周 川 馮百歲

鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院，河南 鄭州450003

壞死性小腸結(jié)腸炎（necrotizing enterocolitis，NEC）是新生兒期常見的致死性胃腸道急癥，其在活產(chǎn)兒中的發(fā)病率為0.9‰～2.4‰，主要發(fā)生在早產(chǎn)兒中，超低出生體質(zhì)量兒（ELBW）中發(fā)生率約10%，其中50%～70%的患兒需要手術(shù)治療［1-2］。 隨著新生兒重癥醫(yī)學(xué)的發(fā)展，極低出生體質(zhì)量兒（VLBW）存活率明顯提高，但NEC 仍是這一群體的潛在嚴(yán)重并發(fā)癥。NEC 不僅是一種嚴(yán)重的消化道急癥，還能并發(fā)多種后遺癥，包括全身的炎癥、缺氧、缺血和多器官功能衰竭。NEC 還可以引起遠期生長發(fā)育落后，還可造成精神運動發(fā)育遲緩，如運動、感覺和認知障礙等，手術(shù)治療預(yù)后更差。

NEC 與神經(jīng)發(fā)育不良的風(fēng)險增加有關(guān)。這種損傷可通過多種機制發(fā)生，包括但不限于營養(yǎng)不良、炎癥、缺氧/缺血、繼發(fā)于凝血功能障礙的顱內(nèi)出血等。預(yù)防NEC 及其相關(guān)腦損傷的研究尚未取得明顯進展。因此，為更好地了解其發(fā)生機制以及早期發(fā)現(xiàn)和干預(yù)，對于優(yōu)化此NEC 患兒的神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)局至關(guān)重要。本文首先回顧NEC與神經(jīng)發(fā)育障礙風(fēng)險增加的相關(guān)證據(jù)，然后就發(fā)生原因的研究進展作一綜述。

1 NEC與神經(jīng)發(fā)育障礙的關(guān)系

NEC與神經(jīng)發(fā)育障礙之間的關(guān)系在許多研究和系統(tǒng)綜述中都有記載。最近的一些對照實驗研究表明NEC 與神經(jīng)發(fā)育障礙之間存在顯著的相關(guān)性。WADHAWAN 等［3］發(fā)現(xiàn)在矯正胎齡36 周，Ⅱ或Ⅲ期NEC 的早產(chǎn)兒與對照組相比，神經(jīng)發(fā)育障礙的風(fēng)險明顯升高。DILLI 等［4］研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，患NEC 的極低出生體質(zhì)量兒中位智力發(fā)育指數(shù)（MDI）和神經(jīng)運動發(fā)育指數(shù)（PDI）得分顯著降低。在NEC的一小部分極低出生體質(zhì)量幸存者中，DIVYEN等［5］研究發(fā)現(xiàn)，與無NEC 的對照組相比，NEC 患兒在12和20 個月時神經(jīng)發(fā)育顯著延遲。SALHAB 等［6］研究顯示，與對照組相比，患NEC的ELBW在矯正胎齡18個月時的平均PDI 顯著降低；2 組MDI 無顯著差異，Ⅱ期和Ⅲ期NEC 之間的MDI 或PDI 也無顯著差異。一篇系統(tǒng)綜述發(fā)現(xiàn)，與無NEC的早產(chǎn)兒相比，NEC早產(chǎn)兒在矯正胎齡1 a后的神經(jīng)發(fā)育損害明顯升高［7］。COLLEEN 等［1］研究發(fā)現(xiàn)，與沒有NEC 的同年齡匹配患兒相比，有NEC的患兒神經(jīng)發(fā)育受損可能性更大，特別是腦癱、視覺、認知和精神運動發(fā)育障礙的風(fēng)險增加。

