秦際逵

（桂林市婦女兒童醫(yī)院，廣西 桂林）

0 引言

隨著生活方式的轉(zhuǎn)變及醫(yī)療技術(shù)的提高，慢性腎臟疾病的發(fā)病率也在逐漸增加。腎病綜合征屬于發(fā)病率較高、易感人群較廣的腎臟疾病，由于多種因素導(dǎo)致形成大量蛋白尿，加重腎臟的負(fù)擔(dān)，促使肝臟功能的持續(xù)惡化形成的疾病。難治性腎病綜合征（RNS）是指患者存在易復(fù)發(fā)、激素依賴、抵抗、不耐受等反應(yīng)，常規(guī)治療難以控制及根治的疾病[1]。而延誤治療或治療效果不佳、頻繁更換藥物均會(huì)導(dǎo)致腎組織發(fā)生進(jìn)行性纖維化，一旦進(jìn)展為終末期腎病，將面臨生命危險(xiǎn)[2]。糖皮質(zhì)激素作為臨床主要治療方式，可以有效緩解急性炎癥，降低肝腎纖維細(xì)胞活性，從而達(dá)到理想的治療效果，但是短時(shí)間大劑量服用容易造成機(jī)體的免疫力降低，且長期使用累積出現(xiàn)不良反應(yīng)的概率會(huì)大大提高，因此有必要尋求治療難治性腎病綜合征的新方法，而他克莫司屬于新型免疫劑，可以降低蛋白尿，減少不良反應(yīng)[3]。他克莫司聯(lián)合糖皮質(zhì)激素對(duì)于RNS治療有著較理想的臨床使用價(jià)值及安全性，聯(lián)合用藥逐漸在臨床上廣泛應(yīng)用，下面將對(duì)他克莫司聯(lián)合糖皮質(zhì)激素的臨床療效及藥物副作用的研究進(jìn)展進(jìn)行敘述。

1 難治性腎病綜合征的病因

1.1 難治性腎病綜合征基本概述

臨床多認(rèn)為難治性腎病綜合征是指激素依賴、抵抗、不耐受、反復(fù)發(fā)作患者；激素依賴性患者是經(jīng)過對(duì)癥激素治療后，病情得到有效緩解，尿蛋白水平出現(xiàn)顯著下降，但是根據(jù)療效進(jìn)行適當(dāng)?shù)臏p量或更換藥物時(shí)會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)現(xiàn)象，此時(shí)再次加大劑量給予激素用藥，治療效果依然顯著。激素抵抗性患者是根據(jù)患者的年齡給予足量激素用藥，經(jīng)過12周療程后，治療無效[4]。激素不耐受性患者是由于自身免疫力、過敏體質(zhì)、活動(dòng)性肝炎等相關(guān)疾病導(dǎo)致無法對(duì)激素的不良反應(yīng)產(chǎn)生耐受患者。反復(fù)發(fā)作患者是指經(jīng)過常規(guī)治療后，病情得到緩解，治療效果顯著，但在6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)2次或者于1年內(nèi)出現(xiàn)3次及以上復(fù)發(fā)。

1.2 難治性腎病綜合征的病因

（1）遺傳學(xué)機(jī)制：相關(guān)研究顯示足細(xì)胞相關(guān)基因、編碼蛋白等相關(guān)基因發(fā)生突變時(shí)均會(huì)導(dǎo)致蛋白尿的增加，從而增加難治性腎病綜合征的發(fā)病率。

（2）原發(fā)疾病性質(zhì)：經(jīng)腎活檢出現(xiàn)糖尿病腎病、腎小球腎炎、硬化等病理性腎病綜合征，均會(huì)導(dǎo)致人體機(jī)能對(duì)于激素治療存在異常反應(yīng)，從而形成難治性腎病綜合征，且病理類型及對(duì)腎臟損傷程度、范圍均會(huì)影響RNS表現(xiàn)。

（3）激素治療不規(guī)范：從患者的角度來看，服藥依從性會(huì)導(dǎo)致激素劑量不足或過量存在問題；從醫(yī)源性因素來看激素撤藥速度過快，藥效維持時(shí)間不夠或者激素用藥方法不當(dāng)均會(huì)導(dǎo)致難治性腎病綜合征。

