姚美竹，徐 強(qiáng)，張朝暉**

(1.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 301617；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院 中醫(yī)外科，天津 300150)

發(fā)生在肌膚淺表部位、范圍較小的急性化膿性感染在臨床中較為常見(jiàn)，屬于中醫(yī)外科“癤”、“癰”的范疇。這個(gè)病大部分都是由白色葡萄球菌或金黃葡萄球菌等化膿性細(xì)菌侵入人體毛囊或皮脂腺引起的，常擴(kuò)展至皮下組織，造成局限性組織壞死，甚則引起全身化膿性感染，同時(shí)容易對(duì)抗生素產(chǎn)生耐藥性。然而，中草藥不僅可以控制感染早期的炎性反應(yīng)及抑制細(xì)菌的增長(zhǎng)，與抗生素聯(lián)合應(yīng)用更可以縮短創(chuàng)面的治療時(shí)間。與常用的抗菌藥物、消炎藥物內(nèi)服及局部外用等治療方法相比，中藥外用藥的優(yōu)勢(shì)在于其具有多種活性作用，如抗炎活性、抗菌活性、細(xì)胞刺激、促進(jìn)創(chuàng)面愈合等。其中外用中成藥制劑如意金黃散的開(kāi)發(fā)和應(yīng)用，為此提供了一種新的治療思路?，F(xiàn)就中成藥如意金黃散藥物成分體外抗炎抑菌作用的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 組成、配伍及功用

如意金黃散別稱金黃如意散、金黃散，首次出現(xiàn)在陳實(shí)功的《外科正宗》，此方后記載于清代《醫(yī)宗金鑒·外科心法要訣》，主要由天花粉、大黃、姜黃、蒼術(shù)、白芷、黃柏、陳皮、厚樸、甘草、生天南星等十味草藥組成，將上述藥材曬干后切成碎末，并研磨至細(xì)末粉狀即而成散，因其方中大多數(shù)藥的色澤均為金黃色，故稱金黃散。本方具有清熱除濕、散結(jié)化痰、消腫止痛的功效。而《外科精義》卷下亦有如意金黃散記載，藥物較前除大黃、黃芩、黃柏、黃連外，另加黃芪、甘草、龍腦、郁金等藥物，二者雖藥物組成有所差異，但臨床均用于紅、腫、熱、痛的陽(yáng)證瘡瘍、丹毒流注、跌打損傷等證，是中醫(yī)藥物外治法中箍圍藥的代表方，具有清熱解毒、消腫散結(jié)、行氣止痛的功效。本方大黃、黃柏為君藥，利用其苦寒之性清熱解毒；厚樸、天南星、陳皮燥濕化痰行氣，為臣藥；姜黃破血行氣，為佐藥；天花粉、甘草、白芷為使，清熱消腫，調(diào)和諸藥。用時(shí)根據(jù)局部陰陽(yáng)辨證以香油、茶、蔥汁及酒調(diào)敷于患處，可起到箍集圍聚、收束瘡毒的作用。此藥對(duì)腫瘍初期且病情較輕的患者可使腫瘍消散，如果此時(shí)毒氣已經(jīng)凝聚，便可使瘡面面積縮小，使其局限在一定的范圍內(nèi)，早日達(dá)到成膿和破潰的效果，如果在破潰后，余腫還沒(méi)有削減，也可以用它來(lái)消腫，使邪外出。

2 藥理研究

研究發(fā)現(xiàn)，如意金黃散中含有多種化學(xué)成分，比如多糖類、皂苷、酶類、淀粉、生物堿、揮發(fā)油、蒽醌衍生物、氨基酸等，具有抗炎、抑菌、抗腫瘤、調(diào)節(jié)免疫功能、降低血糖、消腫、止痛等藥理作用[1]。其主要活性成分是姜黃中的姜黃素，大黃中游離的大黃酸、大黃酚、大黃素、大黃素甲醚、蘆薈大黃素以及厚樸中的厚樸酚等。西醫(yī)認(rèn)為，如意金黃散具有增強(qiáng)巨噬細(xì)胞吞噬的功能，能夠加快淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化，迅速提高血清中溶菌酶的含量，降低毛細(xì)血管通透性，加快血液流速，達(dá)到清除入侵機(jī)體微生物的作用，從而控制感染和炎癥。研究表明，如意金黃散在一定濃度下可抑制金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌和溶血性鏈球菌，其敏感性從小到大的順序依次為:綠膿桿菌、金黃色葡萄球菌和溶血性鏈球菌。張遠(yuǎn)哲等[2]通過(guò)瘡瘍大鼠局部皮膚實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)金黃散其清熱解毒的功效機(jī)制與干擾素INF-γ的表達(dá)有關(guān)。同時(shí)發(fā)現(xiàn)如意金黃散的抗炎作用可能與調(diào)控腫瘤壞死因子TNF-α等炎性介質(zhì)的表達(dá)和釋放有關(guān)，使其消腫止痛的作用機(jī)制得到實(shí)現(xiàn)[3]。現(xiàn)就如意金黃散中主要藥物的藥理作用及其抗炎抑菌機(jī)制進(jìn)行闡述。

