蘇美怡，劉春萍，李雪文，王 磊

冠狀動(dòng)脈微血管疾病(coronary microvascular disease，CMVD)是指在多種致病因素的作用下，冠狀前小動(dòng)脈和小動(dòng)脈的結(jié)構(gòu)和(或)功能異常所致的勞力性心絞痛或心肌缺血客觀證據(jù)的臨床綜合征[1]。雖然只是直徑<500 μm的微血管病變，但冠狀動(dòng)脈微血管占整個(gè)冠狀血管數(shù)量的95%，故因其引起的心肌缺血，仍然嚴(yán)重影響冠心病病人的預(yù)后。臨床研究顯示，在具有心肌缺血癥狀但冠狀動(dòng)脈造影顯示非阻塞性病變的病人中，CMVD的發(fā)生率為45%～60%[1]；男性發(fā)病率為51%，女性發(fā)病率為54%[2]，可見CMVD在臨床上具有較高的發(fā)病率。一項(xiàng)納入11 223例冠狀動(dòng)脈造影病人的臨床研究顯示，冠狀動(dòng)脈造影顯示正常和非阻塞性冠狀動(dòng)脈病變病人的主要心血管事件和全因死亡率高于對(duì)照人群[3]，推測(cè)CMVD可能是導(dǎo)致這些病人發(fā)生不良心血管事件的重要原因。

1 CMVD的診斷及治療難點(diǎn)

與心外膜冠狀動(dòng)脈狹窄引起的彌漫性缺血、局部收縮功能障礙不同，CMVD 所致的心肌缺血僅局限于心內(nèi)膜下區(qū)域點(diǎn)片狀缺血，因此，不易檢測(cè)到收縮功能異常[4]。CMVD的發(fā)生主要與冠狀動(dòng)脈微血管的結(jié)構(gòu)及功能異常有關(guān)，冠狀動(dòng)脈微循環(huán)結(jié)構(gòu)異常包括微血管管腔阻塞、微血管壁浸潤、微血管重構(gòu)、微血管稀疏和微血管周圍纖維化。平滑肌細(xì)胞肥大和膠原沉積增加所致的中膜肥厚通常與內(nèi)膜增厚有關(guān)，導(dǎo)致微小動(dòng)脈管腔面積縮小，常見于高血壓病和肥厚型心肌病[5]；冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能異常包括內(nèi)皮功能障礙、自主神經(jīng)功能障礙以及平滑肌細(xì)胞功能障礙[6]。微血管功能異常主要包括血管內(nèi)皮受損或血管活性物質(zhì)釋放異常，從而引起冠狀動(dòng)脈前小動(dòng)脈或者小動(dòng)脈擴(kuò)張受損或收縮增加。另有研究顯示，慢性炎癥也是CMVD的危險(xiǎn)因素之一，慢性炎癥最終也會(huì)導(dǎo)致微血管功能異常，主要表現(xiàn)為冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備(coronaryflow reserve，CFR)降低和微血管收縮[7]。

由于冠狀動(dòng)脈微血管的結(jié)構(gòu)和功能不同于心外膜下冠狀動(dòng)脈，治療冠心病的傳統(tǒng)有效藥物并不能直用于CMVD。硝酸酯類藥物具有擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈作用，但因微小血管內(nèi)缺乏催化其生成一氧化氮所必需的酶，故它對(duì)冠狀動(dòng)脈微血管的影響是相當(dāng)有限的[8]。有研究報(bào)道微血管性心絞痛病人舌下含服硝酸甘油，其血管擴(kuò)張效果與給藥后在運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)中達(dá)到缺血閾值的時(shí)間相關(guān)，提示短效硝酸酯類藥物對(duì)于那些對(duì)血管擴(kuò)張效應(yīng)敏感的部分病人可能有益[9]?！豆跔顒?dòng)脈微血管疾病診斷和治療的中國專家共識(shí)》[1]推薦β-受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑(CCB)、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、阿司匹林和他汀類藥物作為CMVD的一線治療藥物，且根據(jù)不同類型的CMVD也給予針對(duì)性的治療措施，但這些推薦藥物相關(guān)研究的觀察終點(diǎn)均基于冠狀動(dòng)脈微血管功能的評(píng)價(jià)而非心血管事件，因此，這些藥物能否改善CMVD病人的長期預(yù)后尚無結(jié)論，CMVD的臨床診斷和治療仍面臨著較大的“瓶頸”。

