常文華

（新疆生產(chǎn)建設(shè)兵團(tuán)第十師北屯醫(yī)院，新疆 北屯）

0 引言

我國的藥品ADR監(jiān)測工作始于20世紀(jì)80年代，近年來取得了很大成績，藥品ADR監(jiān)測報(bào)告系統(tǒng)已逐步完善。相關(guān)法律法規(guī)對藥品ADR進(jìn)行了規(guī)范定義，強(qiáng)調(diào)報(bào)告藥品ADR是醫(yī)務(wù)人員應(yīng)盡的法律義務(wù)。監(jiān)測藥品ADR，有利于促進(jìn)臨床安全用藥，保障用藥安全、有效。

存在的問題：由于對ADR知識的認(rèn)識欠缺，我?guī)熱t(yī)療機(jī)構(gòu)普遍存在瞞報(bào)、不報(bào)或少報(bào)藥品ADR的現(xiàn)象，患者也只是對安全合理用藥高度看重，卻對什么是藥品ADR等相關(guān)知識知之甚少，從而導(dǎo)致醫(yī)患雙方往往就藥品ADR而引發(fā)糾紛；醫(yī)患雙方對ADR的認(rèn)識普遍欠缺，藥品ADR的監(jiān)測工作遠(yuǎn)遠(yuǎn)滯后于同行業(yè)。

解決的辦法：觀念決定行為，加強(qiáng)ADR相關(guān)知識的普及，闡述藥品ADR的危害及監(jiān)測工作的意義，是開展藥品ADR監(jiān)測工作的前提和首要工作，也是提高合理用藥水平的手段之一，同時(shí)還可減少醫(yī)患糾紛。

1 何為藥品不良反應(yīng)（ADR）及其危害性

1.1 藥品ADR概念

藥物具有兩重性，一是有益的防治作用，二是有害的不良反應(yīng)。我國相關(guān)法規(guī)中對ADR的概念：是指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應(yīng)[1]。其認(rèn)定必須兼?zhèn)湟韵氯齻€條件：①藥品必須合格；②藥品的用法用量應(yīng)當(dāng)按照藥品說明書規(guī)定的常規(guī)用法用量使用；③出現(xiàn)了與用藥目的無關(guān)的或以外的有害反應(yīng)，具有非預(yù)期性和有害性。

1.2 藥品ADR的危害性

舉世聞名的沙利度胺事件在全世界造成了巨大傷害，被稱為20世紀(jì)最大的藥物災(zāi)難，體現(xiàn)了藥品ADR嚴(yán)重的社會危害性；藥物治療史上最長的藥物訴訟案件“乙菧酚女兒”事件，使數(shù)以萬計(jì)的曾經(jīng)服用此藥的母親所生的女兒誘發(fā)不育及其他嚴(yán)重的婦科疾病，凡能確證服用此藥發(fā)生上述災(zāi)害的，則要繼續(xù)賠償?shù)劝咐阋宰C明了藥品ADR的危害性。

2 藥品不良反應(yīng)的類型及其發(fā)生機(jī)制

根據(jù)ADR的發(fā)生與藥物劑量有無關(guān)系，將藥品ADR分為A型、B型、C型[2-3]。

（1）A型藥物ADR又稱劑量相關(guān)性ADR，是該藥物藥理學(xué)作用的增強(qiáng)和持續(xù)所致或者是由藥物本身或其代謝物引起的，是ADR中最常見的類型，其發(fā)生多與藥物的代謝動力學(xué)改變有關(guān)，與患者年齡、性別、病理狀態(tài)等因素有關(guān)。特點(diǎn)：是可以預(yù)測，與用藥劑量有直接關(guān)系，具有劑量依賴性、時(shí)間關(guān)系較明確，發(fā)生率較高，可重復(fù)性，上市前?？砂l(fā)現(xiàn)，危險(xiǎn)性小，死亡率低，可根據(jù)患者的需要和耐受程度調(diào)整給藥劑量，停用或減量后癥狀很快減退或消失。包括：副作用、毒性反應(yīng)、后遺效應(yīng)、激發(fā)反應(yīng)、首劑效應(yīng)、撤藥反應(yīng)。

（2）B型藥物ADR又稱劑量不相關(guān)的不良反應(yīng)與藥物固有的藥理作用無關(guān)，而與藥物變態(tài)反應(yīng)或患者的特異體質(zhì)有關(guān)。特點(diǎn)是：非預(yù)期的，難以預(yù)測，與用藥劑量無關(guān)，但時(shí)間關(guān)系明確，在常規(guī)的毒理學(xué)篩選中不能被發(fā)現(xiàn)，罕見，發(fā)生率較低但較嚴(yán)重，危險(xiǎn)性大，死亡率高，不能根據(jù)患者的需要和耐受程度調(diào)整給藥劑量。包括：過敏反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)。

