袁世加,黃 回,冉莎莎,方 慶

(秀山土家族苗族自治縣人民醫(yī)院藥學(xué)科，秀山 409900)

1 背景

乳酸依沙吖啶注射液經(jīng)羊膜腔內(nèi)給藥和宮腔內(nèi)給藥可引起子宮內(nèi)蛻膜組織壞死而產(chǎn)生內(nèi)源性前列腺素，從而引起子宮收縮，對(duì)子宮肌肉有直接興奮作用[1]。臨床主要用于中期妊娠引產(chǎn)，用于終止12～26周妊娠。胎盤(pán)滯留是其主要不良反應(yīng)，其次包括軟產(chǎn)道損傷、發(fā)熱等[1-3]。

2 病例資料

1例28歲女性患者，因停經(jīng)21+2周，發(fā)現(xiàn)胎兒異常1+周，于2019年12月26日要求終止妊娠入本院婦科。1+周前患者于秀山縣婦幼保健院行彩超，提示孕中期、單活胎、無(wú)脾臟、腹主動(dòng)脈及下腔靜脈位于同側(cè)、腹腔內(nèi)臟反位、完全性房間隔缺損、完全性肺靜脈異位引流、肺動(dòng)脈狹窄，該院醫(yī)生建議終止妊娠?，F(xiàn)患者無(wú)腹痛及異常陰道流血，遂要求終止妊娠來(lái)本院。患者4年前有1次順產(chǎn)史，既往史無(wú)特殊。

入院體檢：體溫36.7 ℃，脈搏80次/min，呼吸19次/min，血壓102/64 mmHg；心肺聽(tīng)診無(wú)異常，腹膨隆如孕5+月，腹軟、無(wú)壓痛、反跳痛及肌緊張，其余未見(jiàn)異常。入院診斷：① G3P1孕21+2周。② 胎兒異常。

治療經(jīng)過(guò)：入院當(dāng)天完善相關(guān)輔助檢查，未做特殊處理。12月27日相關(guān)輔助檢查無(wú)異常，于 17∶14 行羊膜腔內(nèi)注射乳酸依沙吖啶注射液(廣西河豐藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H45020606，規(guī)格2 ml∶50 mg)100 mg；28日23∶00患者訴輕微腹痛，陰道無(wú)流血；29日8∶39患者訴腹痛能忍，陰道流血30 ml，晚上23∶20患者訴疼痛能忍，宮口開(kāi)大 2 cm+，陰道流血10 ml；30日14∶32患者面色蒼白、腹痛、陰道流血 8 ml，20∶50患者體溫38.2 ℃，23∶40患者貧血貌，23∶56患者訴腹部撕裂樣疼痛；31日 1∶20 彩超提示子宮破裂，血常規(guī)：血紅蛋白84 g/L、白細(xì)胞計(jì)數(shù)15.2×109/L。結(jié)合彩超結(jié)果考慮子宮破裂致腹腔內(nèi)出血可能，立即行剖腹探查術(shù)+剖宮取胎術(shù)+子宮破裂修補(bǔ)術(shù)。術(shù)中見(jiàn)左側(cè)宮旁至闊韌帶漿膜下大小約12 cm×12 cm×10 cm血腫，打開(kāi)左側(cè)闊韌帶前葉漿膜層，見(jiàn)子宮左側(cè)肌層斷裂，部分羊膜暴露，打開(kāi)羊膜，取出死胎及胎盤(pán)組織。術(shù)后給予縮宮素(安徽宏業(yè)藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H34022980，規(guī)格1 ml∶5 IU)20 IU、卡前列素氨丁三醇注射液(Pharmacia and Upjohn Company，注冊(cè)證號(hào)H20170146，規(guī)格1 ml∶250 μg)250 μg 肌內(nèi)注射后，宮縮良好，術(shù)中出血800 ml，輸血400 ml，術(shù)后體征平穩(wěn)，恢復(fù)良好。

3 國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)分析

乳酸依沙吖啶注射液羊膜腔內(nèi)注射引產(chǎn)，因其操作簡(jiǎn)便、引產(chǎn)成功率高、不良反應(yīng)小等特點(diǎn)，自20世紀(jì)70年代起一直沿用至今，已成為終止中期妊娠的主要方法。查閱文獻(xiàn)[1,3]，最常見(jiàn)不良反應(yīng)是胎膜殘留，發(fā)生率在60%以上，少見(jiàn)的不良反應(yīng)有過(guò)敏性休克[4-6]、肝腎毒性[5]等。致子宮破裂的報(bào)道多見(jiàn)于疤痕子宮，但疤痕子宮本身是子宮破裂的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[7]，而在非疤痕子宮引產(chǎn)致子宮破裂的報(bào)道較少。因此，本文通過(guò)報(bào)道1例乳酸依沙吖啶注射液羊膜腔內(nèi)注射引產(chǎn)導(dǎo)致非疤痕子宮破裂的案例并文獻(xiàn)分析，以期對(duì)預(yù)防類似不良反應(yīng)的發(fā)生提供參考。

