袁偉博，王永剛

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 泌尿外科，吉林 長(zhǎng)春130033)

尿源性膿毒癥是指因泌尿生殖道感染導(dǎo)致的膿毒癥，20%-30%的膿毒癥患者為尿源性膿毒癥，是泌尿外科臨床中較常見(jiàn)的危急重癥[1]。其中78%的尿源性膿毒癥患者是因尿路梗阻所致，病因多為尿路結(jié)石及泌尿系腫瘤[2]。膿毒癥是一種因宿主對(duì)感染發(fā)生復(fù)雜炎性反應(yīng)所導(dǎo)致的器官功能障礙，可迅速發(fā)展為膿毒性休克，病死率極高[3]，因此早期診斷膿毒癥并及時(shí)給予治療尤為重要。近年來(lái)，降鈣素原(PCT)作為新興的炎癥指標(biāo)已廣泛應(yīng)用于臨床，尤其是在尿源性膿毒癥的診斷及治療中。隨著該方向研究的不斷進(jìn)展及相關(guān)知識(shí)的更新，本文就此方面予以綜述。

1 PCT概述

PCT是一種由116個(gè)氨基酸組成的內(nèi)源性多肽，分子量為13 000，是降鈣素的前體之一[4]。正常健康機(jī)體中PCT僅由甲狀腺濾泡旁細(xì)胞分泌及合成，血清PCT水平基線(xiàn)極低，約0.033 ng/mL，常規(guī)條件下難以檢測(cè)[4]。然而腸、肺等甲狀腺外神經(jīng)內(nèi)分泌組織細(xì)胞也被證實(shí)能夠在微生物毒素及促炎介質(zhì)(如腫瘤壞死因子-α和白細(xì)胞介素-6等)作用下合成及分泌大量PCT，也正是這種降鈣素的來(lái)源提供了真正的臨床應(yīng)用價(jià)值[5]。在全身性細(xì)菌感染時(shí)，甲狀腺外神經(jīng)內(nèi)分泌組織大量釋放PCT，PCT水平急劇升高，可增加至基線(xiàn)水平數(shù)萬(wàn)倍[4]。細(xì)菌感染早期，血清PCT可在2-4 h被測(cè)出，6-12 h達(dá)到高峰，持續(xù)24-48 h[6]。PCT的半衰期約為24 h，且與腎功能無(wú)關(guān)[7]。如今，PCT在臨床中已廣泛應(yīng)用于多種感染性相關(guān)疾病的早期診斷、病情評(píng)估等，此外PCT在指導(dǎo)非感染性疾病的診斷和預(yù)后中也具有一定鑒別能力，如終末期腎病，充血性心力衰竭等[8]。同時(shí)PCT在臨床中的應(yīng)用也存在著一定的局限性，在嚴(yán)重的創(chuàng)傷或術(shù)后，PCT具有非感染性原因升高的可能，臨床中還需結(jié)合其他指標(biāo)及臨床癥狀進(jìn)行鑒別診斷[9]。

2 PCT在尿源性膿毒癥中的應(yīng)用

2018年歐洲泌尿外科協(xié)會(huì)指南更新了以“新膿毒癥”定義為基準(zhǔn)的尿源性膿毒癥[10]，新的膿毒癥定義尤為強(qiáng)調(diào)危及生命的器官及功能障礙，通常使用序貫器官衰竭評(píng)分(SOFA)診斷[3]。新的膿毒癥定義更為突顯了病情的危重，意味著需要更及時(shí)的早期診斷及干預(yù)治療。PCT的及時(shí)性、高靈敏度、高特異度和有效評(píng)估病情正是臨床中所期待的理想檢驗(yàn)指標(biāo)，對(duì)尿源性膿毒癥獨(dú)到的應(yīng)用價(jià)值有著不可替代的一面。

