那一凡，譚 玲

(北京醫(yī)院藥學(xué)部，藥物臨床風(fēng)險與個體化應(yīng)用評價北京市重點實驗室，國家老年醫(yī)學(xué)中心，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究院，北京 100730)

同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)是一種與半胱氨酸同系的四碳含硫氨基酸，是能量代謝和許多需甲基化反應(yīng)的重要中間產(chǎn)物。當(dāng)體內(nèi)葉酸缺乏時，Hcy代謝受阻導(dǎo)致血液中存留過多，形成高同型半胱氨酸血癥[1]。過高的Hcy水平具有“毒性”，其主要危害包括損傷血管內(nèi)皮細胞、誘發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)、改變脂質(zhì)代謝及血栓形成等，從而導(dǎo)致的疾病也是多方面的[2]。葉酸本質(zhì)是一種B族維生素，可從食物中獲取，多年來主要用于治療巨幼紅細胞性貧血及妊娠期婦女預(yù)防新生兒神經(jīng)管缺陷[3]。葉酸也是Hcy甲基化途徑的重要輔酶，對Hcy的代謝發(fā)揮主要調(diào)節(jié)作用，可有效降低血漿Hcy水平，最常用方案是聯(lián)合補充葉酸、維生素B12及維生素B6。近年來，降Hcy治療的研究結(jié)果進一步充實了葉酸及其他B族維生素補充治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。美國心臟協(xié)會在《缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作預(yù)防指南》[4]中將Hcy水平>10 μmol/L作為高同型半胱氨酸血癥的診斷標準?！吨袊哐獕悍乐沃改?2018年修訂版)》將高同型半胱氨酸血癥的診斷標準修訂為Hcy水平≥15 μmol/L[5]。盡管葉酸應(yīng)用于高同型半胱氨酸血癥相關(guān)疾病已有很長時間，其降低Hcy水平的療效也十分明確，但葉酸在治療高同型半胱氨酸血癥相關(guān)疾病中的應(yīng)用并不規(guī)范，可能存在超適應(yīng)證、超劑量等不合理用藥現(xiàn)象，可能影響治療效果，甚至導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生。本文通過查閱相關(guān)文獻資料，試述葉酸在治療高同型半胱氨酸血癥相關(guān)疾病中的依據(jù)及合理劑量。

1 高同型半胱氨酸血癥與高血壓

高血壓已成為我國患病率較高、致殘率較高及疾病負擔(dān)較重的慢性疾病。有醫(yī)師在長期醫(yī)療實踐中發(fā)現(xiàn)，單純以血壓水平作為指標來控制和治療高血壓，往往不能有效地降低心腦血管事件風(fēng)險。現(xiàn)有的研究結(jié)果顯示，我國高血壓患者普遍存在高Hcy、低葉酸現(xiàn)象[5]。

《中國臨床合理補充葉酸多學(xué)科專家共識》[6]認為，對于高Hcy水平的高血壓患者，為降低首次腦卒中發(fā)生風(fēng)險，推薦葉酸單藥或含葉酸的固定復(fù)方制劑(Ⅰ類推薦，A級證據(jù))；建議1日服用葉酸0.8 mg或聯(lián)合服用維生素B12可以達到降低Hcy水平的最佳效果(Ⅱa類推薦，A級證據(jù))。在《H型高血壓診斷與治療專家共識》[7]中同樣推薦含有葉酸0.8 mg的固定復(fù)方抗高血壓藥。研究結(jié)果顯示，馬來酸依那普利葉酸片10.8、10.4 mg降低血壓和Hcy水平的有效率分別為17.1%、13.2%，復(fù)方制劑不同劑量的有效率均顯著優(yōu)于依那普利，且相關(guān)不良事件發(fā)生率與依那普利相似，提示馬來酸依那普利葉酸片可有效降低輕中度原發(fā)性高血壓病患者的血壓和Hcy水平[8-9]。另有研究結(jié)果顯示，馬來酸依那普利與葉酸的復(fù)方制劑降低Hcy水平的療效顯著優(yōu)于抗高血壓藥與葉酸聯(lián)合應(yīng)用[10]。