4 討論

本例患者因胎兒異常行羊膜腔內(nèi)注射乳酸依沙吖啶100 mg終止妊娠。約用藥53 h后患者出現(xiàn)腹部撕裂樣疼痛，急診彩超顯示子宮破裂，隨后剖腹探查術(shù)證實(shí)為子宮不全破裂。排除妊娠本身及其他因素導(dǎo)致子宮破裂，考慮藥物致子宮破裂可能性大。而患者子宮破裂前僅使用乳酸依沙吖啶1種藥物，因此推測(cè)子宮破裂與乳酸依沙吖啶有關(guān)，推測(cè)原因：① 文獻(xiàn)報(bào)道[1]，乳酸依沙吖啶平均引產(chǎn)時(shí)間為48 h，72 h后未娩出則為引產(chǎn)失敗，由此可見(jiàn)子宮破裂出現(xiàn)在乳酸依沙吖啶正常引產(chǎn)時(shí)間內(nèi)，所以兩者具有時(shí)間關(guān)聯(lián)性。② 已有部分文獻(xiàn)報(bào)道[7-8]該不良反應(yīng)的存在。③ 機(jī)制較為明確，乳酸依沙吖啶給藥后可產(chǎn)生不協(xié)調(diào)宮縮和強(qiáng)直宮縮，又因孕中期宮頸成熟度差，宮頸擴(kuò)張緩慢與較強(qiáng)的宮縮不同步，可能造成宮頸裂傷，甚至子宮破裂[9]，因此根據(jù)Naranjo等[10]的評(píng)定方法，依沙吖啶與子宮破裂因果關(guān)系評(píng)分為“7分”，即“很可能”。

目前暫無(wú)大樣本試驗(yàn)研究乳酸依沙吖啶引產(chǎn)致非瘢痕子宮破裂的相關(guān)危險(xiǎn)因素，部分研究顯示可能原因主要有2個(gè)：① 藥物劑量問(wèn)題。有相關(guān)報(bào)道[1]，提示劑量增至150～200 mg時(shí)?？梢?qū)m頸強(qiáng)烈收縮出現(xiàn)宮頸裂傷。② 產(chǎn)婦自身情況。如人流史、輸卵管妊娠史、子宮內(nèi)膜感染史等[11]，兩者共同作用，導(dǎo)致非瘢痕子宮破裂風(fēng)險(xiǎn)增加。該患者使用100 mg乳酸依沙吖啶在正常范圍內(nèi)，但患者G3P1生育史中，有1次懷孕未生的原因病歷未詳細(xì)記錄，是否存在“②”中危險(xiǎn)因素不得而知。

近年來(lái)，隨著二胎政策開(kāi)放，生育需求不斷增加[12]，從而因醫(yī)療指征引產(chǎn)的數(shù)量在增加。作為孕中期引產(chǎn)首選的乳酸依沙吖啶[13]，如何減少其引產(chǎn)所致子宮破裂的風(fēng)險(xiǎn)，是一個(gè)值得探討的問(wèn)題。已有文獻(xiàn)報(bào)道聯(lián)合米非司酮可提高引產(chǎn)成功率及降低不良反應(yīng)[13-16]。究其藥理學(xué)原因在于中期妊娠時(shí)，由于孕酮對(duì)子宮的抑制作用，宮縮難以啟動(dòng)，同時(shí)胎盤(pán)及胎兒骨骼已經(jīng)形成，欲使胎兒娩出需要宮頸充分?jǐn)U張，而此時(shí)宮頸又不成熟，宮頸擴(kuò)張的潛伏期延長(zhǎng)、產(chǎn)程延長(zhǎng)，特別是持續(xù)強(qiáng)烈的宮縮作用于未成熟的宮頸管，可致宮縮乏力，從而導(dǎo)致胎盤(pán)胎膜殘留。米非司酮可通過(guò)調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞滲入宮頸，分泌趨化因子，加強(qiáng)膠原分解，促進(jìn)宮頸成熟[15]。另外，米非司酮還可拮抗孕酮受體，在抑制宮頸膠原合成和促使其降解的同時(shí)，可促進(jìn)子宮平滑肌的活動(dòng)性，促進(jìn)子宮收縮[17]。而羊膜腔內(nèi)注射乳酸依沙吖啶聯(lián)合口服米非司酮，在未發(fā)動(dòng)宮縮時(shí)加用小劑量米索前列醇[13,18]，其清宮率低于單用依沙吖啶及依沙吖啶聯(lián)合米非司酮方案，并具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[18]。

本研究提示乳酸依沙吖啶雖是孕中期引產(chǎn)首選，但是隨著相關(guān)子宮破裂的危險(xiǎn)因素增多，乳酸依沙吖啶引產(chǎn)用藥監(jiān)護(hù)顯得更加重要。首先，引產(chǎn)前充分評(píng)估高危因素，做好患者用藥前教育，選擇合適的引產(chǎn)方案。如果采用羊膜腔外給藥，禁止與含氯溶液配伍，應(yīng)用注射用水稀釋。其次，引產(chǎn)過(guò)程中要定時(shí)監(jiān)測(cè)體溫、脈搏、血壓、宮縮頻率、產(chǎn)程進(jìn)展情況，如體溫超過(guò)39 ℃，白細(xì)胞計(jì)數(shù)超過(guò)20 000/mm3時(shí)，應(yīng)考慮給予抗生素。最后，引產(chǎn)后仔細(xì)檢查胎盤(pán)、胎膜是否完整，軟產(chǎn)道有無(wú)損傷。依沙吖啶引產(chǎn)不成功者，輔助用藥前建議行宮頸評(píng)估，宮頸不成熟或堅(jiān)韌，待宮頸成熟后再輔助用藥。另外，乳酸依沙吖啶注射液藥品說(shuō)明書(shū)還未有相關(guān)不良反應(yīng)描述，建議藥監(jiān)部門(mén)督促藥品生產(chǎn)企業(yè)對(duì)說(shuō)明書(shū)安全性信息進(jìn)行完善，以指導(dǎo)臨床合理用藥，減少嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。