外科手術(shù)治療與保守治療的NEC患兒神經(jīng)發(fā)育結(jié)局存在更多的不一致性。DILLI等［4］研究未發(fā)現(xiàn)2組間神經(jīng)發(fā)育結(jié)果有顯著差異。同樣，在一個大型的單中心回顧性研究中，SHAH 等［8］發(fā)現(xiàn)，患NEC 和自發(fā)性腸穿孔（SIP）的ELBW神經(jīng)發(fā)育損傷的風(fēng)險增加（Bayley 測量測試），藥物治療和外科NEC 組之間神經(jīng)發(fā)育結(jié)果無顯著差異。相反，HINTZ等［9］一項大型回顧性分析顯示，外科NEC 組不良神經(jīng)發(fā)育結(jié)局風(fēng)險較藥物治療NEC 組增加，與未診斷NEC 的患兒相比，接受手術(shù)的NEC 患兒在Bayley 測試中顯示MDI＜70 和PDI＜70 的風(fēng)險增加，并在校正后的18～22個月時出現(xiàn)神經(jīng)發(fā)育障礙。REES等［10］研究發(fā)現(xiàn)，與藥物治療NEC 組相比，外科NEC 與神經(jīng)發(fā)育受損的風(fēng)險更高。

新生兒期經(jīng)血培養(yǎng)證實感染與不良神經(jīng)發(fā)育結(jié)局的發(fā)生率增加有關(guān)，而有NEC 的患兒經(jīng)血培養(yǎng)證實發(fā)生敗血癥的發(fā)生率明顯較高［11］。MARTIN等［12］在極低出生體質(zhì)量年齡組新生兒（ELGAN）研究中的一項大型前瞻性隊列研究中探討了這種關(guān)系，在接受NEC 手術(shù)的早產(chǎn)兒中，尤其是同時存在晚期敗血癥的情況下，神經(jīng)發(fā)育障礙、腦癱和小頭癥的風(fēng)險增加。還有其他的一些研究支持這種關(guān)聯(lián)，如NEC 與膿毒癥之間的關(guān)聯(lián)［2，5，7-8］。據(jù)報道，其他常見的早產(chǎn)并發(fā)癥也與NEC 有關(guān)，包括插管時間長［5］、慢性肺?。?，8］、腦室內(nèi)出血［7］、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變［7］、住院時間更長［2，5］。無論是NEC導(dǎo)致的結(jié)果，還是在NEC基礎(chǔ)上合并上述疾病的影響，這些都增加了患兒發(fā)生神經(jīng)發(fā)育障礙的風(fēng)險。

2 NEC影響神經(jīng)發(fā)育的潛在機制

妊娠晚期和新生兒期是大腦快速和持續(xù)發(fā)育的時期，被認為是優(yōu)化發(fā)育的“敏感時期”。大腦由不同的解剖區(qū)域組成，每個區(qū)域都有自己獨特的發(fā)展“關(guān)鍵期”。每個單獨的區(qū)域必須以對時間敏感的方式進行發(fā)育，以實現(xiàn)大腦不同區(qū)域的協(xié)調(diào)發(fā)展和協(xié)同工作［13］。妊娠中晚期大腦發(fā)育迅速，包括神經(jīng)發(fā)生、神經(jīng)元遷移、成熟、凋亡和突觸形成［14］。因此，早產(chǎn)兒在這些過程中特別容易受到干擾，包括營養(yǎng)不良、低灌注、缺氧/缺血以及炎癥過程所伴隨的細胞毒性作用。作為一種主要發(fā)生在早產(chǎn)兒的疾病，NEC與神經(jīng)發(fā)育障礙之間存在顯著關(guān)系的證據(jù)不足為奇。這種聯(lián)系可能是多因素的，主要包括營養(yǎng)性和非營養(yǎng)性損傷。這些影響因素發(fā)生的時間、嚴(yán)重程度和持續(xù)時間將決定腦損傷發(fā)生的具體位置和對相應(yīng)功能的影響。