2 高同型半胱氨酸血癥與腦卒中

Hcy通過增加頸動脈內(nèi)膜中層厚度等多種機制參與動脈粥樣硬化形成，隨著血漿Hcy水平升高，心腦血管事件發(fā)生率顯著升高。大量的流行病學(xué)資料均證實，高Hcy水平是心腦血管疾病的獨立危險因素。Li等[11]的一項薈萃分析結(jié)果提示，補充葉酸可降低10%的腦卒中風(fēng)險和4%的整體心血管疾病風(fēng)險。中國腦卒中一級預(yù)防試驗(CSPPT)結(jié)果顯示，經(jīng)過平均4.5年的依那普利葉酸片(10.8 mg)治療，腦卒中絕對風(fēng)險降低0.7%，相對風(fēng)險降低21%[12]。

關(guān)于葉酸在腦卒中一級和二級預(yù)防中的療效，也有充足的循證證據(jù)。Lonn等[13]發(fā)表的HOPE-2研究報告顯示，補充B族維生素(口服葉酸2.5 mg+維生素B121 mg+維生素B650 mg)的患者，其Hcy水平平均降低了2.4 μmol/L(安慰劑組增加了0.8 μmol/L)，其發(fā)生腦卒中的風(fēng)險降低25%，但對于腦卒中的嚴重程度沒有影響。Toole等[14]的研究(VISP)對比了給予高劑量葉酸(口服葉酸2 mg+維生素B120.4 mg+維生素B625 mg)與低劑量葉酸(口服葉酸20 μg+維生素B126 μg+維生素B6200 μg)人群的終點結(jié)局，發(fā)現(xiàn)盡管高劑量組人群Hcy水平較低劑量組降低2 μmol/L，但兩組人群腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險相近。

3 高同型半胱氨酸血癥與抑郁

抑郁癥是以顯著而持久的心境低落為主要臨床特征的可逆性心境障礙疾病。Hcy導(dǎo)致抑郁癥的機制可能與高Hcy水平影響某些神經(jīng)遞質(zhì)水平的調(diào)節(jié)及氧化應(yīng)激導(dǎo)致神經(jīng)毒性或甲基化通路功能障礙有關(guān)[15-16]。隨著對Hcy研究的不斷深入，已發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者血清Hcy水平較正常成人高。Zhou等[17]的研究結(jié)果顯示，老年抑郁癥患者血漿Hcy水平明顯高于正常對照組，并且提示血漿Hcy水平是抑郁癥的一個獨立危險因素。Saraswathy等[18]進行的一項針對印度人群的研究結(jié)果顯示，高同型半胱氨酸血癥導(dǎo)致的焦慮或抑郁風(fēng)險顯著增加。其他相關(guān)研究結(jié)果也證實，血漿Hcy水平較高的人群患抑郁癥的風(fēng)險是正常人群的2倍以上。

Coppen等[19]的研究結(jié)果也發(fā)現(xiàn)，患者1日口服氟西汀20 mg和葉酸0.5 mg，治療10周后與對照組(服用氟西汀20 mg+安慰劑)相比療效顯著提高，且有93.9%的女性患者對氟西汀治療表現(xiàn)出更好的反應(yīng)，提示補充葉酸可改善患者對抗抑郁藥的反應(yīng)，提高治療效果。2010年一項隨機、雙盲、對照試驗(VITATOPS-DEP)結(jié)果顯示，腦卒中患者1日服用葉酸2 mg、維生素B625 mg和維生素B120.5 mg，其罹患重度抑郁癥的風(fēng)險顯著低于安慰劑組，提示長期補充B族維生素可做為腦卒中后抑郁的預(yù)防用藥[20]。我國尚未進行大規(guī)模的臨床研究，僅有小型臨床研究證明其有效性。李玉梅等[21]的研究結(jié)果證實，伴抑郁癥的H型高血壓患者服用馬來酸依那普利葉酸片復(fù)方制劑10.8 mg 4周后，與對照組(僅服用馬來酸依那普利10 mg)相比，其血漿Hcy水平及抑郁癥均有顯著改善。

