蔡婷婷 馬丙祥 史文麗 周榮易 孔亞敏 張曉蒙 張贏丹 谷雙龍

藥對又叫對藥、姐妹藥,指中藥復(fù)方中最基礎(chǔ)的相對固定的兩味藥物配伍形式。藥對配伍宗于中藥組方的“七情和合”理論及傳統(tǒng)的四氣五味、升降沉浮、歸經(jīng)、有毒無毒等中藥藥性理論。藥對的組成方式存在著多樣性的特點，包括：四氣配對、五味配對、歸經(jīng)配對、引經(jīng)配對、毒性配對、升降浮沉配對及七情相合配對等[1]。深入探討藥對配伍的臨床經(jīng)驗，不僅對增強藥效，降低毒副反應(yīng)，擴大藥物應(yīng)用范圍，適應(yīng)復(fù)雜病情有著重要意義，也是深入研究復(fù)方，掌握遣藥組方規(guī)律的基礎(chǔ)?！侗静輦湟分赋鍪牌选把a肝益心，去濕逐風(fēng)，除痰消積，開胃寬中。療噤口毒痢，風(fēng)痹驚癇”。石菖蒲為滌痰開竅之要藥，具有化痰開竅、醒神益智、化濕和胃的功效,臨床廣泛用于癲癇、腦損傷、智力障礙、注意力缺陷多動障礙、抑郁癥、阿爾茲海默病(alzheimer disease，AD)、慢性支氣管炎、哮喘、高血壓等疾病。石菖蒲的主要化學(xué)成分為揮發(fā)油,分布于須根、葉和根莖中,β-細辛醚、α-細辛醚是石菖蒲揮發(fā)油中發(fā)揮療效的主要化學(xué)成分[2]。各種實驗表明其化學(xué)成分具有鎮(zhèn)靜、解痙、抗癲癇作用，改善記憶，保護心肌細胞，祛痰、鎮(zhèn)咳、平喘，降脂、舒張血管作用[3]。在石菖蒲根莖中提取出包括甾醇類,氨基酸類及糖類等非揮發(fā)性成分[4]。石菖蒲不僅單味藥有治療效果，臨床上常將其與他藥合用,擴大其臨床功效,變方靈活,研究意義深遠。本綜述總結(jié)了石菖蒲相關(guān)藥對的研究進展，以期為石菖蒲的臨床應(yīng)用提供相關(guān)參考。

1 石菖蒲—遠志

《圣濟總錄》中遠志湯組成為遠志、石菖蒲兩味。加入龜板、龍骨,為《千金要方》孔圣枕中丹，補中寓宣通之意，“久服令人聰明”；《醫(yī)學(xué)心悟》中加人參、茯苓、茯神而成為安神定志丸,寧心益氣化痰，安神定志，主治失眠、心悸、怔忡、健忘等癥。石菖蒲、遠志配伍,通心竅、交心腎,益腎健腦聰智，開竅啟閉寧神之力增強。

1.1 石菖蒲—遠志藥對物質(zhì)基礎(chǔ)研究

在物質(zhì)基礎(chǔ)研究中，各種實驗證明了石菖蒲、遠志配伍后,兩藥之間發(fā)生化學(xué)反應(yīng)能改變主要藥效成分種類、溶出率。有研究利用氣相色譜—質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)分析遠志配伍石菖蒲及其單味藥所含化學(xué)成分，結(jié)果表明與單味藥提取物相比，藥對中的揮發(fā)性及脂溶性成分的種類明顯增多[5]。對有效成分量的變化研究中，韓毅麗等[6]研究表明遠志與石菖蒲脂溶性成分配伍,增加了遠志總皂苷的量，提示二者配伍使遠志中皂苷的溶出度增加或者可能產(chǎn)生了新的皂苷。許亞萍等[7]研究石菖蒲、遠志配伍后α-細辛醚與細葉遠志皂苷的溶出量，結(jié)果表明共煎液中α-細辛醚與細葉遠志皂苷的溶出量均明顯高于單煎液，揭示了石菖蒲、遠志配伍的物質(zhì)基礎(chǔ)機制。藥對不僅對有效成分產(chǎn)生影響，還可以通過抑制毒性成分的溶出而降低毒副作用。有研究結(jié)果表明石菖蒲、遠志配伍后顯著降低了β-細辛醚的含量，該成分是石菖蒲中潛在毒性物質(zhì)，提示該藥對配伍減毒的機制可能是β-細辛醚的溶出被抑制[8]。該藥對化學(xué)成分復(fù)雜，毒性成分溶出及代謝相關(guān)研究較少，有必要進一步深入探究以指導(dǎo)臨床安全用藥。

