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1）貴州醫(yī)科大學(xué)神經(jīng)病學(xué)教研室，貴州 貴陽 550004 2）貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，貴州 貴陽 550004

腦小血管?。╟erebral small vessel disease，CSVD）是神經(jīng)系統(tǒng)最常見的病理現(xiàn)象，臨床上大部分患者沒有任何癥狀，多隱匿起病，緩慢發(fā)展，CSVD 引起的缺血性腦梗死約占缺血性腦卒中的25%，且是血管性癡呆的最常見病因［1］，目前其具體病理機(jī)制尚不明確。阻塞性睡眠呼吸暫停（Obstructive sleep apnea），OSA指睡眠中反復(fù)出現(xiàn)部分性或完全性的氣道阻塞，導(dǎo)致睡眠中間歇性呼吸停止和通氣不足的疾病，常常表現(xiàn)為睡眠時(shí)響亮的或不規(guī)則的鼾聲、日間嗜睡、晨起時(shí)頭痛及疲憊等［2］。流行病學(xué)調(diào)查顯示，全球約10 億成年人患有OSA，而尤以我國受累人群數(shù)量最多，達(dá)1 億7 千萬人，約每10 人即有1 人患有OSA［3］。

對(duì)于腦小血管病的預(yù)防，最有效的方式便是對(duì)于其危險(xiǎn)因素的及早干預(yù)。除了常見的如高血壓、糖尿病、吸煙等可干預(yù)危險(xiǎn)因素外［4］，OSA 容易被忽視。所以，探討OSA 與腦小血管病的關(guān)系對(duì)于腦小血管病的病因?qū)W研究尤為重要。

1 腦小血管病概述

CSVD 是大腦小穿支動(dòng)脈，毛細(xì)血管，甚至小靜脈的疾病，可導(dǎo)致多種病變，這些病變?cè)诓±頇z查、MRI 和CT 的大腦成像中可見。在影像學(xué)上，典型的CSVD包括白質(zhì)高信號(hào)病變（white matter change，WMC）、腔隙性梗死、微出血（cerebral microbleeds，CMB）、淺表鐵沉積、血管周圍間隙（perivascular space，PVS）擴(kuò)大、微梗死和腦萎縮。CSVD 病程多呈慢性隱匿的特點(diǎn)［5］。目前國內(nèi)外對(duì)CSVD的共識(shí)表明CSVD 是一個(gè)動(dòng)態(tài)性、復(fù)雜性的全腦性疾病，其危險(xiǎn)因素主要包括高血壓、高血糖、衰老、吸煙、高同型半胱氨酸、高脂血癥等，且與腦卒中（包括出血性和缺血性腦卒中）、癡呆和死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)［6］。目前CSVD尚無特異性治療方案，需進(jìn)一步深入研究，開發(fā)出有效的治療手段。而隨著中國逐步進(jìn)入老齡化社會(huì)，CSVD越來越受到人們的關(guān)注。

2 阻塞性睡眠呼吸暫停概述

人類約有1/3的時(shí)間在睡覺?，F(xiàn)今睡眠不再被認(rèn)為是被動(dòng)的和同質(zhì)的狀態(tài)，而是理解為由復(fù)雜且不斷變化的大腦活動(dòng)、行為和生理狀態(tài)組成的周期。根據(jù)美國睡眠醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)制定的睡眠腦電圖指南，大腦的睡眠活動(dòng)可分為快速眼動(dòng)睡眠（rapid eye movement，REM）和非快速眼動(dòng)（non rapid eye movement，NREM）睡眠［7］。REM 睡眠期的持續(xù)時(shí)間和強(qiáng)度隨著睡眠的進(jìn)行而增加，但相對(duì)于NREM期其總的時(shí)間更短，一般來說，REM期在一夜睡眠中大致占20%～25%，一般主要在睡眠的后半段分散為3～6次出現(xiàn)［8］。

OSA 是由于完全或部分氣道阻塞而導(dǎo)致睡眠中間歇性呼吸停止。反復(fù)的呼吸暫停和通氣不足會(huì)導(dǎo)致間歇性低氧血癥，高碳酸血癥，微覺醒和睡眠不足。OSA診斷金標(biāo)準(zhǔn)為多導(dǎo)睡眠腦電監(jiān)測（polysomnography，PSG），根據(jù)呼吸暫停低通氣指數(shù)（apnea hypopnea index，AHI），AHI 在5～15 次/h、16～30 次/h 及＞30 次/h 對(duì)應(yīng)地OSA 被分為輕度、中度及重度OSA［2］。在一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查中，女性中度至重度睡眠呼吸障礙（＞15次/h呼吸暫停低通氣事件）的發(fā)生率為23.4%，男性則為49.7%［9］。此外，很多學(xué)者根據(jù)OSA 的呼吸事件與睡眠分期的相關(guān)性，將OSA 分為快眼動(dòng)期睡眠（rapid eye movement，REM）相 關(guān) 的OSA（REM-OSA）與非快眼動(dòng)期（non rapid eye movement）相 關(guān) 的 OSA（NREM-OSA）。REM-OSA 有 多 種 定 義：（1）總AHI≥5，AHIREM／AHINREM≥2；（2）總AHI≥5，AHIREM／AHINREM≥2，并且AHINREM＜15；（3）總AHI≥5，AHIREM／AHINREM≥2，AHINREM＜8。在OSA 患者中，因?yàn)槎x的不同，REM-OSA 所占比例為：