2 中醫(yī)學(xué)對(duì)CMVD的認(rèn)識(shí)

古代文獻(xiàn)并無“冠狀動(dòng)脈微血管疾病”之說，但根據(jù)CMVD的癥狀，亦可歸為“胸痹”“心痛”的范疇?！鹅`樞·脈度》言：“經(jīng)脈為里，支而橫者為絡(luò)，絡(luò)之別者為孫絡(luò)”，指出經(jīng)脈是主干，絡(luò)脈是由經(jīng)脈支橫分出，并再進(jìn)一步網(wǎng)絡(luò)狀分布，逐層細(xì)分至孫絡(luò)；而冠狀動(dòng)脈微循環(huán)是由直徑<150 μm的微動(dòng)脈、毛細(xì)血管和微靜脈構(gòu)成的微循環(huán)系統(tǒng)，與中醫(yī)學(xué)的絡(luò)脈十分相似。因此，CMVD病位在心絡(luò)，其病機(jī)為氣血津液代謝失衡導(dǎo)致的心絡(luò)受損。國醫(yī)大師陳可冀院士對(duì)于“胸痹”的治療積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，在其學(xué)術(shù)思想體系中，倡導(dǎo)辨證論治與專病專方相結(jié)合；重視氣血相關(guān)理論，倡導(dǎo)氣血辨證與八綱辨證互參；善用活血化瘀，兼容其他治法；明確提出“三通”(活血化瘀、芳香溫通、通陽宣痹)和“兩補(bǔ)”(補(bǔ)益氣血、補(bǔ)益脾腎) 治療冠心病心絞痛的臨證思想，尤其推崇芳香溫通法治療CMVD[10]。中醫(yī)藥治療CMVD具有重要的優(yōu)勢(shì)，可以彌補(bǔ)單純西藥治療的不足，傳統(tǒng)中藥丹參、三七、黃芩、麝香等可改善CMVD病人的臨床癥狀及預(yù)后[11]，立足芳香溫通理論積極探索CMVD的病因、病機(jī)和防治規(guī)律，對(duì)于提高本病的臨床療效具有重要意義[12]。

