孟倩穎，劉澍楠

（中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九〇〇醫(yī)院倉山院區(qū)藥劑科，福建 福州 350002）

腦梗死又稱缺血性腦卒中，是最常見的腦血管疾病，多發(fā)于老年人，常會給患者的日常生活能力帶來極大影響，因疾病帶來的神經(jīng)功能缺損、社會參與度下降、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)增大等問題易導(dǎo)致患者心理失衡，逐漸出現(xiàn)心理應(yīng)激障礙，可能誘導(dǎo)卒中后抑郁（PSD）的發(fā)生、發(fā)展；也可能由于腦卒中后缺血腦組織無法恢復(fù)而形成與受損組織相關(guān)的情感障礙。調(diào)查顯示，卒中后5年內(nèi)出現(xiàn)抑郁障礙的概率為31%[1]。PSD 在卒中后1 個(gè)月內(nèi)、6 個(gè)月內(nèi)、大于6 個(gè)月的發(fā)生率均約為33%[2]。PSD 是腦卒中不良預(yù)后的重要表現(xiàn)，會阻礙病情恢復(fù)，導(dǎo)致生活能力下降等，還可能升高死亡率[3-4]。本研究中，臨床藥師參與1 例進(jìn)展性腦梗死并抑郁障礙患者藥物治療過程中的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，提高了療效，確保了用藥安全?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

患者，女，37 歲，體質(zhì)量52 kg，以“口齒不清半月，言語不能，伴右側(cè)肢體無力2 d”為主訴，于2019年5月3日入院。入院前半個(gè)月（2019年4月17日）無明顯誘因突發(fā)口齒不清，伴口角流涎，無行走不穩(wěn)、肢體無力、飲水嗆咳等癥狀，持續(xù)3 h，遂至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診。查頭顱磁共振（MRI）示，左側(cè)顳葉多發(fā)腔隙性腦梗死，左側(cè)大腦中動脈局部狹窄。診斷為“腦梗死”，予阿司匹林100 mg、氯吡格雷75 mg 抗血小板聚集，阿托伐他汀40 mg 調(diào)血脂。言語含糊癥狀明顯好轉(zhuǎn)，仍遺留有輕度口角斜。次日，外院行頸椎動脈B 超示雙側(cè)頸動脈內(nèi)膜毛糙，經(jīng)顱多普勒超聲（TCD）提示顱內(nèi)動脈系血流速率異常增快，首先考慮狹窄，腦動脈彈性減退；第3 天，腹部B 超示膽囊壁毛糙；10 d 后，外院血生化提示丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）82 IU/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）127 IU/L。入院前4 d，因肝功能異常停用氯吡格雷、阿托伐他汀。入院前2 d，患者無明顯誘因突發(fā)不能言語，能聽懂他人的話，伴有飲水嗆咳，無肢體無力、視野缺損、意識障礙等癥狀，遂來我院就診，查頭顱MRI 示，左側(cè)頸內(nèi)動脈顱內(nèi)段及左側(cè)大腦中動脈閉塞，左側(cè)額葉、島葉、顳葉及丘腦腦梗死。診斷“腦梗死”，予阿司匹林100 mg、氯吡格雷75 mg 負(fù)荷抗血小板聚集，阿托伐他汀40 mg 強(qiáng)化調(diào)血脂。入院前1 d，患者無明顯誘因出現(xiàn)右側(cè)肢體無力，持物掉落，不能獨(dú)立行走。目前患者右側(cè)肢體無力癥狀好轉(zhuǎn)，可獨(dú)立行走，無持物掉落。為求進(jìn)一步診治，遂來我院就診，門診以“腦梗死”收入院?；颊呒韧懈哐獕菏?年余，未規(guī)律治療，自訴血壓控制在140/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）左右。否認(rèn)有其他疾病。

入院體格檢查：神志清，精神萎靡，運(yùn)動性失語。雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑3 mm，對光反射靈敏。雙側(cè)額紋存在，閉眼可，右側(cè)鼻唇溝變淺，口角左，伸舌稍偏右。抬頭肌力可，右上肢肌力4-級，左側(cè)肢體及右下肢肌力5 級，四肢肌張力無增減，腱反射無亢進(jìn)或減退，雙側(cè)痛溫覺、深感覺無特殊。右側(cè)指鼻試驗(yàn)及跟膝脛試驗(yàn)欠穩(wěn)準(zhǔn)，左側(cè)指鼻試驗(yàn)及跟膝脛試驗(yàn)穩(wěn)準(zhǔn)。Romberg 試驗(yàn)結(jié)果呈陽性，雙側(cè)病理征呈陰性。美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分為7 分。