3 NEC影響神經(jīng)發(fā)育的營養(yǎng)因素

營養(yǎng)在大腦發(fā)育中起至關(guān)重要的作用，并且是可以控制的少數(shù)因素之一。早產(chǎn)兒良好的營養(yǎng)攝入可以減少很多并發(fā)癥的發(fā)生，但NEC 患兒并沒有明確的最佳營養(yǎng)管理方案。由于多種原因被診斷為NEC 的患兒常有營養(yǎng)不良的風(fēng)險，其不僅營養(yǎng)攝入減少，而且可能在NEC后有持續(xù)的胃腸道黏膜損傷，導(dǎo)致營養(yǎng)吸收減少。這些患兒在疾病的急性期通常有很長一段禁止腸內(nèi)營養(yǎng)。腸外營養(yǎng)是取代腸內(nèi)喂養(yǎng)的主要營養(yǎng)形式。NEC 及其治療有可能引起能量、蛋白質(zhì)和微量元素等代謝的根本變化，從而破壞營養(yǎng)平衡。對于血糖的控制，需要限制葡萄糖輸注速率。靜脈攝入營養(yǎng)時，脂類的攝入是熱量的重要來源，但長期腸外營養(yǎng)可能引起的膽汁淤積，也常會限制脂肪的攝入。

對早產(chǎn)兒能量需求的研究較少，但由于細胞耗氧量增加和負氮平衡，成人膿毒癥患者表現(xiàn)出對更高能量和蛋白質(zhì)輸送的需求［15］。由于蛋白質(zhì)在非體脂（FFM）增殖、神經(jīng)發(fā)生和神經(jīng)元分化中起重要作用，因此其地位尤為重要［16］。已有研究表明蛋白質(zhì)在刺激神經(jīng)元生長因子包括胰島素樣生長因子-1（IGF-1）中起作用。IGF-1 水平升高與早產(chǎn)兒異常行為認知的風(fēng)險降低有關(guān)［17］。在一項針對外科手術(shù)NEC 患兒的多中心隊列研究顯示，外科手術(shù)NEC 患兒的高蛋白供應(yīng)與頭圍增加有關(guān)，而頭圍是大腦生長的重要指標(biāo)［18］。這些研究發(fā)現(xiàn)支持蛋白質(zhì)在大腦生長中的重要作用，而蛋白質(zhì)以外的大量營養(yǎng)素和微量元素的價值同樣不應(yīng)被忽視。鐵和鋅是NEC患兒受影響較大的許多微量元素中的兩種［19］，炎癥狀態(tài)下鐵調(diào)素（hepcidin）的激活會顯著改變鐵的吸收和轉(zhuǎn)運，而NEC后由于腸道吸收的減少，鋅的含量也會受到影響。鐵和鋅的缺乏可導(dǎo)致神經(jīng)發(fā)育障礙和生長發(fā)育不良。這些營養(yǎng)素缺乏會影響患兒的身體和大腦發(fā)育。

鑒于營養(yǎng)素在大腦發(fā)育中的重要性以及NEC后營養(yǎng)缺乏的高風(fēng)險性，有必要進一步研究以優(yōu)化NEC 患兒的營養(yǎng)管理，這些可能包括評估NEC患兒增加的蛋白質(zhì)需求?，F(xiàn)有的營養(yǎng)策略研究表明，在早產(chǎn)兒中使用優(yōu)質(zhì)蛋白是安全的，并可改善預(yù)后［20］。確定營養(yǎng)供應(yīng)的種類和持續(xù)時間，對實現(xiàn)NEC 患兒的持續(xù)生長和優(yōu)化神經(jīng)發(fā)育狀態(tài)也會有一定幫助。