在藥代動力學(xué)研究方面，石菖蒲使遠志代謝產(chǎn)物3,4,5-三甲氧基肉桂酸(3,4,5-trimethoxycinnamic acid，TMCA)在兔體內(nèi)吸收加快,吸收量增大,達峰時間延遲,消除減慢[9]。石菖蒲配伍遠志可以提高TMCA吸收及延長其消除,從而增加在體內(nèi)作用時間，同時遠志也可以增強石菖蒲活性成分群的吸收[10-11]。證明藥對可以影響二者有效成分在體內(nèi)的藥代動力學(xué)參數(shù)，發(fā)揮協(xié)同增效的作用。石菖蒲、遠志配伍后化學(xué)成分發(fā)生變化的機制可能是[7, 12]：(1)在共煎時兩藥發(fā)生了各種復(fù)雜的化學(xué)反應(yīng),出現(xiàn)了新的物質(zhì)或原有物質(zhì)消失；(2)其中一種藥物對另外一種藥物產(chǎn)生了增溶或抑制的作用,使有效成分溶出率增加，抑制了其他無效成分的溶出。

1.2 石菖蒲—遠志藥對藥理作用研究

藥物配伍改變了物質(zhì)基礎(chǔ),其進入體內(nèi)后經(jīng)過作用多個靶點及不同生化通路起到協(xié)同作用從而增強藥效[13]。遠志、石菖蒲在臨床相須為用,能發(fā)揮出1+1>2的健腦益智作用[12]，是防治老年性癡呆方劑核心藥物組合中出現(xiàn)頻次較高的藥對[14]。在藥對藥理作用研究中，藥對中主要成分的相互作用是產(chǎn)生不同藥效的基礎(chǔ)。在石菖蒲、遠志配伍后防治AD作用機制研究中，結(jié)果顯示石菖蒲及遠志的有效活性成分遠志皂苷及β-細辛醚、丁香酚優(yōu)化組合能通過保護神經(jīng)元,抑制β淀粉樣蛋白25-35神經(jīng)細胞毒性,穩(wěn)定細胞內(nèi)鈣離子濃度等發(fā)揮作用[15-17]，從中藥有效成分相互作用角度闡明應(yīng)用石菖蒲、遠志藥對治療AD的合理性。倪新強等[18]研究得出遠志—石菖蒲可以減輕注意缺陷多動障礙模型大鼠夜周期的自發(fā)性活動及沖動行為,改善學(xué)習(xí)記憶功能,其機制可能是提高腦中多巴胺含量。

通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究遠志—石菖蒲藥對的作用機制，結(jié)果表明遠志—石菖蒲主要通過磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B(PI3K-Akt)信號、ErbB信號、雌激素信號等通路發(fā)揮治療AD的作用，具有多成分、多靶點、多途徑特點，預(yù)測了該藥對健腦作用相關(guān)機制,為進一步深入研究奠定基礎(chǔ)[19]。在藥對配伍比例研究中，有研究顯示石菖蒲遠志以2∶1配伍時可以減低遠志的胃腸毒性，兩藥配伍后可能達到“糾偏減毒”效果[20]。

目前對石菖蒲、遠志配伍后相關(guān)藥理作用研究多集中在防治AD上，其在臨床上應(yīng)用范圍廣泛，如防治注意缺陷多動障礙、抽動障礙、睡眠障礙等神經(jīng)系統(tǒng)疾病，因此有必要深入研究該藥對有效成分相互作用機制，為更好發(fā)揮臨床療效提供基礎(chǔ)。另外，石菖蒲、遠志配比研究較缺乏，兩者的配伍比例變化對藥效以及成分代謝有重要影響，這可作為石菖蒲與遠志配伍的潛在研究方向之一。

2 石菖蒲—郁金

石菖蒲、郁金相配為伍,參合而用，一溫一寒,一開一清,祛熱利濕，滌痰宣竅，活血化瘀，疏肝理氣，使氣機順而解郁，痰濁去而機竅開，化瘀而氣血通，神志自可清明。石菖蒲、郁金藥對出自《溫病全書》菖蒲郁金湯,主治濕熱郁蒸、痰蒙心包、神昏譫語等癥，全方共奏清熱化痰、開竅利濕之效。