輔助檢查：我院頭顱MRI 提示左側(cè)頸內(nèi)動脈顱內(nèi)段及左側(cè)大腦中動脈閉塞，左側(cè)額葉、島葉、顳葉及丘腦腦梗死。

入院診斷：1）腦梗死；2）大腦中動脈閉塞；3）高血壓；4）肝功能異常。

2 藥物治療方案

入院后，初始給予阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷抗血小板聚集，丁苯肽改善側(cè)支循環(huán)，瑞舒伐他汀片穩(wěn)定斑塊，胞磷膽堿改善大腦代謝保護(hù)神經(jīng)，前列地爾改善微循環(huán)，天麻素改善頭暈等。

入院第2 天，患者仍有言語不能，右上肢不能持物，行走不穩(wěn)，ALT 及AST 水平略高于正常上限，無藥物禁忌，他汀類藥物可正常使用[5]，增加藥物多烯磷脂酰膽堿膠囊456 mg 口服（每日3 次）護(hù)肝治療。

入院第3 天，患者右側(cè)肢體無力加重，仍有言語不能，不能獨(dú)立行走。體格檢查，右側(cè)肢體肌力降至1 級。CT 腦灌注檢查示，左側(cè)大腦中動脈供血區(qū)腦血流量（CBF）、腦血容量（CBV）減小，平均通過時(shí)間（TTP）、達(dá)峰時(shí)間（MTT）延長。診斷為進(jìn)展性卒中，血壓在103/64 mmHg左右波動，增加臨時(shí)醫(yī)囑給予羥乙基淀粉130/0.4 氯化鈉注射液500 mL 靜脈滴注，改口服胞磷膽堿鈉膠囊為胞磷膽堿鈉注射液0.5 g 加入氯化鈉注射液500 mL 中靜脈滴注，每日1 次。臨床藥師指導(dǎo)護(hù)士規(guī)范使用羥乙基淀粉130/0.4 氯化鈉注射液，該藥物在初始靜脈滴注時(shí)滴速過快易發(fā)生過敏樣不良反應(yīng)，因此初始的10 ～20 mL 尤其需減慢滴速，如觀察到患者在滴注過程中出現(xiàn)類似過敏癥狀，或發(fā)生不可耐受的反應(yīng)，應(yīng)立即終止給藥。

入院第5天，患者情緒低落，不能言語，右側(cè)肢體活動受限。抗核抗體、抗磷脂抗體等均正常。上午測血壓為107/67 mmHg，為避免低灌注引起卒中進(jìn)展，再次給予羥乙基淀粉130/0.4 氯化鈉注射液500 mL 擴(kuò)容升壓治療?；颊咴诼?lián)用阿司匹林、氯吡格雷時(shí)仍有卒中進(jìn)展，考慮有CYP2C19 基因突變可能[6]，予完善基因檢測，停用氯吡格雷，增加阿加曲班注射液，每次10 mg，微泵靜脈注射，每4 h 1 次，患者存在抑郁障礙，增加氟西汀分散片20 mg、每日1 次，口服。臨床藥師監(jiān)護(hù)計(jì)劃：1）抗凝藥物和多烯磷脂酰膽堿間可能存在相互作用。藥品說明書提出需調(diào)整抗凝藥的劑量，但并未查到劑量調(diào)整的參考文獻(xiàn)，現(xiàn)患者聯(lián)用多烯磷脂酰膽堿和阿加曲班，應(yīng)關(guān)注是否有藥品不良反應(yīng)發(fā)生。2）關(guān)注氯吡格雷基因檢測結(jié)果，有針對性地選擇合適的治療方案。3）阿加曲班也有關(guān)于肝酶升高的不良反應(yīng)報(bào)道[7]，患者已5 d 未復(fù)查肝腎功能，建議復(fù)查電解質(zhì)、肝腎功能等。4）建議更換其他類抗抑郁藥物，如舍曲林、西酞普蘭或艾司西酞普蘭。