（4）并發(fā)癥：患者出現(xiàn)感染、深靜脈血栓等相關(guān)并發(fā)癥均會(huì)導(dǎo)致激素異常；如感染將會(huì)降低機(jī)體對(duì)于激素的敏感性；深靜脈血栓、急性腎損傷、代謝紊亂等均會(huì)影響腎臟組織的血液循環(huán)，從而破壞藥物作用機(jī)制，降低療效[5]。

2 糖皮質(zhì)激素藥理作用機(jī)制

糖皮質(zhì)激素一直以來廣泛應(yīng)用于臨床腎病綜合征治療，作為免疫抑制劑的療效得到臨床實(shí)踐證明及認(rèn)可。糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)制分為基因與非基因組效應(yīng)，基因效應(yīng)作用機(jī)制是優(yōu)于糖皮質(zhì)激素屬于磷酯類物質(zhì)，可以輕易細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞，與細(xì)胞內(nèi)的激素受體結(jié)合，該合成物與激素反應(yīng)性DNA片段進(jìn)行結(jié)合，改變介質(zhì)相關(guān)蛋白性質(zhì)，從而有效發(fā)揮抗炎作用[6]。非基因效應(yīng)是通過細(xì)胞膜上的激素受體介導(dǎo)，直接影響細(xì)胞代謝，并傳遞信號(hào)通路。糖皮質(zhì)激素具有抗炎與調(diào)節(jié)反應(yīng)的雙重作用，對(duì)于肝細(xì)胞的作用也具有雙向性，不僅可以增強(qiáng)細(xì)胞的蛋白質(zhì)合成，達(dá)到抗炎作用，還可以抑制肝細(xì)胞增殖。隨著臨床深入研究，大量研究證實(shí)糖皮質(zhì)激素存在嚴(yán)重的不良反應(yīng)，且對(duì)于難治性腎病綜合征的治療效果不佳，需要根據(jù)糖皮質(zhì)激素治療的適應(yīng)癥合理制定臨床治療方案。目前多采用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合其他對(duì)癥藥物治療，效果得到證實(shí)。在張永芳、徐江維[7]研究中發(fā)現(xiàn)，單一的糖皮質(zhì)激素治療效果明顯不佳，聯(lián)合環(huán)磷酰胺的治療方案在改善蛋白定量、纖維蛋白原、D-2聚體等相關(guān)指標(biāo)水平中效果更突出，可以穩(wěn)定肝臟功能，提高治療效果，安全性更高。由此可見單一糖皮質(zhì)激素不是臨床治療的最佳方案。

3 他克莫司藥理作用機(jī)制

他克莫司（FK506）最初是由鏈霉素的培養(yǎng)基中分離出的發(fā)酵產(chǎn)物，20世紀(jì)90年代中期已經(jīng)應(yīng)用于腎病綜合征，目前廣泛應(yīng)用于臨床腎病治療。FK506屬于新型強(qiáng)效免疫抑制劑，與環(huán)孢素A均為抗T細(xì)胞藥物，但是FK506的免疫抑制作用強(qiáng)于環(huán)孢素A10-100倍，對(duì)于腎臟疾病治療效果更加顯著[8]。其作用機(jī)制是通過結(jié)合細(xì)胞內(nèi)FK506蛋白，形成活性復(fù)合產(chǎn)物，抑制鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶活性，從而干擾T細(xì)胞表達(dá)，抑制淋巴細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄、增殖等，達(dá)到強(qiáng)免疫抑制作用。此外他克莫司還具有抑制早期淋巴細(xì)胞聚集、B細(xì)胞增生的效果，形成電位陽離子通道，減少鈣離子內(nèi)流，有效降低淋巴細(xì)胞對(duì)炎癥因子的趨化作用，降低炎癥反應(yīng)，減少正常組織及細(xì)胞損傷，達(dá)到雙重抑制效果。在當(dāng)前難治性腎病綜合征治療過程中，F(xiàn)K506的應(yīng)用也是較為廣泛的，能夠起到理想的效果。在李志娟、唐筠等[9]研究中顯示，應(yīng)用單藥他克莫司臨床有效率為95.00%，而環(huán)磷酰胺的臨床有效率為71.67%，說明他克莫司相比于環(huán)磷酰胺臨床治療效果更加理想；同時(shí)兩種藥物均可改善免疫功能，降低尿蛋白定量水平，提高血清白蛋白水平，且在上述指標(biāo)中，他克莫司的改善程度均優(yōu)于環(huán)磷酰胺，且不會(huì)造成ALT、AST水平上升，安全性較高。由此可見，他克莫司在治療RNS中可以取得理想的效果。