4 高同型半胱氨酸血癥與阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)

AD是>65歲老年人群常見的一種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，>75歲人群中有25%～50%發(fā)生癡呆。目前尚無針對AD的明確或特效的治療，只能通過干預(yù)誘發(fā)AD的危險因素來達到預(yù)防或延緩其進展的作用[22-23]。已有證據(jù)證明Hcy是認知功能損害和癡呆的一個重要但可干預(yù)的危險因素，這一觀點現(xiàn)已形成國際共識[24]。當(dāng)Hcy長期處于較高水平時，其可通過激活N-甲基-D-天門冬氨酸受體而引起神經(jīng)細胞毒性，導(dǎo)致海馬神經(jīng)元損傷，進而導(dǎo)致認知障礙或癡呆的發(fā)生[25]。

Chen等[26]的一項隊列研究結(jié)果顯示，高Hcy水平與AD和癡呆的風(fēng)險升高有關(guān)。Ma等[27]進行的一項病例對照研究結(jié)果也證實，輕度認知障礙和AD患者血清葉酸、維生素B12水平明顯低于正常對照組，但血漿Hcy水平高于正常對照組，提示在我國老年人群中，低葉酸、維生素B12水平及高Hcy水平與AD有較強相關(guān)性。王琳琳等[28]進行的一項隨機對照試驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)，腦梗死后認知障礙患者在常規(guī)藥物治療的基礎(chǔ)上加用葉酸15 mg/d聯(lián)合甲鈷胺1.5 mg/d，連續(xù)治療6周后，與對照組相比，其認知能力顯著改善。Jager等[29]和Durga等[30]的研究結(jié)果均顯示，與對照組相比，使用葉酸0.8 mg/d治療可減緩輕度認知障礙患者的認知能力衰退。

迄今為止，盡管已有相關(guān)研究結(jié)果證實Hcy水平升高可導(dǎo)致AD患者認知受損，但對于單純應(yīng)用葉酸或聯(lián)合其他B族維生素能否減緩癡呆患者的認知功能減退，仍存在爭議。Scott等[31]在其研究中給予AD患者1日葉酸5 mg，治療一段時間后與對照組相比，僅在改善記憶力和簡易精神狀態(tài)檢查量表(mini mental status examination，MMSE)評分方面顯示出積極作用，在改善認知功能方面未表現(xiàn)出明顯優(yōu)勢。陳紅等[32]給予AD患者葉酸5 mg/d 和維生素B12500μg/d干預(yù)治療8周，與治療前相比，盡管患者血漿Hcy水平明顯降低，但MMSE評分并無明顯差異。Chen等[33]進行的一項隨機對照研究中，給予正在使用鹽酸多奈哌齊治療的AD患者葉酸1.25 mg/d，治療6個月后，與對照組相比，加用葉酸的患者認知能力顯著提高但Hcy水平并未降低。上述研究結(jié)果提示，葉酸治療可能對輕度AD患者有效，對中度AD患者則無效，也可能其治療AD的機制并非是由于降低了體內(nèi)Hcy水平。因此，對于葉酸是否對AD具有預(yù)防或治療作用，期待更多的循證證據(jù)。

5 高同型半胱氨酸血癥與糖尿病周圍神經(jīng)病變(diabetic peripheral neurophathy，DPN)