2.1 大 黃

大黃首次出現(xiàn)在《神農(nóng)本草經(jīng)》中，別稱川軍、膚如等，質(zhì)地堅(jiān)實(shí)，氣味清香，味苦而微澀，性苦寒，歸脾、胃、大腸、肝、心包經(jīng)，具有瀉下攻積、清熱瀉火、涼血解毒、逐瘀通經(jīng)、破痰實(shí)、降濕濁等功效。臨床多用于治療積滯便秘，如大承氣湯、麻子仁丸；血熱吐衄，目赤咽痛諸癥，如瀉心湯；熱毒壅盛，瘡瘍、燒燙傷等，如大黃牡丹湯；瘀血腫痛，跌打損傷，如復(fù)元活血湯；濕熱型痢疾、淋癥、黃疸，如茵陳蒿湯；宿痰壅塞，喘逆不得臥，精神失常等，如礞石滾痰丸。在《日華子本草》中，稱大黃為：“敷一切瘡癤癰毒?！薄侗静菥V目》稱其：主治“諸火瘡”。盛潔靜[4]等實(shí)驗(yàn)表明，大黃炮制前后均有抗菌活性。大黃主要化學(xué)成分有蒽醌、芪、單寧、多糖等。這些成分具有抗炎、抑菌、調(diào)節(jié)胃腸功能、抗癌細(xì)胞、護(hù)肝、保護(hù)心腦血管等廣泛的藥理作用。從大黃中可分離出多種化合物，包括蒽醌類化合物及其苷類化合物、二苯乙烯類化合物、丁基苯乙烯類化合物、鉻酮類化合物、單寧類化合物及糖類化合物等[5]。其中蒽醌是大黃的主要藥效學(xué)成分，也是其主要特征成分[6]。從大黃中分離鑒定出30多種蒽醌類化合物[7]，分為游離型和組合型。大黃酸、大黃素、蘆薈大黃素、異大黃素、大黃酚、琥珀酸等存在于游離型蒽醌中。其中大黃素具抗微生物[8]、抗氧化[9]、抗炎[10]等作用。蘆薈大黃素是大黃的另一重要活性成分，其化學(xué)名稱為1，8-二羥基-3-羥甲基蒽醌[11]，研究發(fā)現(xiàn)其具有強(qiáng)烈的抗菌[12]、抗氧化性[13]、抗腫瘤[14]等活性。備受關(guān)注的原因主要是它還具有抗病毒、調(diào)節(jié)免疫、護(hù)肝、通便、保護(hù)心血管等多種作用[15]。蒽醌苷具有抗氧化、抗癌、抗炎、通便等多種生物特性，其中通便活性最強(qiáng)。

大黃的抗炎抑菌作用，主要應(yīng)用于各種原因引起的炎癥中。實(shí)驗(yàn)表明,大黃可緩解大鼠小鼠的耳腫脹和足腫脹程度，減少氣囊滑膜炎滲出液中的總蛋白和LTB4[16]。目前，大黃酸、大黃素和蘆薈大黃素等單體成分是大黃抗炎抑菌機(jī)制的研究焦點(diǎn)。由于大黃素脂質(zhì)納米微泡的干預(yù)作用，p-P 38、p-ERK、p-JNK的蛋白表達(dá)和TNF-α，IL-1β，IL-6等炎癥細(xì)胞因子的釋放水平明顯降低[17]。大黃酸亦可降低II型糖尿病所引起的炎癥因子水平[18]。亦有研究發(fā)現(xiàn)[19]，大黃的生物活性成分也包括蘆薈大黃素，其主要表現(xiàn)在通過(guò)抑制NF-KB，MAPK和PI 3 K途徑來(lái)降低LPS誘導(dǎo)的RAW 264.7巨噬細(xì)胞中促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生而發(fā)揮抗炎作用。