現(xiàn)代對石菖蒲、郁金配伍的研究多集中在復(fù)方上，對菖蒲郁金湯研究較多。菖蒲郁金湯具有抗抽動作用，高漢媛等[21-22]研究分析其治療多發(fā)性抽動癥的作用機理，結(jié)果顯示菖蒲郁金湯可能通過作用平衡神經(jīng)遞質(zhì)、改善免疫功能及修復(fù)神經(jīng)細胞等機制改善抽動癥狀，為菖蒲郁金湯應(yīng)用抽動障礙提供依據(jù)。田甜等[23-24]研究菖蒲郁金湯化裁方對慢加急性肝衰竭大鼠的開竅醒神作用，結(jié)果表明菖蒲郁金湯化裁方可以開放血腦屏障，改善肝損傷，降低大鼠腦內(nèi)炎性反應(yīng),調(diào)控腦組織蛋白表達，保護神經(jīng)元。馬丙祥教授的經(jīng)驗方蒲金口服液，能通過下調(diào)腦組織中白介素-6及腫瘤壞死因子-α的表達，對宮內(nèi)感染受損腦神經(jīng)具有一定的保護作用[25]。

為了探究石菖蒲、郁金藥對的主要作用機制，有研究應(yīng)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)對其主要活性成分的作用靶點進行分析，結(jié)果顯示石菖蒲、郁金藥對抗抑郁癥的核心網(wǎng)絡(luò)有63個節(jié)點,935條連接[26]；其治療癲癇的機制可能與催乳素血清水平、絲裂原活化蛋白激酶信號通路、人類嗜T淋巴細胞病毒Ⅰ感染、單純皰疹感染有關(guān)[27]，實驗結(jié)果為進一步研究石菖蒲、郁金藥對的機制通路提供了參考，為以后深入探討作用機制奠定基礎(chǔ)。

藥對配伍前后的物質(zhì)基礎(chǔ)含量變化是研究其配伍作用機制的基礎(chǔ)，近來，對石菖蒲、郁金藥對的研究較少涉及其化學(xué)成分及體內(nèi)藥動學(xué)。研究石菖蒲郁金配伍后化學(xué)成分的變化規(guī)律及獨特藥理作用，探究其體內(nèi)藥動學(xué)過程，能夠更深入地了解藥對配伍的作用機制。

3 石菖蒲—人參

石菖蒲與人參配伍的作用主要在于安神益智。二藥合用，相須相成、協(xié)同增效，一補一化，一開一合，共奏益心安神，化痰開竅之功，臨床主要用于AD、抑郁癥等疾病。陳世鐸指出：“凡心竅之閉，非石菖蒲不能開，徒用人參，竟不能取效，是人參必得石菖蒲以成功，非菖蒲必得人參而奏效?！?/p>

3.1 石菖蒲—人參藥對物質(zhì)基礎(chǔ)研究

《千金要方》中君藥石菖蒲、茯苓以及臣藥遠志、人參而組成開心散，“治好忘”，具有寧心安神、健脾益智之功效，多用于抑郁癥、老年癡呆等疾病。實驗證明開心散可通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)及大腦蛋白表達和抗氧化應(yīng)激等作用機制發(fā)揮改善抑郁及學(xué)習(xí)記憶障礙等作用[28]。研究表明開心散中檢測到的化學(xué)成分可能是發(fā)揮藥效的物質(zhì)基礎(chǔ)，主要是人參皂苷、α細辛醚和β細辛醚及茯苓酸等[29]。這說明中藥復(fù)方發(fā)揮藥效是各味藥物間協(xié)同作用的效應(yīng)。

3.2 石菖蒲—人參藥對藥理作用研究

藥物配伍使性能功效互補，有多方面兼顧病情的作用，最大限度發(fā)揮臨床療效。人參—石菖蒲藥對能夠通過多個方面防治AD，改善認知功能障礙，療效優(yōu)于單獨使用人參或石菖蒲[30]，從藥理研究方面表明了該藥對配伍用藥的合理性。在石菖蒲、人參主要成分的配伍研究中，研究者探究人參有效成分總皂苷與石菖蒲揮發(fā)油配伍后對AD小鼠的治療作用，結(jié)果表明二者可通過降低乙酰膽堿酯酶活性和丙二醛含量，提高腦組織乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶、超氧化物歧化酶活性, 促進神經(jīng)遞質(zhì)生成及代謝，發(fā)揮保護神經(jīng)元、抑制腦組織細胞凋亡、改善學(xué)習(xí)記憶能力的作用，得出聯(lián)合用藥組的作用優(yōu)于單一用藥組[31-33]。這類研究為臨床上應(yīng)用開竅醒神益智藥對在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療中提供了一定的實驗依據(jù)。相似的結(jié)果表明，石菖蒲與人參聯(lián)合用藥能改善動物睡眠及提高學(xué)習(xí)記憶能力，其作用機制可能與其促進中樞神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿合成、抑制γ氨基丁酸A受體1表達等作用有關(guān)[34]。以上研究顯示石菖蒲—人參配伍后益智、安神功效優(yōu)于單藥，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有興奮、抑制雙向調(diào)節(jié)作用。目前有研究表明石菖蒲、人參配伍后有效成分具有協(xié)同作用，結(jié)果顯示石菖蒲揮發(fā)油可以促進人參皂苷的腸吸收，進而提高其生物利用度，劑量大小無顯著影響[35-36]。