（3）C型藥物ADR主要指藥物引起的致癌、致畸變和致突變作用。特點(diǎn)：背景發(fā)生率高，藥物非特異性，其表現(xiàn)可能和非藥源性疾病相似，沒有明確的時(shí)間關(guān)系，潛伏期長，在早期不易發(fā)現(xiàn)，很難將它與所引起的藥物聯(lián)系起來，不可重現(xiàn)，機(jī)制不清，因此應(yīng)特別引起注意。包括致癌、致畸、致突變，此三致反應(yīng)也屬于慢性毒性范疇。

3 藥品產(chǎn)生ADR的原因

主要因素：藥品因素，個體差異及飲食因素。

3.1 藥品因素

“是藥三分毒”，說明了ADR是藥品本身的屬性；如箭毒、蛇毒就出自毒物；止咳藥中含罌粟殼毒物；有些藥品本身就是毒物，如細(xì)胞毒類抗腫瘤藥。

3.2 個體差異

與個人的遺傳因素、病理狀況、營養(yǎng)狀況等都有關(guān)系：例如因紅細(xì)胞缺乏葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD），可引起還原性谷胱甘肽減少，這種病人對治療量的對乙酰氨基酚、阿司匹林、磺胺類藥、呋喃妥因、維生素K等可能發(fā)生溶血性貧血；肝功能障礙者影響藥物代謝；腎功能障礙者影響藥物消除；心功能不全者影響血流從而影響藥物分布；營養(yǎng)不良者因?yàn)槟承┮蛩氐娜狈Χ绊懙鞍椎慕Y(jié)合，從而影響藥物作用強(qiáng)度等等，“人與人不同，花有百樣紅”就是這個道理。

從藥品ADR的類型分析：許多A型藥物ADR屬藥物動力學(xué)因素，但也有一些是由于靶器官敏感性增強(qiáng)所致。如甲狀腺素、苯乙雙胍本身無抗凝作用，但與華法林合用后，由于前者能增加華法林與受體的結(jié)合，使抗凝作用增強(qiáng)而出現(xiàn)藥品ADR[4-5]。B型ADR往往是患者的異常性所致：其中的過敏反應(yīng)本質(zhì)上屬于一類免疫反應(yīng)，屬于免疫異常；其中的特異質(zhì)反應(yīng)與遺傳有關(guān)，屬于遺傳異常，大多是由于機(jī)體缺乏某種酶而使藥物在體內(nèi)代謝受阻所致。

3.3 飲食因素

飲食的不平衡亦可影響藥物的作用。如營養(yǎng)成分VB6缺乏時(shí)，異煙肼引起的神經(jīng)損傷較正常情況嚴(yán)重；富含脂肪的食物，能使脂溶性藥物如地西泮在短時(shí)間內(nèi)達(dá)到較高的血藥濃度而引起不良反應(yīng)。

4 對ADR認(rèn)識的幾個誤區(qū)

①質(zhì)量檢驗(yàn)合格、用法用量正確的藥品，無需進(jìn)行ADR監(jiān)測。盡管新藥開發(fā)經(jīng)過四期監(jiān)測，但許多發(fā)生率低、需要較長時(shí)間才能發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)，在審批時(shí)難以提供數(shù)據(jù)。②ADR就是醫(yī)療錯誤和醫(yī)療事故。ADR是藥物本身屬性，而醫(yī)療錯誤和醫(yī)療事故是人為因素。③發(fā)生ADR的藥就是假藥、劣藥。ADR是針對合格藥品而言，假藥、劣藥發(fā)生的問題不屬ADR范疇。④發(fā)生ADR的藥品就不能再使用。對于危及生命的疾病，搶救患者的生命是第一位的，在這種情況下，不能因噎廢食，要權(quán)衡利弊、充分發(fā)揮藥物的治療作用，選用獲益風(fēng)險(xiǎn)比值低的藥還是有一定的現(xiàn)實(shí)意義。反之，則是不合理的。因此，有的藥物ADR雖然嚴(yán)重，但可以治愈，臨床上尚無更好的藥物替代，這樣的藥品通過嚴(yán)格管理，完善藥品說明書，可不停用。⑤ADR是個體差異，與醫(yī)療行為無關(guān)。正確使用藥物而發(fā)生了ADR，與醫(yī)療行為無關(guān)，但，是否采取積極措施正確處理ADR，則與醫(yī)療行為有關(guān)，否則擺脫不了醫(yī)療法律責(zé)任。⑥非處方藥不會出現(xiàn)嚴(yán)重ADR；ADR是藥物的固有屬性，非處方藥同樣有可能發(fā)生藥品ADR，甚至是嚴(yán)重ADR。⑦中藥的ADR比西藥少等。辨證施治是中醫(yī)藥的基本原則，然而辨證是否得法，組方是否合理，決定了中藥施治的療效及ADR是否發(fā)生。