入院第7 天，患者可以說出簡單的字詞，但不成句，右側(cè)肢體無力較前略有好轉(zhuǎn)。追問病史訴起病前曾有按摩頸部。復(fù)查肝功能較前好轉(zhuǎn)（ALT 39 U/L、AST 32 U/L），可繼續(xù)當(dāng)前藥物治療方案。從頸部CT 血管造影（CTA）可見左側(cè)頸內(nèi)動脈顱內(nèi)段管腔中度狹窄，追問病史，訴起病前曾按摩頸部，行左側(cè)頸動脈斑塊MRI 增強(qiáng)掃描，考慮能否排除左側(cè)頸內(nèi)動脈夾層可能；動態(tài)心電圖正常，暫不考慮心源性卒中。患者癥狀好轉(zhuǎn)，提示治療有效，故繼續(xù)當(dāng)前治療方案，阿加曲班注射液完成2 d 療程，改為每次10 mg、每日2 次，加入氯化鈉注射液30 mL微泵靜脈注射，繼續(xù)治療5 d，同時(shí)停用天麻素注射液。

入院第9 天，家屬訴患者目前講話及肢體無力癥狀較前明顯好轉(zhuǎn)，右側(cè)肢體肌力2 級。頭顱MRI 檢查提示，左側(cè)額、顳葉、島葉及腦橋左側(cè)新近梗死；左側(cè)大腦中動脈閉塞。左側(cè)頸內(nèi)動脈狹窄；顱內(nèi)動脈硬化。右側(cè)肌力改善，癥狀明顯好轉(zhuǎn)，繼續(xù)當(dāng)前治療。治療藥物停用丁苯酞注射液，改為丁苯酞軟膠囊0.2 g、每日3 次，口服。

入院第12 天，患者精神好，病情穩(wěn)定，可用簡單語言表達(dá)自己的想法，語言理解無困難，可在攙扶下行走。體格檢查右側(cè)肢體肌力3 級。頸部斑塊增強(qiáng)MRI 檢查示，左側(cè)頸動脈分叉部斑塊伴夾層形成可能，局部管腔中度狹窄；左側(cè)頸內(nèi)動脈變細(xì)；左側(cè)椎動脈夾層形成?；颊哂覀?cè)肢體肌力進(jìn)一步好轉(zhuǎn)。結(jié)合病史及目前檢查結(jié)果，考慮本次腦梗死病因?yàn)轭i部血管夾層可能性大，建議半個(gè)月后復(fù)查頸部斑塊增強(qiáng)MRI。由于已完成阿加曲班抗凝治療療程，故予停用，按指南推薦的腦梗死急性期雙聯(lián)抗血小板聚集治療，增加硫酸氫氯吡格雷片75 mg，口服（每日1 次），關(guān)注氯吡格雷基因檢測結(jié)果。

入院第13 天，患者一般情況可，可間斷說出字詞，但不成句，語言理解無困難，可在攙扶下行走，無肢體感覺異常，無口角斜，無飲水嗆咳。體格檢查示神志清，精神可，不完全性運(yùn)動性失語。右側(cè)肢體肌力3 級，氯吡格雷CYP2C19 基因檢測結(jié)果示CYP2C19*1/*3 中等代謝[8]。復(fù)查血常規(guī)、血生化結(jié)果基本正常，出院后可繼續(xù)當(dāng)前治療方案，雙抗療程結(jié)束后單藥使用阿司匹林長期抗血小板聚集治療。目前癥狀明顯好轉(zhuǎn)，病情穩(wěn)定，出院后進(jìn)行康復(fù)訓(xùn)練。

3 臨床用藥分析和藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1 抗血小板治療方案

根據(jù)患者的臨床癥狀和輔助檢查結(jié)果，“腦梗死”診斷明確，根據(jù)TOAST 分型，需考慮大動脈粥樣硬化型動脈至動脈栓塞可能，進(jìn)一步行頸動脈CTA 明確顱外血管情況；患者既往無心房纖顫、風(fēng)濕性心臟病史，暫不考慮該型，可進(jìn)一步行心臟多普勒超聲、動態(tài)心電圖及左房CTA 檢查等予以排除?；颊卟∏槌蔬M(jìn)展性加重，右側(cè)神經(jīng)功能缺損與左側(cè)大腦中動脈閉塞相匹配，責(zé)任血管狹窄大于70%，根據(jù)指南，發(fā)病30 d 內(nèi)伴有癥狀性顱內(nèi)動脈嚴(yán)重狹窄（狹窄率70% ～99%）的缺血性腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作患者，應(yīng)盡早給予阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療90 d（Ⅱ級推薦，B 級證據(jù)）[9]。結(jié)合患者半個(gè)月內(nèi)的病史及頭顱MRI 檢查結(jié)果，入院后的雙聯(lián)抗血小板聚集治療符合指南推薦。