3 芳香溫通是CMVD的重要治法

芳香溫通是以具有芳香走竄與溫通行氣功能的藥物作為治療手段，從而發(fā)揮溫經(jīng)散寒、暢達(dá)氣血、芳香透竅、緩解疼痛功效的治療方法。早在殷商甲骨文中就有熏燎、艾蒸和釀制香酒的記載；周代就有佩帶香囊、沐浴蘭湯的習(xí)俗?！端貑枴づe痛論》：“寒氣入經(jīng)而稽遲，泣而不行，客于脈外則血少，客于脈中則氣不通，故卒然而痛”，首先在理論層次上提出了“寒邪致痛”，并相應(yīng)提出了溫通止痛的治法，為芳香溫通方藥治療胸痹心痛提供了理論基礎(chǔ)。在《治百病方》中，肉桂、蜀椒、淳酒、附子、白芷等藥物應(yīng)用廣泛，是目前所發(fā)現(xiàn)的有關(guān)芳香溫通法治療胸痹心痛等病證的最早記載?！督饏T要略》中首次提出胸痹心痛的病機(jī)為“陽微陰弦”，雖未立芳香溫通之法，但多用川椒、茱萸、干姜等驅(qū)散沉寒痼冷以療心痛；烏頭赤石脂丸為芳香溫通法治療胸痹心痛提供了有效經(jīng)驗(yàn)[13]?！短交菝窈蛣┚址健肥褂梅枷闼幬锏姆絼┯?75首，所收錄的蘇合香丸、安息香丸等可謂集芳香溫通之大成者，對(duì)后世影響較大。明清時(shí)期，溫病大家葉天士對(duì)芳香溫通法治療胸痹心痛的機(jī)制進(jìn)行了全面闡釋，他在《臨證指南醫(yī)案》中提出了“初為氣結(jié)在經(jīng)，久則血傷入絡(luò)”“痛久入血絡(luò)，胸痹引痛”，將心之絡(luò)脈病變的病機(jī)總結(jié)為心絡(luò)瘀阻和心絡(luò)絀急兩個(gè)方面。因此，芳香溫通是中醫(yī)治療胸痹心痛的重要法則之一。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為“心主血脈”，在治療心絞痛的時(shí)候，多采用活血化瘀之法，活血化瘀之法更側(cè)重于“血”，主要是針對(duì)血液的黏稠度而治；而芳香溫通法則更側(cè)重于“脈”，注重血管功能及結(jié)構(gòu)的變化，而CMVD的主要發(fā)病機(jī)制就是微血管的功能及結(jié)構(gòu)異常，因此，芳香溫通方藥對(duì)于微血管內(nèi)皮功能及結(jié)構(gòu)的完整性保護(hù)以及心肌微循環(huán)的改善具有重要作用。

葉天士認(rèn)為治絡(luò)病應(yīng)以辛為主，臨證用芳香辛溫通絡(luò)之品如細(xì)辛、桂枝、麝香、小茴香、羌活、獨(dú)活等與活血藥配伍，既能引諸藥直達(dá)病處而發(fā)揮藥效，又可借其芳香理氣、辛溫通脈以推動(dòng)氣血運(yùn)行，如《臨證指南醫(yī)案·心痛》載：“脾厥心痛者用良姜、姜黃、茅術(shù)、丁香、草果、厚樸治之，以其脾寒氣厥，病在脈絡(luò)為之辛香開通也”[14]。吳以嶺院士提出脈絡(luò)學(xué)說，治以芳香溫通與活血化瘀相結(jié)合，創(chuàng)制芳香溫通的代表方通心絡(luò)膠囊，現(xiàn)代藥理研究證實(shí)，該方能有效干預(yù)血管內(nèi)皮功能障礙、動(dòng)脈硬化、血管痙攣等“脈絡(luò)-血管系統(tǒng)疾病”的共性病理環(huán)節(jié)，并且對(duì)心肌梗死再灌注后微血管結(jié)構(gòu)功能的完整性、血管內(nèi)皮的緊密連接及心肌結(jié)構(gòu)和功能的完整性具有顯著的保護(hù)作用[15-17]。

4 寬胸氣霧劑是芳香溫通療法的代表

寬胸氣霧劑是芳香溫通療法的代表方之一，系名老中醫(yī)郭士魁教授和陳可冀院士依據(jù)傳統(tǒng)“芳香溫通”理論組方成寬胸氣霧劑，組方源自《古今醫(yī)鑒》中的哭來笑去散，依據(jù)現(xiàn)代藥理學(xué)和現(xiàn)代制藥工藝，在原方基礎(chǔ)上，將具有速效止痛的細(xì)辛油、檀香油、高良姜油、蓽茇油進(jìn)行提煉加工，輔以冰片，制成寬胸氣霧劑[18]。李立志等[19]臨床研究顯示，寬胸氣霧劑緩解心絞痛和改善心電圖缺血改變方面不劣于硝酸甘油片，不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于硝酸甘油片。一項(xiàng)寬胸氣霧劑的非劣效多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[20]研究顯示，在加拿大心血管學(xué)會(huì)(Canadian Cardiovascular Society，CCS) 心絞痛分級(jí)中，寬胸氣霧劑組和硝酸甘油組3 min、5 min緩解率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)；并且CCS心絞痛分級(jí)影響心絞痛的有效緩解率，心絞痛Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)病人有效緩解率在寬胸氣霧劑組和硝酸甘油組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。由此可知，無論是在安全性方面，還是在療效方面，寬胸氣霧劑均優(yōu)于硝酸甘油。另一項(xiàng)冠心病合并活動(dòng)后胸悶胸痛病人運(yùn)動(dòng)耐量臨床研究顯示，經(jīng)寬胸氣霧劑治療后心臟供氧供血能力增加，提示寬胸氣霧劑可通過改善冠狀動(dòng)脈微循環(huán)從而改善心功能[21]。