4 NEC影響神經(jīng)發(fā)育的非營養(yǎng)因素

4.1 生長與神經(jīng)發(fā)育 在沒有NEC的早產(chǎn)兒中，加強營養(yǎng)支持也可能會出現(xiàn)生長發(fā)育遲緩，高達79%的極低出生體質(zhì)量兒在糾正胎齡36周后體質(zhì)量仍低于正常體質(zhì)量的第10百分位［21］。與健康的新生兒相比，患病的新生兒更容易發(fā)生生長不良和神經(jīng)發(fā)育障礙［22］。NEC患兒生長不良的潛在病因和神經(jīng)發(fā)育障礙的風(fēng)險可能是多因素的。除在疾病的急性期能量攝入不足以及由此導(dǎo)致的營養(yǎng)不良外，其他非營養(yǎng)機制，如炎癥和改變營養(yǎng)需求、細胞代謝的改變，也可能在生長發(fā)育變化中發(fā)揮重要作用［18］?；純阂幌盗械纳碜兓ㄑ装Y因子增多和急性應(yīng)激時激素的釋放，可提高短期生存率，但可能不利于長期的生長和發(fā)育［23］。在疾病與生長不良、神經(jīng)發(fā)育障礙風(fēng)險之間關(guān)系的研究中，有學(xué)者認為與生長激素（GH）軸變化有關(guān)。危重癥患兒對生長激素產(chǎn)生相對抵抗，表現(xiàn)出生長激素水平升高，而IGF-1水平降低［24］，所以較高的IGF-1 水平可能與改善神經(jīng)發(fā)育結(jié)局相關(guān)［25］。

盡管可以從其他疾病的研究中推斷出一些結(jié)果，但有關(guān)NEC 患兒特有的神經(jīng)發(fā)育結(jié)局相關(guān)性的隨訪研究很少，而且結(jié)果不一致。有研究顯示，與對照組相比，僅在NEC 需要手術(shù)治療的ELBW 中發(fā)現(xiàn)有明顯的生長不良，而在接受NEC 藥物治療的患兒中則沒有。另兩項研究未發(fā)現(xiàn)NEC幸存者與無NEC的對照患兒在體質(zhì)量、身高或頭部生長方面有顯著差異［6］。對生長、炎癥和激素變化的進一步研究有助于更好地理解非營養(yǎng)因子在NEC患兒生長和神經(jīng)發(fā)育結(jié)果中的作用。

4.2 炎癥與神經(jīng)發(fā)育 局部組織和血液循環(huán)中促炎細胞因子水平的升高與NEC 的發(fā)病有關(guān)。有假設(shè)認為，腸道黏膜屏障功能受損可引起炎癥介質(zhì)和細菌進入機體，導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)。疾病嚴(yán)重程度與神經(jīng)發(fā)育不良相關(guān)性的研究支持這一理論［8］。普遍存在的具有促炎、抗炎、轉(zhuǎn)運、生長和損傷修復(fù)作用的信號分子，包括細胞因子、趨化因子和生長因子，與機體的感染和腦損傷之間的聯(lián)系有關(guān)［26］。一項針對受NEC 影響患兒的多中心研究發(fā)現(xiàn)，血清促炎細胞因子水平的升高與生長發(fā)育不良的風(fēng)險增加有關(guān)［27］。母親和（或）新生兒的炎癥或感染也會出現(xiàn)類似的現(xiàn)象，在一些隊列研究和薈萃分析中，這些患兒也被證明具有更高的長期神經(jīng)發(fā)育損害風(fēng)險，特別是腦癱。

腦白質(zhì)損傷通常表現(xiàn)為腦室周圍白質(zhì)軟化（PVL），是早產(chǎn)兒腦損傷的常見表現(xiàn)形式［28］。腦白質(zhì)損傷的潛在致病機制包括腦缺氧/缺血、全身感染或炎癥，以及少突膠質(zhì)細胞前體的易損性，特別是胎齡28～32周，大腦小膠質(zhì)細胞的激活也達到高峰，在全身炎癥的情況下小膠質(zhì)細胞的激活會增強，并導(dǎo)致持續(xù)的損傷［29］。研究表明PVL與母體宮內(nèi)感染合并胎兒全身炎癥或新生兒全身炎癥有關(guān)［30］。