4.1 藥品不良反應(yīng)（ADR）與藥品不良事件（ADE）的關(guān)系

根據(jù)藥品ADR的定義，排除了治療失敗、藥物過量、藥物濫用、不依從用藥和用藥差錯等情況[6]。藥物不良事件（ADE）是指在藥物治療過程中所發(fā)生的任何不良醫(yī)學(xué)事件，不一定與藥物治療有因果關(guān)系，包括了ADR、藥品質(zhì)量問題、不合理用藥等。所以，藥物不良事件的包含面更廣，發(fā)生的問題更嚴(yán)重。

4.2 藥品ADR與不合理用藥的關(guān)系

在臨床用藥時(shí)，有不少患者存在各種不合理的用藥現(xiàn)象，不但給機(jī)體造成損害，同時(shí)也給繼續(xù)藥物治療帶來困難。

合理用藥的概念：以當(dāng)代藥物和疾病的系統(tǒng)知識和理論為基礎(chǔ)，安全、有效、經(jīng)濟(jì)、適當(dāng)?shù)氖褂盟幬颷7]。

不合理用藥的表現(xiàn)：不合理用藥是指不符合上述定義的其他藥物使用行為。常見的不合理用藥表現(xiàn)：無明確適應(yīng)證；用藥禁忌證；用藥過多；劑量過大/過小、療程過長/過短；藥物相互作用；不適當(dāng)?shù)氖褂每咕幬铮蛔⑸鋭E用、基本藥物使用不足、偏愛高價(jià)藥；不按照臨床指南進(jìn)行處方；不適當(dāng)?shù)淖晕宜幆?，尤其是處方藥等?/p>

據(jù)有關(guān)報(bào)道顯示，藥物不合理使用率占整個用藥者的13%~30%。當(dāng)前，我國大約有2000萬聽力殘疾者，而其中大約70%左右的患者是由于未能合理使用氨基甙類抗生素等所致[8]。

藥品不良反應(yīng)≠藥品不合理用藥，但均屬ADE范疇。

4.3 藥品不良反應(yīng)（ADR）與藥源性疾病的關(guān)系（DID）

藥源性疾病（DID）是指人們在應(yīng)用藥物預(yù)防、治療和診斷疾病時(shí)，因藥物的原因而導(dǎo)致機(jī)體組織器官發(fā)生功能性或器質(zhì)性損害，引起生理功能、生化代謝紊亂和組織結(jié)構(gòu)變化等不良反應(yīng)，由此產(chǎn)生各種體征和臨床癥狀的疾病。藥源性疾病是藥品ADR在一定條件下產(chǎn)生的較為嚴(yán)重的后果以及不合理用藥所引起[9]。即藥品ADR可以轉(zhuǎn)化為藥源性疾病，不合理用藥容易導(dǎo)致藥源性疾病。

4.4 藥品質(zhì)量問題與藥品ADR

藥品質(zhì)量問題直接關(guān)系到人們的身體健康。藥品只有符合藥品標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定與不符合藥品標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定之分，必須確保藥品的安全、有效、均一、穩(wěn)定，才能確保治療安全有效。要保證藥品質(zhì)量，須從藥品的生產(chǎn)、運(yùn)輸、經(jīng)營、貯存、使用等各環(huán)節(jié)嚴(yán)格按該藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行操作。藥品質(zhì)量問題是針對不符合藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥品而言，而藥品ADR是針對符合藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的合格藥品而言，二者性質(zhì)不同，但均屬ADE范疇。存在藥品質(zhì)量問題的藥品不準(zhǔn)用于患者治療。

了解了概念，如何自我判斷藥品ADR?