患者在雙聯(lián)抗血小板聚集治療基礎(chǔ)上腦梗死進(jìn)行性加重，考慮氯吡格雷代謝基因突變，進(jìn)行氯吡格雷CYP2C19 基因檢測，結(jié)果為CYP2C19*1/*3 中等代謝，提示可繼續(xù)使用氯吡格雷。雙聯(lián)抗血小板聚集治療90 d 后阿司匹林或氯吡格雷均可作為長期二級預(yù)防一線用藥（Ⅰ級推薦，A 級證據(jù)）單獨(dú)使用[9]，患者雙抗療程結(jié)束后單藥使用阿司匹林長期抗血小板聚集治療是合適的。

3.2 PSD 藥物選擇

PSD 的常規(guī)抗抑郁藥物治療有效，推薦使用選擇性5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI）、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）及三環(huán)類抗抑郁劑（TCA）等[10]，其中SSRI 是目前一線抗抑郁藥，能選擇性地抑制突觸前5-羥色胺（5-HT）能神經(jīng)末梢對5-HT的再攝取而產(chǎn)生療效，代表藥物主要有艾司西酞普蘭、舍曲林、氟西汀等。

3.3 氯吡格雷與氟西汀聯(lián)用是否合理

在SSRI 類抗抑郁藥中，氟西汀和氟伏沙明對P450酶系的抑制作用最強(qiáng)，其中氟西汀對CYP2D6，CYP2C9，CYP2C19，CYP3A4 均有抑制作用[11]，同時(shí)患者因腦梗死需雙聯(lián)抗血小板聚集使用氯吡格雷，氯吡格雷是藥物前體，只有通過CYP450 同工酶系（主要是CYP3A4 和CYP2C19）代謝水解成有活性的硫醇衍生物，才能抑制血小板聚集。因此，氯吡格雷抗血小板效應(yīng)中起決定作用的是CYP3A4 和CYP2C19 的活性。細(xì)胞色素P450（CYP2C19，CYP3A4）是氯吡格雷與氟西汀的共同代謝途徑，氟西汀可競爭性地抑制CYP 酶活性，降低氯吡格雷血藥濃度，并降低氯吡格雷對血小板的抑制作用，升高缺血性事件發(fā)生率。BYKOV 等[12]研究比較了氯吡格雷與SSRI 類藥物聯(lián)用或單用情況，結(jié)果顯示，氯吡格雷增加了使用SSRI 患者的缺血風(fēng)險(xiǎn)。研究結(jié)果按年齡分層的危險(xiǎn)比，大于65 歲患者缺血事件發(fā)生率明顯高于小于65 歲患者。表明經(jīng)CYP2C19 抑制SSRI活性時(shí)使用氯吡格雷治療可能會輕微增加缺血事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，尤其是對于年齡大于65 歲的老年患者。并不是所有SSRI 都會抑制CYP2C19[13]，氯吡格雷治療期間選擇與之無相互作用的SSRI 類藥物是治療的首選。

CHOLLET 等[14]的研究提示，氟西汀可促進(jìn)缺血性卒中患者3 個(gè)月后的運(yùn)動恢復(fù)。但氟西汀與氯吡格雷可產(chǎn)生相互作用，故中風(fēng)后患者接受無抑制CYP2C19 作用的SSRI（如西酞普蘭或艾司西酞普蘭）的同時(shí)予氯吡格雷治療，更有利于運(yùn)動功能的恢復(fù)[14]。CIPRIANI 等[15]的研究顯示，SSRI 類藥物以舍曲林和艾司西酞普蘭的安全性和有效性較高[15]，老年P(guān)SD 患者由于自身基礎(chǔ)疾病多，可能同時(shí)使用多種治療藥物，舍曲林的配伍禁忌較少，故推薦為首選的SSRI 類抗抑郁藥。由以上高級別證據(jù)的循證醫(yī)學(xué)資料顯示，對于已使用氯吡格雷抗血小板聚集治療的患者，選擇舍曲林或西酞普蘭（或艾司西酞普蘭）比給予氟西汀治療更合適，醫(yī)師予以采納。

3.4 出院帶藥分析和用藥教育

臨床藥師參與患者的出院教育是促進(jìn)合理用藥、保障安全用藥的一個(gè)重要部分。出院用藥教育不僅能提高患者對安全使用藥物的意識和服藥依從性，還能提高患者對今后治療過程中可能出現(xiàn)問題的認(rèn)識，對自身疾病加深了解，使藥物治療更安全、合理，更好地實(shí)現(xiàn)對疾病的綜合治療和管理。