4 他克莫司聯(lián)合糖皮質(zhì)激素的臨床療效

4.1 聯(lián)合用藥的近期療效

4.1.1 改善生化指標(biāo)

他克莫司聯(lián)合糖皮質(zhì)激素通過自身藥理作用調(diào)節(jié)機(jī)體的尿蛋白、血漿白蛋白等生化水平，從而達(dá)到抑制免疫，降低炎癥反應(yīng)的效果[10]。在匡膺帆、周望溪[11]研究中顯示，分別給予糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)孢素片、糖皮質(zhì)激素聯(lián)合他克莫司治療6個(gè)月后，兩組患者尿蛋白、膽固醇、血清白蛋白、血肌酐等生化指標(biāo)出現(xiàn)明顯改變，且他克莫司聯(lián)合組的生化指標(biāo)改善情況明顯優(yōu)于對(duì)照組。由此可見，采用他克莫司聯(lián)合糖皮質(zhì)激素可以有效改善患者的生化指標(biāo)，改善腎功能，從而提高近期療效。在王莉、金明等[12]研究中顯示，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合他克莫司治療6個(gè)月后，患者的肝功能指標(biāo)出現(xiàn)明顯升高，而尿蛋白定量、血肌酐、甘油三酯等生化指標(biāo)均低于治療前，且腎損傷分子、生化指標(biāo)等他克莫司聯(lián)合用藥的改善情況明顯優(yōu)于環(huán)磷酰胺的聯(lián)合用藥?？梢杂行Ы档透纳苹颊叩哪I功能及生化指標(biāo)水平，從而降低對(duì)肝、腎功能損傷，降低不良反應(yīng)。

4.1.2 提高RNS緩解率

聯(lián)合治療充分發(fā)揮作用機(jī)制，對(duì)淋巴細(xì)胞進(jìn)行全面、廣泛抑制，從而提高治療效果。劉勇、林中軍等[13]研究中結(jié)果顯示，激素聯(lián)合他克莫司組患者33例，經(jīng)過治療后，共有21例患者得到顯效緩解，臨床體征基本消失，腎功能、生化指標(biāo)出現(xiàn)明顯好轉(zhuǎn)；共有7例患者部分緩解，體征有所改善，蛋白尿處于0.15~0.20 g/d，有5例患者治療無效，治療有效率達(dá)84.85%，相較于對(duì)照組有效率更高。雷光艷、許娟等[14]研究中結(jié)果顯示，經(jīng)過他克莫司聯(lián)合糖皮質(zhì)激素6個(gè)月治療后，46例患者中36例患者治療效果顯效，臨床癥狀基本消失，且經(jīng)三次尿蛋白檢驗(yàn)均為陰性；9例患者治療效果為有效，尿蛋白下降超過1.5 g/d，癥狀出現(xiàn)明顯好轉(zhuǎn)；1例患者表現(xiàn)出穩(wěn)定/加重癥狀，治療有效率達(dá)97.83%，相較于參照組的80.85%的治療有效率，明顯更高。由此可見，激素聯(lián)合他克莫司治療可以提高治療有效率。

4.2 聯(lián)合用藥的遠(yuǎn)期療效

相關(guān)研究顯示，聯(lián)合用藥治療后對(duì)患者進(jìn)行6個(gè)月、12個(gè)月、5年隨訪，結(jié)果顯示長期服用藥物治療的患者能夠獲得理想緩解率，但是停藥后出現(xiàn)復(fù)發(fā)率較高，且長期服用不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加。對(duì)于聯(lián)合用藥的遠(yuǎn)期療效及復(fù)發(fā)率的研究較少，研究方法及時(shí)間存在一定的主觀性，研究結(jié)果也存在一定的差異性。由此可見，聯(lián)合用藥具有較好的短期療效，但由于樣本量不足、隨訪時(shí)間以及臨床研究不足，遠(yuǎn)期療效還存在較大的爭議，還需要進(jìn)一步的研究與實(shí)踐證明。