現(xiàn)已證實(shí)，大黃的蒽醌衍生物對(duì)幾種體外實(shí)驗(yàn)細(xì)菌菌株均具有顯著的抗菌活性[20～21]。尤其是對(duì)金黃色葡萄球菌敏感。劉明[22]研究了大黃素在體外和體內(nèi)對(duì)抗耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)的作用及其機(jī)制，發(fā)現(xiàn)大黃素可以破壞MRSA的細(xì)胞真皮和細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)，大黃能夠通過(guò)改變膜的通透性，抑制蛋白質(zhì)的合成和呼吸代謝來(lái)發(fā)揮抑菌作用[23]。

2.2 白 芷

白芷首次出現(xiàn)在《神農(nóng)本草經(jīng)》，別稱麻母，藥性辛溫，歸肺、胃、大腸經(jīng)，具有解表散寒、祛風(fēng)止痛、通鼻竅、燥濕止帶、消腫排膿等功效。其可解三經(jīng)風(fēng)熱之燥癢，除陽(yáng)明頭目之昏痛，調(diào)血崩血閉之大癥，住鼻衄鼻淵之細(xì)疴。痔漏瘡癰最宜，瘰疬疥癬亦醫(yī)。療心腹之血刺，除眉棱之骨痛，并醫(yī)刀斧金瘡之傷，砒霜蛇咬之災(zāi)。《本草求真》中提到，白芷取其辛溫之性，通竅行表，是胃經(jīng)祛風(fēng)散濕的主藥……風(fēng)濕熱三者蘊(yùn)結(jié)于皮膚，乃發(fā)瘡瘍且燥癢，而白芷性溫，可祛腠理之風(fēng)邪，消瘡瘍之膿腫，散上行之濕火。香豆素類和揮發(fā)性成分為白芷的主要化學(xué)成分。白芷香豆素具有多種藥理活性，如抑菌、抗癌、抗氧化、抗病毒等。王春梅等[24]研究證實(shí)了白芷香豆素(Coumarinof angelicae dahuri-cae，CAD)為白芷的有效成分，且具有明顯的抗炎作用。而白芷根中亦含有多種化學(xué)成分，其中最為重要的是呋喃香豆素，另外還包括異歐前胡素、氧化前胡素、歐前胡素等。研究發(fā)現(xiàn)，呋喃香豆素在脂多糖刺激的巨噬細(xì)胞中具有抗炎抑菌作用[25]。亦有研究表明，白芷中對(duì)金黃色葡萄球菌有明顯抗菌活性的成分為其提取物AR[26]。此外，AR降低了脂多糖刺激的THP-1細(xì)胞釋放的TNF-α的表達(dá)。歐前胡素是AR中的另一種活性化合物，其抗氧化作用通過(guò)減少NADPH氧化酶和抑制MAPK途徑來(lái)保護(hù)腎臟損傷。

2.3 姜 黃

姜黃首次出現(xiàn)在《新修本草》，別稱寶鼎香，其性辛苦溫，歸肝、脾經(jīng)，具有破血行氣止痛、散瘀化痰消腫等功效。主要用于治療胸痹心痛、癥瘕結(jié)聚、痛經(jīng)經(jīng)閉等癥。《本草正義》認(rèn)為，姜黃取其辛溫之性，可消瘀血、降氣逆，除風(fēng)熱，消癰腫，功力均烈于郁金，其可入營(yíng)，故可消除癰瘍之堅(jiān)腫，為瘍科普通敷藥之如意金黃散用之。酚類和萜類為姜黃中的主要化學(xué)成分，其次，還包括少量的甾醇類和生物堿。到目前為止，已經(jīng)從此物中提取出超過(guò)235種化合物，其中主要化學(xué)成分為姜黃素類化合物和揮發(fā)油。