寬胸氣霧劑治療心絞痛作用機(jī)制涉及多個(gè)方面的藥理作用[22-23]。在血管作用方面，能夠改善血管內(nèi)皮及平滑肌細(xì)胞功能，增加冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備；在心肌保護(hù)方面，可以抗脂質(zhì)過氧化，降低心肌耗氧，提高低氧條件下氧利用度，保護(hù)心肌細(xì)胞；在改善血流方面，能夠抑制血小板聚集，抑制黏附因子黏附，阻礙凝血酶活化，抑制血栓形成。根據(jù)現(xiàn)代藥理研究，方中蓽茇能夠擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈血管，增加心肌血流量，保護(hù)心肌[24]；細(xì)辛及其提取物具有廣泛的藥理作用，其中包括：抗炎、強(qiáng)心、擴(kuò)血管、降血脂、抗氧化等作用[25]；高良姜能夠擴(kuò)張微動(dòng)脈管徑，增加血流，促進(jìn)微循環(huán)，還能抗凝、抗栓、保護(hù)心肌受損等[12]；檀香所含的檀香醇緩急止痛藥效最佳，還可提高心臟收縮舒張功能；冰片有抗炎鎮(zhèn)痛、減慢心率、降低心肌氧耗的作用，還能夠?qū)剐募∪毖?，提高其他藥物的生物利用度[18]。吳碧寒等[26]構(gòu)建了寬胸氣霧劑的“成分-靶標(biāo)-通路-疾病”關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖，發(fā)現(xiàn)寬胸氣霧劑治療心絞痛的關(guān)鍵靶標(biāo)包括一氧化氮合酶2(NOS2)、血紅素加氧酶1(HO1)、超氧化物歧化酶1(SOD1)等多條信號(hào)通路，涉及調(diào)控細(xì)胞凋亡、對(duì)機(jī)械刺激、缺氧、過氧化氫、脂多糖(LPS)的反應(yīng)、一氧化氮(NO)合成和平滑肌細(xì)胞增殖等機(jī)制。其中，NOS2是與寬胸氣霧劑治療心絞痛相關(guān)性較高的靶點(diǎn)，其與心肌缺血再灌注損傷密切相關(guān)，NOS2能夠有效抑制病理狀態(tài)下的NO大量生成，減少心肌細(xì)胞凋亡[27]。因此，寬胸氣霧劑能夠通過多靶點(diǎn)和多信號(hào)通路以非血流動(dòng)力學(xué)特征防治心絞痛。