總之石菖蒲、人參藥對能夠發(fā)揮協(xié)同增效作用。但該藥對安神益智的作用機制存在潛在的信號調(diào)節(jié)通路及相關(guān)作用靶點等方面需要進一步研究揭示。目前對人參、石菖蒲單味藥研究較多，對兩者配伍研究不足，在配伍研究中定量研究也很重要，石菖蒲—人參藥對化學(xué)成分的相互作用及配伍的最佳比例需要進一步深入研究。

4 石菖蒲—西洋參

石菖蒲、西洋參配伍，一溫一寒，辛甘發(fā)散，補氣開竅益智。西洋參的主要活性成分是人參皂苷成分和多糖成分，具有增強認知、改善心臟功能、糾正血脂代謝紊亂等藥理作用，廣泛應(yīng)用于神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、代謝性疾病[37]。有研究表明石菖蒲、西洋參配伍對糖尿病認知障礙大鼠學(xué)習(xí)記憶能力相關(guān)腦區(qū)具有保護作用，雙向調(diào)節(jié)糖尿病認知障礙大鼠腦區(qū)的體積和密度，改善學(xué)習(xí)記憶能力[38]。近來對石菖蒲、西洋參單藥的藥理作用研究較多，藥對化學(xué)成分的溶出、變化及代謝規(guī)律以及作用機制值得進一步研究。

5 石菖蒲—川芎

川芎被稱為血中之氣藥，其氣香濃味苦辛,性善行竄，上行頭目，中開郁結(jié)，下調(diào)經(jīng)水，善通達氣血。石菖蒲、川芎配伍共奏開竅化痰、行氣活血安神之效。矯增金[39]在中藥治療AD的高頻配伍中統(tǒng)計結(jié)果顯示,石菖蒲—川芎配伍使用頻率最高。為了更深入地了解石菖蒲—川芎配伍對AD的機制，通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)軟件預(yù)測其作用靶點，結(jié)果顯示石菖蒲—川芎配伍活性成分與AD疾病靶點網(wǎng)絡(luò)包括10個化合物和51個靶點,參與相關(guān)代謝通路28條[40]。中藥石菖蒲、川芎化學(xué)成分繁多及作用機制復(fù)雜，使研究受到局限。

6 石菖蒲—白芷

白芷臨床上多用于治療頭痛、心血管疾病、風(fēng)濕等疾病。其主要成分白芷香豆素，具有明顯的鎮(zhèn)痛抗炎、抗自由基和抗驚厥作用[41-42]。白芷和石菖蒲配伍主治癇病、中風(fēng)及后遺癥等。兩者配伍后其有效成分具有協(xié)同作用，劉江紅等[43]研究發(fā)現(xiàn)，白芷香豆素和石菖蒲揮發(fā)油配伍后對大鼠腦缺血損傷有保護作用，數(shù)據(jù)表明藥對組作用明顯優(yōu)于白芷香豆素單體，其作用機制可能與抑制炎癥反應(yīng)和抗氧化等方面有關(guān)。另外提示石菖蒲揮發(fā)油增強白芷香豆素抗腦缺血作用可能與其促進白芷香豆素吸收有關(guān)。目前的研究多以石菖蒲、白芷單一的化學(xué)成分和藥理作用研究為主，因此需要進一步研究藥對配伍后化學(xué)成分的變化，探討配伍的作用機制，為臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