5 他克莫司聯(lián)合糖皮質(zhì)激素的目前治療關(guān)注問題

5.1 有效濃度

目前臨床尚未統(tǒng)一最佳有效濃度劑量，血藥濃度的劑量直接影響到不良反應(yīng)及臨床療效[15]。高萍、關(guān)鑫磊等[16]研究中顯示，治療兒童腎病綜合征的最佳血藥濃度為3~5 ng/mL，可以達(dá)到理想的預(yù)期療效，還可以減少醫(yī)療資源浪費(fèi)，降低患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。而郭景鴿[17]研究中顯示他克莫司的血藥濃度波動(dòng)處于3.67~13.6 ng/mL時(shí)，用藥1個(gè)月后濃度會(huì)達(dá)到峰值，個(gè)體間存在較大的差異，血藥濃度與臨床療效之間的相關(guān)性較小，臨床選擇治療方案時(shí)可根據(jù)患者的應(yīng)激反應(yīng)及效果進(jìn)行調(diào)整。由此可見，最佳有效濃度劑量與個(gè)體差異有著密切聯(lián)系，一味的追求最佳有效濃度可能會(huì)導(dǎo)致部分患者出現(xiàn)明顯副作用，制定符合大眾的有效濃度劑量還需要進(jìn)一步研究[18]。

5.2 藥物副作用

臨床研究顯示，鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（CNI）藥物在促進(jìn)B細(xì)胞增生時(shí)，容易引起腎小管的間質(zhì)損傷，而他克莫司屬于CNI類型藥物，同樣容易出現(xiàn)不良反應(yīng)，如引起糖耐量異常等，但他克莫司引起的副作用較輕微，患者可耐受，療程結(jié)束后可自行恢復(fù)[19]。劉玉蓮[20]研究中顯示，他克莫司聯(lián)合糖皮質(zhì)激素與其他聯(lián)合用藥治療，產(chǎn)生的不良反應(yīng)無明顯差異，患者服用后多表現(xiàn)出心動(dòng)過速、尿酸升高、胃腸道反應(yīng)、感染等癥狀，可能與個(gè)體差異有較高的相關(guān)性，個(gè)體對(duì)于藥物的敏感性、年齡、性別差異均會(huì)影響到血藥濃度的發(fā)揮，而過低的藥物濃度難以充分發(fā)揮療效，過高的藥物濃度容易出現(xiàn)明顯藥物副作用反應(yīng)[21-22]。目前對(duì)于藥物副作用造成的損害可逆性存在較大的爭議，部分學(xué)者認(rèn)為可能與個(gè)體差異、藥物血藥濃度、損害程度有關(guān)系。但目前尚無研究報(bào)道長期服用藥物產(chǎn)生的腎功能損傷等副作用，是否為永久性損害[23-24]。難治性腎病綜合征與遺傳、腎臟病理性改變、激素的不合理應(yīng)用等因素存在較高的相關(guān)性，對(duì)于其他病理性、遺傳性因素我們只能進(jìn)行控制及預(yù)防，而對(duì)于用藥因素我們可以加強(qiáng)管控與避免，尤其是出現(xiàn)難治性腎病綜合征后更需要謹(jǐn)慎用藥，減少藥物的對(duì)于機(jī)體的損害及不良反應(yīng)[25-26]。因此臨床治療難治性腎病綜合征患者時(shí)，需要根據(jù)患者的個(gè)體差異選擇適宜的治療時(shí)機(jī)、血藥濃度、劑量及療程，合理制定治療方案，盡可能降低藥物副作用[27-28]。

6 結(jié)論

綜上所述，他克莫司聯(lián)合糖皮質(zhì)激素在臨床使用上越來越廣泛，由于其滿意的治療效果及較高的安全性備受臨床醫(yī)師青睞。雖然聯(lián)合用藥具有理想的近期療效，但是目前臨床對(duì)于遠(yuǎn)期療效的研究還存在一定的局限性，得出的復(fù)發(fā)率存在較大差異性。臨床使用時(shí)也存在一定的局限性與主觀性，尚未驗(yàn)證聯(lián)合用藥的安全性，長期用藥容易增加慢性腎毒性、感染等風(fēng)險(xiǎn)；對(duì)于藥物有效濃度劑量沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，從而達(dá)到患者的治療與預(yù)后存在較大的差異。未來我們還需要對(duì)他克莫司聯(lián)合糖皮質(zhì)激素用藥的有效濃度、藥物副作用以及遠(yuǎn)期療效進(jìn)行深入研究與分析，提高治療的科學(xué)性與安全性。