5 病案舉隅

病人，男，51歲，因“反復(fù)胸悶痛半年，加重1周”于2019年2月14日來就診，既往高血壓病史10年。入院查冠狀動(dòng)脈造影提示：左前降支(LAD)近段90%狹窄，右冠狀動(dòng)脈(RCA)彌漫性長病變70%～90% 狹窄，故診斷為“冠心病(不穩(wěn)定型心絞痛)”。并行冠狀動(dòng)脈血管內(nèi)超聲檢查提示LAD血管局部嚴(yán)重鈣化伴有巨大瘤樣擴(kuò)張，不宜行支架植入術(shù)，宜雜交手術(shù)。故于RCA植入3.5 mm×24 mm和3.5 mm×16 mm藥物洗脫支架(SYNERGYTM)，并行左胸小切口不停跳冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)(LIMA-LAD)，術(shù)后規(guī)范服用阿司匹林、阿托伐他汀鈣片、琥珀酸美托洛爾和單硝酸異山梨酯。3個(gè)月后，病人心絞痛癥狀仍反復(fù)發(fā)作，每周2～3次，含服硝酸甘油效果不佳，遂再次就診，心電圖提示V2～V4導(dǎo)聯(lián)ST段下移0.1 mV，復(fù)查冠狀動(dòng)脈造影提示血管內(nèi)支架和搭橋血管均通暢，遠(yuǎn)端血流TIMI3級(jí)；心肌聲學(xué)造影則顯示心肌存在較大范圍的灌注缺損和延遲。綜合以上檢查，考慮病人為穩(wěn)定型心絞痛、冠狀動(dòng)脈微血管疾病。癥見：精神疲倦，胸前部悶痛不適，四肢倦怠，偶有脘腹痞滿，納差，小便可，大便質(zhì)黏，舌淡紫，苔白稍膩，舌邊齒印，舌下絡(luò)脈迂曲紫暗，脈弦滑。中醫(yī)診斷為胸痹，證屬脾虛濕瘀、痹阻心絡(luò)。治法：芳香溫通、祛濕通絡(luò)。予寬胸氣霧劑2～3撳/次，每日2次，處方平胃散加味：蒼術(shù)15 g，厚樸15 g，陳皮10 g，甘草5 g，石菖蒲15 g，莪術(shù)15 g，藿香15 g。水煎服，早晚飯后各1次，每次200 mL。服藥3個(gè)月后，病人胸悶、胸痛較前緩解，四肢倦怠及脘腹痞滿感減輕，胸前部悶痛不適明顯好轉(zhuǎn)，復(fù)查心電圖ST段恢復(fù)到基線位置，復(fù)查心肌聲學(xué)造影提示左室壁運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)，心肌灌注恢復(fù)正常。

按：該病人為嚴(yán)重的冠心病(三支病變)，心外膜冠狀動(dòng)脈已經(jīng)接受雜交手術(shù)，達(dá)到完全血運(yùn)重建，心肌聲學(xué)造影顯示心肌存在較大范圍的灌注缺損和延遲，故考慮為冠狀動(dòng)脈微血管疾病，結(jié)合舌脈，辨證為脾虛濕瘀、痹阻心絡(luò)，故采用芳香溫通之法，使?jié)袢t瘀血散?！凹眲t治其標(biāo)”，寬胸氣霧劑具有芳香溫通、通陽散寒的特點(diǎn)，方中蓽茇油性味大辛，可溫中散寒，破滯氣，開郁結(jié)；檀香油性辛溫，陽中微陰，能理衛(wèi)氣而利胸膈，善止心腹痛；細(xì)辛油、高良姜油辛溫開心竅，散寒止心中之痛，取其辛散，以運(yùn)諸藥?！熬弰t治其本”，脾虛濕盛、痹阻心絡(luò)為其本，故以平胃散健脾化濕。平胃散最早見于《太平惠民和劑局方》，是健脾祛濕、行氣和胃的代表方之一，由蒼術(shù)、厚樸、陳皮、甘草組成，是治療脾虛濕滯的基礎(chǔ)方，而加用藿香芳香化濕，石菖蒲化痰開竅，莪術(shù)行氣活血，消積止痛。嶺南地區(qū)，濕氣較重，濕邪入絡(luò)，濕聚為痰，血滯為瘀，痰瘀互結(jié)，則容易損傷血絡(luò)，故本例病人在運(yùn)用寬胸氣霧劑治療心絞痛時(shí)，配合健脾祛濕之平胃散，達(dá)到標(biāo)本兼治、內(nèi)外相須，故能效如桴鼓。