10%～36%［10］。

3 OSA與CSVD

OSA 會(huì)導(dǎo)致睡眠破碎和間歇性低氧血癥等，與高血壓，血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，胰島素抵抗、脂質(zhì)代謝異常等這些血管病變危險(xiǎn)因素有明確相關(guān)性，不僅參與了心血管疾病、代謝功能障礙的發(fā)生發(fā)展［11-14］，還會(huì)損害神經(jīng)突觸功能和腦灌注［15］，影響腦組織液和代謝產(chǎn)物通過血管周圍間隙的清除［16-18］，導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙［19-20］。LLOYD 等［21］在動(dòng)物模型上的研究表明OSA 使收縮壓升高，加速了血腦屏障的破壞，而且激活了小膠質(zhì)細(xì)胞，并加重了腦小血管病相關(guān)病變的進(jìn)展。

CHO 等［22］研究表明，中重度OSA 是無癥狀腦梗死和腔隙性腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。而在高血壓人群中，SABIN等［23］發(fā)現(xiàn)重度OSA與腔隙性腦梗死獨(dú)立相關(guān)。KOO等［24］研究則發(fā)現(xiàn)，中度至重度的AHI 與OSA 患者中CMB的個(gè)數(shù)呈正相關(guān)關(guān)系，且是CMB 的獨(dú)立預(yù)測因子。在HUANG 等［25］研究中，與健康人相比，OSA 患者中CSVD 更為普遍，而且出現(xiàn)在基底神經(jīng)節(jié)和半卵圓中心的PVS 與OSA 的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。然而在CHO 與HUANG 等薈萃分析中均明確指出OSA 與WMC、腔隙性梗死的相關(guān)性，但均未發(fā)現(xiàn)OSA 與CMB、PVS的相關(guān)性，CHO等猜測這可能與各研究中MR檢查場強(qiáng)及敏感度相對(duì)較低，以至于不能檢出CMB及PVS所引起［26-27］。而JIA等［28］研究則發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于健康人群，OSA 患者不僅更多地檢出了增大的PVS，而且更多地出現(xiàn)了認(rèn)知障礙。

SONG 等［29］研究進(jìn)一步指出中度至重度OSA（AHI＞15）不僅與出血性損害（主要是CMB）相關(guān)還與腦缺血病灶（WMC 與PVS）相關(guān)。ZACHARIAS等［30］研究表明，OSA與WMC具有顯著的相關(guān)性。而DEL BRUTTO 等［31］研究發(fā)現(xiàn)，獨(dú)立于人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料相關(guān)指標(biāo)和心血管疾病相關(guān)危險(xiǎn)因素，中度至重度OSA 的個(gè)體發(fā)生WMC 是無至輕度OSA 的個(gè)體的4 倍。而通過磁共振彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）的評(píng)估，LEE 等［32］發(fā)現(xiàn)OSA 患者腦白質(zhì)完整度較健康對(duì)照組受損。同樣通過DTI 的評(píng)估，BARIL 等［33］在55～85 歲人群中發(fā)現(xiàn)，輕度OSA 即可引起腦白質(zhì)病變。不僅如此，未治療的OSA 患者，在白質(zhì)損害的腦功能區(qū)還出現(xiàn)了相關(guān)認(rèn)知功能障礙［34］。

不僅如此，OSA對(duì)腦萎縮的影響也不容忽視，KIM 等［35］通過對(duì)OSA 患者8～44 個(gè)月的隨訪發(fā)現(xiàn)，未接受持續(xù)氣道正壓通氣治療（continuous positive airway pressure，CPAP）治療的OSA患者出現(xiàn)了大范圍的腦萎縮，而原有腦萎縮的OSA 患者經(jīng)過長期CPAP 治療后出現(xiàn)了局部腦組織體積的增長。CHO 等［36］研究顯示，OSA 嚴(yán)重程度與額頂葉皮層厚度相關(guān)，OSA越嚴(yán)重，皮層厚度越薄。即使在兒童OSA患者，與健康兒童相比，PHILBY 等［37］同樣也發(fā)現(xiàn)額頂葉皮層體積的縮小。不僅如此，OWEN 等［38］研究表明，OSA 還與髓鞘的脫失有關(guān)。通過腦白質(zhì)體積、灰質(zhì)及腦室系統(tǒng)體積評(píng)估腦年齡，WEIHS等［39］研究表明，OSA與腦年齡有較強(qiáng)的相關(guān)性，OSA 越嚴(yán)重，腦年齡就越老。