7 石菖蒲—萆薢

石菖蒲、萆薢配伍來自《楊氏家藏方》程氏萆薢分清飲，方中石菖蒲化濁除濕，佐使萆薢分清化濁，兩藥配伍使利濕化濁之力增強。中藥配伍不是簡單的兩藥相加，藥對的不同配比對藥效有重要的影響。孫曉慧等[44]研究萆薢配伍石菖蒲的不同配伍比例的影響，結(jié)果表明萆薢配伍石菖蒲為1∶1配比時抗前列腺間質(zhì)炎性細胞活性最強。這一實驗研究結(jié)果與《楊氏家藏方》卷九論述的配比一致，體現(xiàn)了中藥配伍的科學(xué)性。

8 石菖蒲—黃連

近年來，對石菖蒲、黃連藥對的研究大都集中在藥理作用方面。有研究利用基線等比增減設(shè)計分析酒蒸黃連及石菖蒲最佳配伍比例，得出了當黃連石菖蒲以0.33∶1配伍時能有效發(fā)揮抗糖尿病認知障礙的作用，為中藥防治糖尿病及其并發(fā)癥提供一定的科學(xué)依據(jù)和研究思路[45]。

9 石菖蒲—甘松

中藥石甘散是治療癲癇的臨床經(jīng)驗方劑，由石菖蒲、甘松配伍組成，共奏定癇熄風(fēng)、豁痰開竅之效。研究表明,石甘散可通過調(diào)節(jié)戊四氮致癇模型大鼠腦內(nèi)氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)的濃度水平，調(diào)節(jié)離子通道，抑制神經(jīng)元放電，抑制氧化反應(yīng)、清除自由基等作用，發(fā)揮抗癲癇的療效[46-48]。這一實驗以現(xiàn)代研究方法證實了石菖蒲、甘松配伍治療癲癇的科學(xué)性。

10 石菖蒲—膽南星

目前對于石菖蒲、膽南星配伍研究較少，但趙艷青等[49]通過軟件方劑數(shù)據(jù)庫，篩選《神志病驗方530首》中治療癲癇使用頻率最高的藥物組合為石菖蒲與膽南星藥對。矯增金[39]在總結(jié)治療癡呆規(guī)律的研究中提出膽南星、石菖蒲藥對,主治痰濕上擾、蒙蔽清竅等癥，具有開竅化痰之功效。吳良村教授運用石菖蒲、膽南星配伍，使息風(fēng)化痰開竅之力更強，治療對痰濕內(nèi)阻型腦腫瘤患者療效顯著[50]。該經(jīng)驗總結(jié)為臨床中醫(yī)藥治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病提供思路。

11 分析與展望

石菖蒲作為一種傳統(tǒng)中藥在中國應(yīng)用已有上千年歷史，作為常用的芳香開竅藥，還具有化濕醒脾開胃等功效，可與黃連、蒼術(shù)、厚樸等配伍，臨床用于治療脘痞不饑，濕阻中焦，里急后重等病癥。另外，《小兒衛(wèi)生總微論方》中加款冬花、紫菀、人參而成菖蒲煎，主治外邪犯肺，咳嗽喘息等癥，現(xiàn)代藥理作用研究中發(fā)現(xiàn)石菖蒲有效成分可以緩解平滑肌痙攣，鎮(zhèn)咳平喘，細辛腦注射液在應(yīng)用毛細支氣管炎、支氣管哮喘、支氣管炎和肺炎等呼吸系統(tǒng)疾病療效顯著[51]。從本文綜述文獻可見，對石菖蒲藥對應(yīng)用消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)的研究相對不足，故有必要進一步深入研究配伍用藥的藥理作用等，充分發(fā)揮療效，擴大臨床應(yīng)用。

本綜述總結(jié)和歸納了石菖蒲相關(guān)藥對的臨床應(yīng)用、藥理作用以及藥動學(xué)研究，以期更好發(fā)揮中藥石菖蒲的臨床價值。目前對石菖蒲藥對配伍比例的研究較少，藥對中藥物的配比對其藥效成分種類、溶出、吸收、代謝及臨床療效有重要影響。尋找最佳中藥配比有利于更好地發(fā)揮增效減毒的作用，為傳統(tǒng)的中醫(yī)配伍理論提供現(xiàn)代實驗依據(jù)，因此藥對配伍比例是目前中藥研究的重要方向之一。藥對配伍后具有多成分—多靶點—多通路協(xié)同作用,有必要以傳統(tǒng)中醫(yī)藥基礎(chǔ)理論和歷代醫(yī)家臨床用藥經(jīng)驗為基礎(chǔ)，結(jié)合現(xiàn)代實驗研究技術(shù)，多方面、多角度、深層次，全面系統(tǒng)研究藥對配伍的作用機制，以指導(dǎo)臨床科學(xué)用藥。