4.3 腸道菌群、炎癥和大腦發(fā)育 腸道菌群在NEC的預(yù)防、發(fā)病機制和神經(jīng)發(fā)育中的作用需受到重視。腸道菌群是由數(shù)萬億個微生物組成的復(fù)雜的群落，在腸道上皮屏障功能和腸道免疫系統(tǒng)的發(fā)育中發(fā)揮重要作用。研究表明，腸道的微生物和大腦發(fā)育之間有著重要的聯(lián)系［31］。新生兒的腸道微生物群與產(chǎn)婦健康狀況、產(chǎn)前感染、抗生素應(yīng)用和早產(chǎn)有關(guān)［32］?；純旱姆置浞绞健I養(yǎng)類型和早期使用抗生素會改變腸道菌群的組成，并可能產(chǎn)生長期影響［33］。早期接觸抗生素已被證明能顯著改變新生兒腸道菌群的類型。有證據(jù)表明，與其他臨床因素相比，抗生素治療對腸道菌群的影響更為顯著和持久［34］。

NEC 的局部腸道損傷、禁食和抗生素治療都會對患兒的腸道菌群造成嚴(yán)重的影響。腸道菌群的改變可能會加劇炎癥，破壞腸屏障功能，延緩愈合。此外，受干擾的腸道菌群有可能通過炎癥影響神經(jīng)發(fā)育，并可能對中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生直接影響。最近有學(xué)者通過動物模型研究腸道菌群改變與大腦發(fā)育之間的聯(lián)系，揭示了這種關(guān)系的潛在機制，包括與神經(jīng)傳遞、突觸可塑性和代謝、應(yīng)激激素釋放有關(guān)的基因和蛋白質(zhì)表達的變化，或通過迷走神經(jīng)傳遞神經(jīng)信號［35］。但還需要進一步的研究確定這些關(guān)系是否存在于人類體內(nèi)，并探索這些潛在的重要生理變化與腸道微生物群改變相關(guān)的功能序列。

4.4 其他因素 有學(xué)者觀察到外科手術(shù)NEC 患兒患神經(jīng)發(fā)育不良的風(fēng)險增加，這種關(guān)聯(lián)可能與術(shù)后炎癥反應(yīng)增強、麻醉相關(guān)神經(jīng)毒性的可能性或疾病過程的嚴(yán)重性有關(guān)（需要手術(shù)表明NEC 處于晚期）。 此外，手術(shù)的類型可能對包括神經(jīng)發(fā)育在內(nèi)的長期結(jié)局產(chǎn)生影響。 一項多中心隊列研究比較了NEC早產(chǎn)兒的初次剖腹手術(shù)和放置腹腔引流導(dǎo)致死亡或神經(jīng)發(fā)育損害的風(fēng)險，數(shù)據(jù)顯示更傾向于剖腹手術(shù)而不是腹膜引流［36］，這可能是由存在二次手術(shù)的風(fēng)險而長期口服抗生素或其他不確定因素引起。比較開腹手術(shù)和放置腹腔引流的其他研究集中于病死率、腸外喂養(yǎng)和住院時間等方面，麻醉相關(guān)神經(jīng)毒性的問題也尚未解決，需要大型多中心的隨機對照試驗來確定。在動物模型中已發(fā)現(xiàn)，麻醉藥會增加暴露后神經(jīng)細胞的死亡，部分研究中已注意到隨后的神經(jīng)系統(tǒng)異常［37］。

在介導(dǎo)NEC與神經(jīng)發(fā)育之間關(guān)系的多因素假說中，有人提出NEC 可能只是其他危險因素的一小部分，或僅僅是間接危險因素。如使患兒易患NEC 的腸道不成熟可能是大腦成熟度和脆弱性的指標(biāo)，NEC 可能只是患兒NICU 住院期間疾病嚴(yán)重程度的標(biāo)志［8］。不管NEC本身在不良神經(jīng)發(fā)育結(jié)局的風(fēng)險中扮演何種角色，受此病影響的患兒都需要密切隨訪。

總之，NEC 仍是一種重要的威脅生命的疾病，主要影響早產(chǎn)兒，并可能導(dǎo)致終身后遺癥。NEC 患兒神經(jīng)發(fā)育不良的風(fēng)險增加，這種關(guān)系可能是多因素的，包括營養(yǎng)因素和非營養(yǎng)因素。NEC 幸存者需要長期隨訪以監(jiān)測神經(jīng)發(fā)育水平，確保能做到及時干預(yù)。