姜黃提取物對(duì)革蘭氏陰性菌(大腸桿菌和銅綠假單胞菌)以及革蘭氏陽(yáng)性菌(金黃色葡萄球菌、腸球菌、枯草芽孢桿菌)均具有廣譜的抗菌活性[27]。主要是由于姜黃素可結(jié)合到細(xì)菌鞭毛，從而促使其破裂，由此降低了其活力。Huang等[28]研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素能上調(diào)巨噬細(xì)胞中蛋白激酶C(PKC)、幾丁質(zhì)合成酶-1和幾丁質(zhì)合成酶-3的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)炎性細(xì)胞因子的分泌。Bai等[29]研究表明，姜黃素通過(guò)誘導(dǎo)半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶3依賴的細(xì)胞凋亡和通過(guò)抑制NF-kB激活自噬而防止人巨噬細(xì)胞中的結(jié)核分枝桿菌感染；姜黃素通過(guò)上調(diào)RecA蛋白的表達(dá)誘導(dǎo)大腸桿菌凋亡，在最低抑菌濃度下，用姜黃素處理的大腸桿菌表現(xiàn)出不同的凋亡標(biāo)記，如ROS積聚、膜去極化和Ca2+內(nèi)流[30]；姜黃素作為對(duì)黃曲霉的光動(dòng)力學(xué)抗菌化療的光敏劑表現(xiàn)出抗菌作用[31]。

2.4 厚 樸

厚樸首次出現(xiàn)在《神農(nóng)本草經(jīng)》，別稱重皮，其性苦辛，歸脾、胃、肺、大腸經(jīng)。具有健脾和胃、燥濕消痰、下氣除滿、除煩止嘔等功效。臨床中主要治療濕阻中焦，腹部脹滿，熱結(jié)便秘，痰飲阻肺等癥。其可破宿血而化水谷，導(dǎo)宿食而開(kāi)水結(jié)，定霍亂而止喘咳，除反胃而療吐酸。解風(fēng)熱之頭痛，祛膨滿之腹痛。能泄五臟諸氣，兼安胎產(chǎn)諸病。厚樸的化學(xué)成分主要有木脂素類、揮發(fā)油類、生物堿類。以厚樸酚與和厚樸酚為主的酚類活性成分占其主要化學(xué)成分的5 %[32]，除此之外，還含有四氫厚樸酚、異厚樸酚、龍腦基厚樸酚等?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，厚樸煎劑對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌、革蘭氏陰性菌和真菌均具有廣譜的抑菌作用，最常見(jiàn)的是：金黃色葡萄球菌、溶血性鏈球菌、肺炎球菌、炭疽桿菌、白喉?xiàng)U菌、志賀氏、施氏痢疾桿菌及白色念珠菌。此外，還具有抗炎、抗腫瘤、抗氧化等作用[33]。

實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，厚樸不同極性溶劑提取液均對(duì)金黃色葡萄球菌、枯草桿菌、大腸桿菌以及沙門氏菌表現(xiàn)出一定的抑菌活性[34]。研究表明，厚樸酚與和厚樸酚為厚樸中的主要活性成分，其有廣譜的抗菌活性，對(duì)真菌、革蘭氏陰性細(xì)菌和革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌均有抑制作用，且大多是通過(guò)改變細(xì)菌細(xì)胞膜的通透性發(fā)揮作用。劉丹等[35]研究發(fā)現(xiàn)，幽門螺桿菌可被高濃度(0.75 g/L)和厚樸酚抑制，而在遠(yuǎn)低于最低抑菌濃度(0.33 g/L)時(shí)，可有效抑制空泡毒素A的形成和分泌；李婷[36]研究發(fā)現(xiàn)，厚樸酚可明顯降低變形鏈球菌生物膜的生長(zhǎng)活性，使膜內(nèi)活菌比例明顯下降，并且能抑制其致齲毒力因子ffh、gtfD、pdp等基因片段的mRNA的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，從而導(dǎo)致生物膜結(jié)構(gòu)受到破壞。

2.5 蒼 術(shù)

蒼術(shù)首次出現(xiàn)在《神農(nóng)本草經(jīng)》，別稱馬薊，其性辛苦溫，歸脾、胃、肝經(jīng)。具有燥濕健脾、祛風(fēng)濕、散寒解表等功效。臨床中主要用于治療濕阻中焦、風(fēng)濕痹證。其中倍半萜及其苷類、烯炔類、三萜和甾體類、芳香苷類、蒼術(shù)醇類等是蒼術(shù)中的主要化學(xué)成分，現(xiàn)代藥理活性研究表明，蒼術(shù)可抑制胃酸分泌，促進(jìn)腸胃運(yùn)動(dòng)，抗炎抑菌，降血糖，保護(hù)心血管等。其中蒼術(shù)的重要活性成分可能是烯內(nèi)酯、蒼術(shù)酮、茅術(shù)醇、β-桉葉醇、蒼術(shù)多糖[37]，至今還未有研究明確表明。