目前的研究揭示了OSA 與CSVD 的相關(guān)性［40］，但隨著很多學(xué)者對(duì)REM-OSA 的關(guān)注，發(fā)現(xiàn)REM-OSA實(shí)際上具有更強(qiáng)的致病作用，并且往往處于被忽視的狀態(tài)［41］。如果總體AHI 不符合OSA 臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)（AHI＞5 次/h），呼吸事件主要出現(xiàn)在REM睡眠期的患者是否應(yīng)治療？目前尚無共識(shí)。實(shí)際上REM中的阻塞性呼吸暫停和呼吸不足的持續(xù)時(shí)間更長，部分原因是REM睡眠期間低氧和高碳酸血癥的呼吸驅(qū)動(dòng)降低，且REM 睡眠中興奮性去甲腎上腺素能和5-羥色胺能對(duì)上呼吸道肌群運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元輸入的減少，進(jìn)一步減少了上呼吸道擴(kuò)張肌肌張力，并顯著增加了上呼吸道塌陷的趨勢［42］。FULTZ 等［43］通過功能性磁共振成像（fMRI）也發(fā)現(xiàn)人類睡眠時(shí)神經(jīng)脈沖電行為與大腦血流動(dòng)力學(xué)節(jié)律及腦脊液循環(huán)動(dòng)力學(xué)節(jié)律相關(guān)。而MOKHLESI 等［44］研究發(fā)現(xiàn)70%以上的AHIREM≥15 的患者在臨床上將被歸類為無OSA或輕度的OSA。一項(xiàng)平均隨訪6.6 a的研究表明，在最初為正常夜間杓形血壓的參與者中，快眼動(dòng)期睡眠期的睡眠呼吸暫停事件（REM OSA）與夜間血壓的非杓形改變獨(dú)立相關(guān)［45］。SASAKI等［46］通過對(duì)每個(gè)睡眠期末的血壓監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)與NREM OSA相比，REM OSA會(huì)引起更大幅度的血壓升高。此外，在新診斷的妊娠期糖尿病患者中，通過貝葉斯信息準(zhǔn)則對(duì)多個(gè)模型的比較，IZCI等［47］發(fā)現(xiàn)AHIREM與糖尿病風(fēng)險(xiǎn)之間有更強(qiáng)的相關(guān)性。ACOSTA 等［48］研究表明中至重度AHIREM在人群中很普遍，即使在依據(jù)總AHI 計(jì)算分類為不存在或輕度OSA的人群中也是如此，并且AHIREM與重要的心腦血管危險(xiǎn)因素（如代謝綜合征和糖尿?。┆?dú)立相關(guān)。LIN 等［49］通過評(píng)價(jià)外周動(dòng)脈僵硬度指數(shù)（順應(yīng)性指數(shù)compliance index，CI）發(fā)現(xiàn)，AHIREM與CI 獨(dú)立相關(guān)，而不是總AHI 或AHINREM，且有顯著的量效關(guān)系，隨著AHIREM在四分位數(shù)范圍的增加（從12.0～54.3 次/h），CI將降低9.6%。

在臨床實(shí)踐中，是OSA 的一線治療方案，通常每晚使用達(dá)4 h 的CPAP，患者就被認(rèn)為對(duì)治療具有足夠的依從性。然而，在熄燈后僅僅4 h的CPAP使用會(huì)使得REM睡眠期間出現(xiàn)的呼吸事件處于未治療的狀態(tài)。在一項(xiàng)OSA和頑固性高血壓共病患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，研究者發(fā)現(xiàn)CPAP 使用小時(shí)數(shù)與24 h 平均血壓降低之間存在顯著的正相關(guān)關(guān)系［50］。因?yàn)镽EM 睡眠主要出現(xiàn)在睡眠后半段，入睡后僅僅4 h的CPAP治療將無法覆蓋可能更具致病性的REM-OSA，從而使得治療效果不盡人意，不能降低心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)［51］。而薈萃分析指出，＞4 h 的CPAP 治療才能降低OSA 患者心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)［52］。

4 結(jié)論與展望

OSA 與CSVD 的發(fā)生發(fā)展緊密相關(guān)，亟需得到臨床上的重視，OSA 患者應(yīng)完善顱腦MR 等檢查，而CSVD 患者也應(yīng)該完善PSG，這將有助于早期發(fā)現(xiàn)和早期干預(yù)CSVD。同時(shí)，作為OSA 的一線治療手段，CPAP，其常規(guī)治療時(shí)間不能降低心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，可能與未覆蓋更具致病性的REM-OSA 相關(guān)，OSA患者的CPAP 治療時(shí)間上應(yīng)盡量延長到每日4 h 以上，以有效降低OSA 患者心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。