2.1 早期診斷

尿源性膿毒癥診斷及治療的延誤，會(huì)增加患者的死亡率、延長(zhǎng)住院時(shí)間及花費(fèi)等相關(guān)不良影響[11]，PCT水平及時(shí)升高是臨床中搶占先機(jī)的第一步。在膿毒癥中，PCT從感染發(fā)生最早2 h后即可測(cè)出[6]，且與C反應(yīng)蛋白(CRP)、白細(xì)胞(WBC)計(jì)數(shù)等傳統(tǒng)炎性指標(biāo)相比具有更高的診斷陽(yáng)性值[12]。在病毒感染時(shí)PCT水平很少增加，表明PCT在區(qū)分細(xì)菌性感染及非細(xì)菌性感染方面具有較高敏感性[9]，對(duì)早期及時(shí)鑒別診斷有一定價(jià)值。有回顧性研究對(duì)血培養(yǎng)陽(yáng)性的膿毒癥患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)PCT水平在革蘭氏陰性菌感染中顯著高于革蘭氏陽(yáng)性菌及真菌感染，以PCT為10.3 ng/mL作為診斷革蘭氏陰性菌的臨界值，特異性為80.2%，這也表明血清PCT水平對(duì)革蘭氏陰性菌感染的尿源性膿毒癥具有鑒別診斷價(jià)值[13]。此實(shí)驗(yàn)中還發(fā)現(xiàn)PCT水平在不同菌種中的確存在差異[13]，但在臨床中應(yīng)用價(jià)值甚微。另外，PCT的產(chǎn)生不依賴(lài)于白細(xì)胞本身，在中性粒細(xì)胞減少的患者中，PCT水平會(huì)因全身細(xì)菌感染而增加[14]。Mitsuhiro Tambo等[15]對(duì)61名急性腎盂腎炎合并尿路結(jié)石的患者進(jìn)行回顧性研究，比較外科干預(yù)解除梗阻前測(cè)定的血清PCT水平，研究表明治療前PCT水平升高可能預(yù)示著患者尿源性膿毒癥的發(fā)展。同時(shí)有研究顯示血清PCT水平的升高也是急性腎盂腎炎合并輸尿管結(jié)石所致尿源性膿毒癥患者進(jìn)展為感染性休克的早期獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[16]。Ji Zheng等[17]進(jìn)行回顧性研究分析267名經(jīng)皮腎鏡碎石取石術(shù)(PCNL)治療腎結(jié)石患者術(shù)后6 h的PCT水平，發(fā)現(xiàn)以PCT>0.3 ng/mL作為尿源性膿毒癥的臨界值，敏感性為90.3%，特異性為94.3%，表明PCT水平對(duì)腎結(jié)石PCNL術(shù)后尿源性膿毒癥患者的早期診斷具有較高價(jià)值。結(jié)合以上研究可看出，PCT水平對(duì)于圍手術(shù)期術(shù)前及術(shù)后發(fā)生的尿源性膿毒癥，均具有診斷價(jià)值。近年來(lái)大量研究將PCT水平與其他指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合檢測(cè)對(duì)診斷預(yù)測(cè)的敏感性有提高。唐亞純[18]等進(jìn)行回顧性分析128例行PCNL的患者，比較術(shù)前及術(shù)后的PCT、白細(xì)胞介素-6(IL-6)及CRP水平，發(fā)現(xiàn)膿毒癥組與非膿毒癥組術(shù)后相比、兩組的術(shù)后與術(shù)前相比，三項(xiàng)指標(biāo)均明顯升高，三項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)效能優(yōu)于單項(xiàng)指標(biāo)檢測(cè)，表明PCT與CRP、IL-6的聯(lián)合檢測(cè)更有助于對(duì)尿源性膿毒癥的早期診斷。隨著代謝組學(xué)研究的興起，Suruchi Singh等[19]進(jìn)行回顧性研究，根據(jù)PCT水平對(duì)32例健康對(duì)照者和35例尿源性膿毒癥患者的血、尿標(biāo)本進(jìn)行質(zhì)子核磁共振分析，研究表明血清代謝譜的1H NMR聯(lián)合PCT水平對(duì)尿源性膿毒癥的早期診斷具有較高價(jià)值，并可準(zhǔn)確鑒別出非尿源性膿毒癥。Xin Luo等[20]通過(guò)回顧性研究分析140例有發(fā)熱癥狀的泌尿道感染患者的PCT/白蛋白比值得出，尿源性膿毒癥患者PCT/白蛋白比值水平高于非膿毒癥泌尿道感染患者，PCT/白蛋白比值臨界值(>0.44)的敏感度為84.62%，特異度為96.00%，PCT與白蛋白比值可作為尿源性膿毒癥的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，對(duì)非膿毒癥的泌尿道感染患者的鑒別具有一定價(jià)值。此外其他研究也證實(shí)內(nèi)毒素或超敏C反應(yīng)蛋白與PCT聯(lián)合檢測(cè)的靈敏度高于單項(xiàng)指標(biāo)檢測(cè)[21-22]。有隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)研究通過(guò)對(duì)227名經(jīng)直腸前列腺穿刺活檢的患者當(dāng)天及術(shù)后第二天的PCT水平監(jiān)測(cè)，發(fā)現(xiàn)以活檢后第二天血PCT 0.095 ng/mL為臨界值，對(duì)活檢后尿源性膿毒癥的診斷敏感度為100%，特異度為93.8%，表明PCT對(duì)經(jīng)直腸前列腺穿刺活檢后尿源性膿毒癥的早期診斷有一定價(jià)值[23]。Hyun Kyu Ahn等[24]通過(guò)對(duì)132名急性前列腺炎所致尿源性膿毒癥患者的PCT、中性粒細(xì)胞、CRP的監(jiān)測(cè)及進(jìn)行回顧性研究分析，發(fā)現(xiàn)在急性前列腺炎患者中，PCT并不是尿源性膿毒癥的顯著預(yù)測(cè)因子，相比中性粒細(xì)胞水平更為有價(jià)值。國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)PCT早期診斷非上尿路梗阻引起尿源性膿毒癥的相關(guān)研究較少，還需進(jìn)一步的討論及研究加以完善。