實(shí)驗(yàn)表明，蒼術(shù)的抗炎作用主要是因?yàn)槠浜袚]發(fā)油，而揮發(fā)油抗炎機(jī)制與抑制組織中的前列腺素E2(PGE2)生成有關(guān)[38]。常溫保存下，蒼術(shù)揮發(fā)油抗炎作用與保存時(shí)間呈正相關(guān)。蒼術(shù)萃取物的多梯度體外抑菌實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，蒼術(shù)對(duì)15種真菌有不同程度的抑制作用，對(duì)銅綠假單胞菌R質(zhì)粒體內(nèi)外均有消除作用，體內(nèi)消除要強(qiáng)于體外。Junichi Kitajima等[39～40]從蒼術(shù)中分離出一系列烯炔及其苷類化合物，并對(duì)化合物(43～84)的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行了分析，研究發(fā)現(xiàn)化合物(68)具有抗MRSA的生物活性[41]。此外，化合物(47，58，72～75，78，79，83～84)亦有抗埃希氏大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、枯草桿菌、白色念珠菌活性的作用[42]。

2.6 黃 柏

黃柏為蕓香科植物黃樹(shù)皮的干燥樹(shù)皮，別稱側(cè)柏，性苦寒，歸腎、膀胱、大腸經(jīng)。具有燥濕清熱、解毒瀉火、去腐消腫的功效。其可祛腰腳之痿痹，除骨蒸之勞熱，理黃疸之腹?jié)M，住痢疾之血下?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》稱其：“主五臟腸胃中結(jié)熱，黃疸，腸痔；止泄利，女子漏下赤白，陰傷蝕瘡?！秉S酮類和生物堿類為黃柏的主要化學(xué)成分，其主要有效成分則是生物堿，且含量最高。其中，生物堿類含有小檗堿、掌葉防己堿、木蘭花堿、黃柏堿、藥根堿，及內(nèi)酯、甾醇、黏液質(zhì)等[43]。除此之外，黃柏中還含有黃柏酮、黃柏內(nèi)酯、青熒光酸等多種成分[44]，均可抑制痢疾桿菌、傷寒桿菌、結(jié)核桿菌、溶血性鏈球菌、金黃色葡萄球菌等致病菌，且對(duì)某些皮膚真菌、乙肝表面抗原、鉤端螺旋體也有抑制作用。所含藥根堿具有免疫調(diào)節(jié)、抗炎、抗菌、抗癌、降壓、抗心律失常、抗氧化、抗胃潰瘍等多種綜合治療作用[45]。

在抗菌作用方面，研究表明黃柏水提物和乙醇提物均有一定的抑菌作用。此外，由于細(xì)菌自身的敏感性不同，革蘭氏陰性菌受黃柏提取物的抑制作用略低于革蘭氏陽(yáng)性菌，而最敏感的細(xì)菌是化膿性鏈球菌[46]。黃柏提取物可顯著下調(diào)耐多藥銅綠假單胞菌菌株中阿米卡星和慶大霉素的最低抑菌濃度[47]。陳蕾等[48]實(shí)驗(yàn)表明黃柏對(duì)大多數(shù)革蘭氏陽(yáng)性菌，如金黃色葡萄球菌、白色葡萄球菌、甲型鏈球菌、乙型鏈球菌、變形桿菌，均有明顯的抑菌作用，且證明，黃柏的抗菌原理與其對(duì)細(xì)菌呼吸及RNA合成的強(qiáng)烈抑制有關(guān)。

3 結(jié) 語(yǔ)

如意金黃散作為常用的中藥外用制劑，其療效獨(dú)特，操作簡(jiǎn)便，亦可減輕患者口服湯劑的痛苦，因此得到廣大患者認(rèn)可。其作為消腫潰膿重要方劑，在外科感染性疾病治療過(guò)程中發(fā)揮了重要作用，尤其在減少局部抗生素應(yīng)用方面作用巨大，對(duì)于減少細(xì)菌耐藥性的發(fā)生具有重要意義，值得進(jìn)一步發(fā)掘和利用。