出院后需遵醫(yī)囑規(guī)律服藥，低鹽低脂飲食，加強(qiáng)右側(cè)肢體功能鍛煉。出院后繼續(xù)口服藥物治療，根據(jù)指南，阿司匹林和氯吡格雷雙抗聯(lián)用90 d，此后阿司匹林或氯吡格雷單用均可作為長期二級預(yù)防一線用藥（Ⅰ級推薦，A 級證據(jù)）[9]，患者的氯吡格雷基因CYP2C19 基因測序結(jié)果為中等代謝，建議該患者雙抗聯(lián)用后使用阿司匹林單藥抗血小板聚集長期治療，關(guān)注出血風(fēng)險(xiǎn)，如出現(xiàn)皮膚瘀斑、牙齦出血、黑便、血尿及時(shí)就診；此次檢測顯示頸內(nèi)動脈和顱內(nèi)動脈均有狹窄、斑塊形成，需長期使用他汀類藥物調(diào)脂穩(wěn)斑，以瑞舒伐他汀強(qiáng)化調(diào)脂符合美國指南推薦[16]，若出現(xiàn)肌肉疼痛、肝功能異常，應(yīng)及時(shí)到醫(yī)院就診，定期復(fù)查血常規(guī)、凝血功能、肝腎功能、心肌酶譜、糞常規(guī)+隱血。避免勞累，作息規(guī)律。丁苯酞和胞磷膽堿鈉的大規(guī)模臨床試驗(yàn)證實(shí)，患者3 個(gè)月全面功能恢復(fù)顯著高于安慰劑組，安全性和安慰劑組相似，出院后繼續(xù)口服治療。以雙聯(lián)抗血小板聚集治療，為減少消化道出血風(fēng)險(xiǎn)給予質(zhì)子泵抑制劑抑酸護(hù)胃，該藥物無須長期服用。患者住院期間的血壓在120/80 mmHg左右，未予降壓藥物治療，出院后仍需定期監(jiān)測血壓，若高于140/90 mmHg，建議至心血管內(nèi)科門診就診，選擇合適的降壓藥物。出院后2 周內(nèi)至神經(jīng)內(nèi)科門診復(fù)診，空腹復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、血脂、肌酸激酶、血糖、糞常規(guī)+隱血，復(fù)查頸部增強(qiáng)血管MRI。如有肢體無力加重，或出現(xiàn)口角斜、口齒不清、意識障礙、頭痛頭暈、胸悶、胸痛、惡心嘔吐、暈厥黑等不適，應(yīng)及時(shí)就診。保持情緒穩(wěn)定，心情愉悅，注意休息，適當(dāng)活動。

3.5 小結(jié)

腦梗死是最常見的腦血管疾病，且患者常合并其他疾病，治療藥物多而復(fù)雜，臨床藥師在其治療過程中可發(fā)揮重要作用。對于進(jìn)展性腦梗死并抑郁的疾病治療，需結(jié)合患者自身的疾病情況、年齡、疾病史、用藥史、藥物相互作用等制訂全面、有效的治療方案，而用藥指導(dǎo)和出院教育同樣重要。因該患者用藥較多，臨床藥師著重在藥物相互作用方面進(jìn)行了仔細(xì)分析和文獻(xiàn)檢索，優(yōu)化了藥物治療方案；在出院教育時(shí)臨床藥師著重交代患者在家中對聯(lián)合抗血小板聚集治療出血風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)注及強(qiáng)調(diào)定期復(fù)診，以便及時(shí)控制疾病和調(diào)整治療方案。用藥指導(dǎo)和出院教育是最大限度發(fā)揮藥物治療作用和減少并發(fā)癥及藥品不良反應(yīng)的有效保障，但當(dāng)前此方面的工作較缺乏，這為臨床藥師參與臨床工作提供了廣闊的舞臺，同時(shí)也帶來了巨大挑戰(zhàn)。

臨床藥師在參與臨床工作過程中，需要有扎實(shí)的業(yè)務(wù)知識，良好的溝通能力，敏銳的洞察力，才能適時(shí)提出自己的意見和全面做好用藥教育工作，才能提供最新的藥物資訊和前沿的研究成果，服務(wù)于臨床，確保臨床用藥安全、合理、有效。