DPN是糖尿病患者常見的并發(fā)癥之一，其發(fā)病率可高達60%～90%，還可并發(fā)局部潰瘍、壞疽甚至截肢等后果，嚴重影響糖尿病患者的生活質(zhì)量[34]。DPN的發(fā)病機制比較復(fù)雜，目前尚未完全闡明，但已有研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，高Hcy水平與DPN的起病和發(fā)展有一定的相關(guān)性。

Ambrosch等[35]進行的一項65例小樣本病例對照研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Hcy與DPN病變的患病率獨立相關(guān)；李劍波等[36]進行的一項病例對照研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，血漿Hcy水平與我國2型糖尿病患者DPN發(fā)生獨立相關(guān)，Hcy水平每增加4 μmol/L，就可顯著增加DPN病變的風(fēng)險。上述研究結(jié)果提示，Hcy水平可能是誘發(fā)DPN的獨立危險因素。

馬葉萍等[37]的一項病例對照研究結(jié)果顯示，高Hcy水平的DPN患者服用葉酸5 mg/d、甲基維生素B121.5 mg/d、維生素B630 mg/d，治療3個月后，與治療前相比，盡管Hcy水平明顯降低，但DPN癥狀(神經(jīng)傳導(dǎo)速度)改善效果并不理想。閆洪領(lǐng)等[38]進行的回顧性病例對照研究結(jié)果也顯示，給予高Hcy水平的DPN患者肌內(nèi)注射甲鈷胺注射液500 μg并服用葉酸5 mg/d，治療28 d后，DPN癥狀改善并不明顯。以上結(jié)果說明，盡管高Hcy水平是導(dǎo)致DPN的一個重要危險因素，但葉酸單獨或聯(lián)合應(yīng)用于治療DPN是否有效仍然存在爭議，需要更多的臨床研究。

6 高同型半胱氨酸血癥與慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)

近年來，CKD的患病率不斷升高，已逐漸成為全球公共健康問題，調(diào)查結(jié)果顯示，我國CKD患者總數(shù)高達1.195億人[39]。高同型半胱氨酸血癥可通過損傷血管內(nèi)皮、刺激血管平滑肌細胞增生等作用誘導(dǎo)腎小球功能異常，進而導(dǎo)致終末期腎衰竭[40]。

張楠等[41]在我國住院人群中進行的一項6 681例樣本量的橫斷面研究結(jié)果顯示，Hcy與腎功能存在顯著的相關(guān)性，并且在女性、相對年輕及腎功能較差的人群中，這種相關(guān)性更為顯著。中國腦卒中一級預(yù)防研究(CSPPT)腎臟亞研究中發(fā)現(xiàn)，給予高血壓患者來酸依那普利葉酸片10.8 mg，可在降低Hcy水平的同時使CKD進展風(fēng)險和估算腎小球率濾過率(eGFR)分別降低56%和44%[42]。

但也有研究得出了相反的結(jié)論。Zoungas等[43]隨機給予315例慢性腎衰竭(chronic renal failure，CRF)患者葉酸15 mg/d治療后，與對照組相比，盡管Hcy水平降低了19%，但兩組患者在動脈粥樣硬化進展、心血管發(fā)病率及死亡率方面沒有顯著差異。Heinz等[44]隨機給予4 110例腎移植患者復(fù)合維生素(葉酸5 mg、維生素B121 mg和維生素B650 mg)后，與對照組(維生素B122 μg、維生素B61.4 mg)相比，盡管Hcy水平顯著降低，但并沒有延緩心血管疾病發(fā)病、降低全因死亡率或透析依賴性腎衰竭風(fēng)險。