2.2 病情監(jiān)測(cè)及指導(dǎo)用藥

由于PCT半衰期較短，感染得以控制后水平即可迅速下降，適宜于臨床中的每日監(jiān)測(cè)[25]。肖躍海[26]等的回顧性研究對(duì)152例輸尿管梗阻積水患者動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)PCT、CRP、WBC等炎性指標(biāo)，其中普通感染及非感染組在結(jié)石術(shù)后有出現(xiàn)尿源性膿毒癥的患者，術(shù)后6 h PCT升高并伴隨全身炎性反應(yīng)，隨即給予抗感染等對(duì)癥治療，24 h后PCT水平持續(xù)升高，48 h、72 h后PCT水平明顯下降，病情逐漸平穩(wěn)。Ji Zheng等[17]的回顧性研究中對(duì)PCNL術(shù)后尿源性膿毒癥患者動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)PCT水平，發(fā)現(xiàn)患者PCT水平在術(shù)后抗生素治療后1天便開(kāi)始下降，與之對(duì)比白細(xì)胞計(jì)數(shù)至第三天出現(xiàn)下降趨勢(shì)。以上研究均表明圍手術(shù)期內(nèi)對(duì)PCT水平的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)可準(zhǔn)確評(píng)估患者病情進(jìn)展變化，有助于在感染過(guò)程早期評(píng)估抗生素治療效果，及時(shí)調(diào)整抗生素方案。