5 藥品不良反應(yīng)的自我判斷

（1）發(fā)生可疑不良反應(yīng)，首先參看藥品說明書做自我判斷。

（2）根據(jù)用藥時(shí)間順序來判斷：①數(shù)分鐘內(nèi)發(fā)生：如急性過敏反應(yīng)，病人很快出現(xiàn)喉頭發(fā)緊、胸悶心慌等急性癥狀，需立即搶救；當(dāng)然，暈針現(xiàn)象例外。②數(shù)小時(shí)內(nèi)發(fā)生的皮膚反應(yīng)：如紅斑、藥疹等，有的尚伴有發(fā)熱等癥狀。③數(shù)小時(shí)內(nèi)發(fā)生的胃腸道反應(yīng)：如惡心、嘔吐、腹痛等癥狀。④用藥后數(shù)日內(nèi)發(fā)生的：如剝脫性皮炎、大皰性藥疹大都在10日后發(fā)生。⑤停藥后數(shù)月內(nèi)發(fā)生：如鏈霉素導(dǎo)致的耳聾，非那西丁致嚴(yán)重腎損害等。

（3）根據(jù)具體癥狀來判斷：通常是，藥物的ADR不同于原有疾病的癥狀，如阿司匹林引起的哮喘，氨基比林致白細(xì)胞減少等。但也有相同者，如普萘洛爾降壓藥，服藥不規(guī)律驟停，導(dǎo)致血壓陡升！

（4）是否有再激發(fā)現(xiàn)象：一般是正常用藥后出現(xiàn)某種反應(yīng)中，不自覺再次使用后再次出現(xiàn)類似的反應(yīng)，經(jīng)回憶確定！不主張為了診斷進(jìn)行再激發(fā)試驗(yàn)。

掌握藥品ADR的自我診斷，對于藥源性疾病的預(yù)防很重要。

6 容易出現(xiàn)藥品ADR的人群

較易發(fā)生藥品ADR的人群：過敏性體質(zhì)的人、特異性體質(zhì)的人、老年人、孕婦、嬰幼兒及有肝、腎、心功能障礙等方面疾病的人；別外，營養(yǎng)不良者、體虛體弱者及基礎(chǔ)疾病多者也易發(fā)生不良反應(yīng)。這些人群需要重點(diǎn)關(guān)注。

7 如何規(guī)避藥品不良反應(yīng)