雖然高Hcy水平是CKD的獨立危險因素之一，但對于葉酸是否能夠延緩甚至逆轉(zhuǎn)CKD尚不能確定。這可能有2個方面的原因：一方面，自1998年以來，美國等西方國家就已經(jīng)開始在其生產(chǎn)的食品中強制添加葉酸，而我國未采取該項措施，導(dǎo)致我國患者體內(nèi)葉酸基礎(chǔ)濃度較美國等西方國家相對偏低或不足，因此在進行葉酸補充治療中，我國患者往往表現(xiàn)出更大的獲益。另一方面，顯示葉酸治療失敗的臨床試驗納入的患者多為終末期腎病或腎移植患者，其腎功能已經(jīng)嚴重受損且不可逆，此時再進行葉酸強化治療，效果有限。

7 討論

由上述研究不難看出，體內(nèi)Hcy升高是上述疾病的危險因素之一，理論上降低血液Hcy水平可延緩或控制上述疾病的發(fā)生或發(fā)展，而葉酸降低Hcy水平療效確切，對于高同型半胱氨酸血癥是一種有效且經(jīng)濟的治療方法。但是，在葉酸治療上述高同型半胱氨酸血癥相關(guān)疾病的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，葉酸僅對H型高血壓、腦卒中及抑郁癥有確切的治療效果，且我國高血壓合理用藥指南、腦血管病一級預(yù)防等權(quán)威機構(gòu)的共識和指南均推薦高血壓伴高Hcy水平的患者以及腦卒中一級、二級預(yù)防的患者應(yīng)用馬來酸依那普利葉酸片，推薦劑量為10.8或10.4 mg。葉酸在治療抑郁癥方面，雖然臨床研究結(jié)果顯示患者獲益，但在我國缺乏大規(guī)模的臨床研究?！吨袊R床合理補充葉酸多學(xué)科專家共識》[6]中推薦，抑郁癥患者在服用抗抑郁藥尤其是5-羥色胺再攝取抑制劑的基礎(chǔ)上補充葉酸(建議葉酸0.5～2.5 mg/d)，可提高藥物的反應(yīng)性(Ⅱa類推薦，B級證據(jù))。對于AD、DPN和CKD，葉酸的療效尚存在爭議，臨床證據(jù)并不充足。

同時，葉酸的實際臨床應(yīng)用存在不規(guī)范之處。陶依然等[45]組織了一項針對門診患者口服葉酸片超適應(yīng)證用藥的調(diào)查分析，發(fā)現(xiàn)在開具葉酸片5 mg患者的診斷中，高血壓、腦血管病分別占11.26%和9.47%，這明顯超出了我國相關(guān)指南的推薦劑量。一項薈萃分析結(jié)果也證實，服用葉酸0.8 mg/d已基本達到最好的降低Hcy水平的作用，而服用葉酸0.2和0.4 mg可達到最大效果的60%和90%，>0.8 mg/d的葉酸劑量并不能進一步降低Hcy水平，葉酸與維生素B12聯(lián)合服用比單獨服用能更大幅度降低血漿Hcy水平[46]。在診斷為腎功能不全和DPN的患者中，開具葉酸5 mg的處方分別占1.13%和1.1%，神經(jīng)內(nèi)科開具葉酸5 mg的處方中也包括診斷為AD的患者。但《中國臨床合理補充葉酸多學(xué)科專家共識》[6]中建議，認知障礙及CKD患者在無葉酸缺乏證據(jù)時不提倡常規(guī)服用葉酸，除非患者合并葉酸缺乏，可考慮使用葉酸單藥(0.8 mg/d)或包含葉酸的固定復(fù)方制劑。

綜上所述，葉酸在臨床應(yīng)用于高同型半胱氨酸血癥相關(guān)疾病時，應(yīng)注意其適應(yīng)證和給藥劑量，盡可能做到個體化用藥。盲目使用高劑量葉酸甚至超適應(yīng)證用藥，不僅不能使患者獲益，還有可能造成不良反應(yīng)，甚至導(dǎo)致藥害事件的發(fā)生。另外，從提高藥物治療水平和經(jīng)濟性來看，建議盡快出臺相關(guān)指南或?qū)＜夜沧R，以確保用藥的規(guī)范性。