在尿源性膿毒癥中，早期控制感染源和及時(shí)經(jīng)驗(yàn)性抗生素應(yīng)用是治療的關(guān)鍵，兩者相輔相成[10]，因此圍手術(shù)期抗生素治療的合理應(yīng)用至關(guān)重要。尿源性膿毒癥的常見(jiàn)病菌多為大腸埃希菌、變形桿菌、腸桿菌、克雷伯桿菌等革蘭氏陰性菌[2]。目前泌尿外科圍手術(shù)期通常經(jīng)驗(yàn)性選擇針對(duì)革蘭氏陰性菌的第三代頭孢菌素、哌拉西林聯(lián)合β-內(nèi)酰胺酶抑制藥、氟喹諾酮類(lèi)藥物或碳青霉烯類(lèi)藥物等[1]?？股刈鳛樵谀蛟葱阅摱景Y治療中的有力武器，是一把雙刃劍，一方面挽救生命改善預(yù)后，另一方面則是確保治療的有效性、減少抗生素暴露避免耐藥性，減少抗生素副作用。歐洲泌尿外科指南建議在假定尿源性膿毒癥1小時(shí)內(nèi)給予經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療[10]，結(jié)合PCT水平可以給臨床中早期及時(shí)用藥提供一種新思路。PCT在革蘭氏陰性菌膿毒癥顯著高于革蘭氏陽(yáng)性菌感染的特點(diǎn)，也有助于臨床早期診斷病原菌和優(yōu)化抗生素選擇[13]。2019降鈣素原指導(dǎo)抗生素管理國(guó)際專(zhuān)家共識(shí)對(duì)于PCT水平<0.1 ng/mL或小于0.25 ng/mL的患者不進(jìn)行建議抗生素治療，同時(shí)根據(jù)初始PCT水平將患者分為輕、中度感染患者和重度感染患者，推薦每24-48 h進(jìn)行動(dòng)態(tài)PCT監(jiān)測(cè)，對(duì)于輕、中度細(xì)菌感染患者推薦PCT<0.25 ng/mL或較峰值下降80%及以上，停止使用抗生素治療，對(duì)于重度細(xì)菌感染患者則推薦PCT<0.50 ng/mL或較峰值下降80%及以上，停止使用抗生素治療[25]。尿源性膿毒癥感染病因相對(duì)復(fù)雜、病情危重，臨床上還需結(jié)合臨床癥狀與其他檢驗(yàn)指標(biāo)謹(jǐn)慎決定抗生素治療時(shí)機(jī)及停藥指征，歐洲泌尿外科協(xié)會(huì)指南也提出建議抗生素應(yīng)用至退熱或病因已控制或消除的情況下3-5天[27]。陳曉燕[28]等進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，對(duì)62例尿源性膿毒癥患者以PCT水平≤0.25 ng/mL或降低較峰值的90%作為停藥時(shí)機(jī)，結(jié)果提示PCT指導(dǎo)抗生素使用能顯著縮短使用時(shí)間，未影響尿源性膿毒癥的短期預(yù)后，未增加感染復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。荷蘭發(fā)表的一項(xiàng)大量隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)[29]，1575名危重患者隨機(jī)分配于據(jù)PCT水平指導(dǎo)調(diào)整抗生素組，以PCT較峰值減少80%及以上或降至0.5 ng/mL為停藥時(shí)機(jī)。研究發(fā)現(xiàn)，PCT指導(dǎo)的方案縮短了抗生素治療的時(shí)間，并將28天的死亡率從25%降低到19.6%，但死亡率降低機(jī)制尚不清楚。周發(fā)偉等[30]采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法，對(duì)PCT指導(dǎo)膿毒癥患者抗生素應(yīng)用進(jìn)行Meta分析，共納入文獻(xiàn)7篇，研究病歷1520例。實(shí)驗(yàn)組為PCT動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)指導(dǎo)干預(yù)治療，對(duì)照組為常規(guī)治療。Meta分析結(jié)果顯示PCT動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)干預(yù)治療下的膿毒癥患者抗生素應(yīng)用時(shí)間和總住院時(shí)間明顯縮短，不影響總預(yù)后，而28 天死亡率及入住ICU時(shí)間無(wú)明顯改善。此外有專(zhuān)家提出共識(shí)對(duì)于危重患者，抗生素治療48小時(shí)后PCT的升高不能用來(lái)支持治療升級(jí)[25]。綜上，PCT水平動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)下指導(dǎo)應(yīng)用抗生素可顯著減少抗生素藥物暴露且不影響預(yù)后，但對(duì)患者死亡率的影響仍值得進(jìn)一步探討研究。