吃藥治病就有可能出現(xiàn)藥品ADR，怎樣以最小的衛(wèi)生資源投入，取得最大的醫(yī)療和社會效益？要做到這一點(diǎn)，預(yù)防是重點(diǎn)，規(guī)避是最有效的措施：（1）正確診斷，正確選藥：用藥前詳細(xì)詢問用藥史、家族史及正在服用的藥品，患者盡量詳細(xì)查看其說明書，作為選藥的參考。（2）規(guī)范診療，進(jìn)行個體化給藥：了解患者的家族遺傳病史及監(jiān)測心、肝、腎功能狀況，特殊的時(shí)候還要做凝血機(jī)制的監(jiān)測，然后選擇用藥。（3）針對患者不同的生理特征，對老年患者、體弱患者、孕婦及嬰幼兒等特殊人群，劑量要做適當(dāng)調(diào)整；對肥胖兒童不宜按體重計(jì)算劑量。（4）無明確治療目的的用藥，盡量不要選用，以免造成藥物之間的不良相互作用；據(jù)報(bào)道，5種藥并用的發(fā)生率為4.2%，6~10種為7.4%，21種以上達(dá)45%[10]。尤其在中西藥配伍時(shí)，由于中藥注射劑均非單一成分，與其他藥物配伍時(shí)化學(xué)變化的多樣性和復(fù)雜性也隨之增加，配伍時(shí)應(yīng)盡量分別應(yīng)用[11]。（5）運(yùn)用時(shí)辰藥理學(xué)知識制定最佳給藥方案，以取得最適療效、最小毒副作用：藥效存在晝夜節(jié)律差異的藥物有：中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物、麻醉及鎮(zhèn)痛藥、激素類等藥物，最佳時(shí)間給藥，既可節(jié)約成本，降低藥品毒副作用，又可提高治愈率[12]。（6）根據(jù)治療藥物血藥濃度監(jiān)測（TDM）結(jié)果，確定最適當(dāng)治療劑量及最佳用藥方案。需要進(jìn)行TDM的藥物有：①治療指數(shù)低、安全范圍窄、毒副作用強(qiáng)的藥物：如地高辛、茶堿；②具有非線性藥動學(xué)特征的藥物：苯妥英鈉、茶堿等；③藥物體內(nèi)過程個體差異大的藥物：如三環(huán)類；④需要長期使用某種藥物；⑤需要合并使用多種藥物；⑥采用非常規(guī)給藥方案的藥物；⑦藥物中毒表現(xiàn)與所患疾病的癥狀相似，如地高辛中毒反應(yīng)時(shí)出現(xiàn)的房顫；⑧特殊人群用藥；⑨藥物中毒或無效時(shí)均存在危險(xiǎn)的藥物，如用于器官移植手術(shù)后的抗排斥反應(yīng)的藥物，如免疫抑制劑環(huán)孢素、他克莫司等劑量不足影響移植器官的成活；劑量過大會出現(xiàn)不良反應(yīng)[13]。凡是使用高危藥品的患者，不論是住院患者還是門診患者都要求患者留下聯(lián)系方式，執(zhí)行重點(diǎn)藥學(xué)監(jiān)護(hù)，以最大程度地減少嚴(yán)重藥品ADR的發(fā)生。（7）患者長期甚至是終身用藥的，必須嚴(yán)密監(jiān)測用藥安全性；（8）避免無指征使用抗菌藥，合理使用中草藥或中成藥抗菌抗病毒：抗生素的廣泛應(yīng)用或?yàn)E用易引起ADR，有報(bào)導(dǎo)分析，其中近47%與抗生素有關(guān)；其次，隨之而來的便是耐藥性問題。如青霉素的耐藥性已達(dá)83.6%；四環(huán)素為38.2%；同時(shí)出現(xiàn)了抗生素的并發(fā)癥。對于上呼吸道感染及腸道細(xì)菌感染者，可以選擇含板藍(lán)根、魚腥草、金銀花及黃連素的中成藥抗病毒抗菌[14]。（9）選擇合適的給藥途經(jīng)、給藥時(shí)間、間隔、療程、劑量以及規(guī)避食物-藥物間的相互作用：①給藥途經(jīng)：主張能口服不肌注，能肌注不靜滴，靜滴給藥是藥品ADR發(fā)生率最高的給藥方式；②給藥時(shí)間：藥物應(yīng)在適當(dāng)時(shí)間用藥：參看藥品說明書。③給藥間隔、療程：長期用藥應(yīng)避免蓄積中毒，肝、腎功能不全者要適當(dāng)減少用量或延長給藥的時(shí)間間隔。④給藥劑量：避免隨意增減藥物劑量：以免貽誤病情，甚至產(chǎn)生耐藥性。⑤食物-藥物間的相互作用：如酸性食物可增加鐵劑的溶解度；高脂飲食可促脂溶性藥物的吸收等。（10）對患有基礎(chǔ)疾病的老年患者，選藥要精簡，避免面面俱到，增加ADR的發(fā)生率。為有效防治靶器官損害，增加依從性，盡量選用長效制劑。（11）藥師加強(qiáng)處方、醫(yī)囑審核、加強(qiáng)干預(yù)，提高合理用藥水平，有效規(guī)避ADR。（12）對于慢性疾病，在服用某些藥物前，應(yīng)按照藥品說明書的有關(guān)提示，先做相關(guān)檢查，服用一段時(shí)間后再定期做相關(guān)檢查，對照前后檢查結(jié)果，及時(shí)發(fā)現(xiàn)那些隱性的不易觀察的異常，及時(shí)停藥，以免藥品ADR作用延伸。

8 開展ADR監(jiān)測的重要意義

（1）彌補(bǔ)藥品上市前研究的不足，為上市后再評價(jià)提供服務(wù)[15]。（2）促進(jìn)臨床合理用藥。（3）為遴選、整頓和淘汰藥品提供依據(jù)，為藥品上市后風(fēng)險(xiǎn)管理提供技術(shù)支持。（4）促進(jìn)新藥的研制開發(fā)。（5）及時(shí)發(fā)現(xiàn)重大藥害事件，防止藥害事件的蔓延和擴(kuò)大。（6）規(guī)范、完善藥品說明書。（7）提高患者滿意度；避免不必要的醫(yī)療糾紛發(fā)生。

普及藥品ADR相關(guān)知識就是讓安全用藥的概念深入人心，杜絕藥品ADR，保障用藥安全；完善藥品說明書、造福后代；最后，我倡議，不論哪家醫(yī)院，對醫(yī)務(wù)人員要做到人人皆知藥品ADR相關(guān)知識；對入住的患者要做到人人接受藥品ADR的基本知識宣講；對門診、住院患者發(fā)放藥品ADR知識宣傳手冊；對高危藥品的使用實(shí)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)；全面促進(jìn)合理用藥，最大程度地減少藥品ADR的危害。