2.3 評(píng)價(jià)病情程度及預(yù)后

國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究表明PCT水平與血培養(yǎng)陽(yáng)性概率[31]和尿源性膿毒癥的嚴(yán)重程度相關(guān)，因此對(duì)于預(yù)后評(píng)估具有較高價(jià)值。PCT水平的升高趨勢(shì)提示感染加重，降低趨勢(shì)提示感染得以控制[32]，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)PCT水平較單次測(cè)量在評(píng)價(jià)感染患者預(yù)后中更為準(zhǔn)確[25]。有研究發(fā)現(xiàn)PCT水平在尿源性膿毒癥組顯著低于尿源性膿毒癥感染性休克組PCT水平[33]。譚樂(lè)明[34]等對(duì)70例尿源性膿毒癥患者的PCT、WBC，CRP、血小板(PLT)計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比(N%)等多項(xiàng)炎性指標(biāo)回顧性分析，發(fā)現(xiàn)降鈣素原水平與尿源性膿毒癥的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，降鈣素原水平越高病情越重，表明PCT可較準(zhǔn)確對(duì)病情嚴(yán)重程度評(píng)估，此外PCT、PLT、N%動(dòng)態(tài)聯(lián)合檢測(cè)更有助于病情評(píng)估。Ji Zheng等[17]人對(duì)267名PCNL治療腎結(jié)石術(shù)后PCT水平分析的回顧性研究中，也發(fā)現(xiàn)PCT水平在膿毒癥、嚴(yán)重性膿毒癥、感染性休克之間差異顯著，當(dāng)PCT診斷嚴(yán)重膿毒癥臨界值為8.19 ng/mL時(shí)，敏感性為90.6%，特異性為99.6%，PCT診斷感染性休克臨界值為20.8 ng/mL，靈敏度100%，特異度95.3%，表明PCT水平在預(yù)測(cè)膿毒癥分級(jí)中有一定價(jià)值。2012年降鈣素原急診臨床應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)組提出給予治療后的PCT水平迅速下降提示著預(yù)后良好，然而初始PCT水平則對(duì)預(yù)后的評(píng)估價(jià)值較低，初始高值PCT水平在給予及時(shí)正確治療，預(yù)后仍較好[32]。綜上可知，PCT水平的靈活監(jiān)測(cè)是評(píng)估尿源性膿毒癥嚴(yán)重程度及預(yù)后的有力工具。

3 小結(jié)

PCT作為近年來(lái)逐漸廣泛應(yīng)用于臨床的炎性標(biāo)志物，在尿源性膿毒癥中的應(yīng)用貫穿始終。PCT對(duì)尿源性膿毒癥的早期診斷有著較高的敏感度及特異度，在臨床中是一項(xiàng)具有高價(jià)值的預(yù)測(cè)因子。PCT協(xié)助早期識(shí)別及治療帶來(lái)了患者的低死亡率及良好預(yù)后，PCT水平指導(dǎo)下的抗生素應(yīng)用也為患者減少抗生素暴露時(shí)間及抗生素相關(guān)副作用。PCT與其他指標(biāo)的聯(lián)合應(yīng)用給予臨床醫(yī)師診治中的多方面考慮及更多選擇。但是在外科創(chuàng)傷及術(shù)后患者的應(yīng)用中也應(yīng)注意PCT的局限性。PCT水平有著廣闊的前景，期望未來(lái)的研究將更有助于PCT在尿源性膿毒癥中的規(guī)范化應(yīng)用。