謝璠，段曉玲，吳娟，任亞飛，石宇紅*

(1.桂林醫(yī)學(xué)院，廣西 桂林 541000；2.桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，廣西 桂林 541000)

0 引言

特發(fā)性炎性肌病(Idiopathic inflammatory myopathies，IIM)是指肌肉發(fā)生自身免疫相關(guān)的慢性炎癥反應(yīng)，可涉及多系統(tǒng)多臟器，嚴(yán)重者導(dǎo)致多器官功能障礙，發(fā)病率為2.9-5.2/百萬人/年，患病率為2.3-4.0/10 萬人/年[1]。成人特發(fā)性肌炎類型包括多發(fā)性肌炎(polymyositis，PM)、皮肌炎(dermatomyositis，DM)、包涵體肌炎(inclusion body myositis ,IBM)、重疊肌炎(包括抗合成酶綜合征)[2]。IIM 患者常常合并間質(zhì)性肺疾病(interstitial lung disease，ILD)，而快速進(jìn)展性間質(zhì)性肺炎(rapidly progressive interstitial lung disease，RP-ILD)經(jīng)常與預(yù)后不良有關(guān)，例如，抗黑素瘤鑒別相關(guān)基因5(melanoma differentiation-associated gene 5，MDA5)抗體陽性的RP-ILD 患者的死亡率可高達(dá)43.8%[3]。

目前，IIM 合并肺間質(zhì)性疾病的治療方案未達(dá)成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，而且，部分患者不能從傳統(tǒng)免疫抑制劑中獲益。由于生物制劑以疾病發(fā)展過程中的免疫細(xì)胞或細(xì)胞因子作為靶點(diǎn)，阻礙疾病進(jìn)展，從而發(fā)揮抑制炎癥反應(yīng)等治療作用，現(xiàn)已成為潛在有效的治療藥物，予以厚望。本文就IIM-ILD 的發(fā)病機(jī)制及生物制劑的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 特發(fā)性肌炎合并肺間質(zhì)性疾病的發(fā)病機(jī)制

在肌炎患者的肺間質(zhì)性疾病中，免疫細(xì)胞亞群之間的失衡與疾病發(fā)生相關(guān)，可能導(dǎo)致體內(nèi)免疫環(huán)境紊亂，下游炎癥細(xì)胞及因子聚集，引發(fā)炎癥反應(yīng)及細(xì)胞毒性功能。研究發(fā)現(xiàn)，肌炎合并ILD 患者中CD3+ T、CD8+ T、Treg 細(xì)胞明顯減少，其中Treg細(xì)胞缺乏與ILD 的發(fā)生最顯著[4]。另外，中性粒細(xì)胞的致病亞群——低密度粒細(xì)胞(LDGs) 在IIM 患者體內(nèi)的表達(dá)上升，可增強(qiáng)中性粒細(xì)胞外陷阱網(wǎng)(neutrophil extracellular traps，NETs)形成，而NETs 可促進(jìn)組蛋白瓜氨酸化，降低骨骼肌管的活力，損傷肌肉組織[5]。NETs 的水平與抗MDA5 抗體相關(guān)，因此，NETs也可能在肺內(nèi)促進(jìn)細(xì)胞損傷。此外，CD4 + CXCR4 + T 細(xì)胞在肺內(nèi)，可能通過增強(qiáng)IL-21 的表達(dá)，促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖，發(fā)揮促纖維化效應(yīng)，造成肺功能障礙[6]。并且，免疫細(xì)胞可在肺內(nèi)產(chǎn)生抗Jo1 自身抗體，誘發(fā)Th1 表型表達(dá)增高，產(chǎn)生大量干擾素及趨化因子[7]。而下游炎癥因子在肺內(nèi)也發(fā)揮促炎的效應(yīng)，例如，血清IL-6、IL-10、IL-18 和IFN-β 與急性或亞急性間質(zhì)性肺炎的發(fā)生高度相關(guān)[8]。

IIM 具有遺傳易感性，人類白細(xì)胞抗原(Human Leucocyte Antigen,HLA)區(qū)等位基因與IIM 相關(guān)性最強(qiáng)。微小核糖核酸(MicroRNA, miRNA)是相關(guān)靶基因表達(dá)的關(guān)鍵調(diào)控因子，相關(guān)miRNA 的上調(diào)或下調(diào)，與不同肌炎亞型和特異性肌炎抗體有關(guān)[9]。

2 生物制劑

傳統(tǒng)免疫抑制劑方案通常是非特異性治療，生物制劑作為新興藥物，可以針對(duì)上述發(fā)病機(jī)制中的免疫細(xì)胞或免疫因子，阻礙疾病發(fā)生發(fā)展，發(fā)揮特異性療效，在肌炎相關(guān)疾病治療中，起著越來越重要的作用，部分生物制劑已用于臨床治療或正在臨床實(shí)驗(yàn)中。

2.1 利妥昔單抗(Rituximab，RTX)

利妥昔單抗是一種靶向治療藥物，它能與選擇性表達(dá)在前B 淋巴細(xì)胞和成熟B 淋巴細(xì)胞的表面的CD20 相結(jié)合，從而激活負(fù)責(zé)裂解B 淋巴細(xì)胞的免疫因子，發(fā)揮治療效應(yīng)[10]。就目前研究來看，大部分的研究還是個(gè)案報(bào)道和病例系列報(bào)告，但對(duì)部分難治性肌炎合并ILD 患者來說，RTX 是一種潛在有效的藥物，治療前景可觀。通常，RTX 在第0 天和第14 天靜脈注射1 g 為一個(gè)周期，各周期間隔時(shí)間不同。2020 年發(fā)表的一篇系統(tǒng)綜述表明，與其他結(jié)締組織疾病相關(guān)性間質(zhì)性肺炎患者相比，IIM 相關(guān)的ILD 對(duì)RTX 治療的反應(yīng)最靈敏[11]。TRACY 等人對(duì)25 名抗合成酶綜合征患者進(jìn)行研究，患者均因?qū)ζ渌庖咭种苿o效而出血復(fù)發(fā)或進(jìn)展性ILD，然后給予多周期RTX 治療，隨訪1 年后，八、九成患者的肺功能趨于穩(wěn)定或有所改善，隨訪24 個(gè)月后結(jié)果類似[12]。HO 等人報(bào)告了4 例RP-ILD 合并抗MDA5抗體陽性的無肌炎型皮肌炎患者，使用RTX 治療后也有同樣的功效[13]。

RTX 治療后，最常見的并發(fā)癥為感染，感染嚴(yán)重程度各不相同，由于整個(gè)治療中可能使用其他免疫抑制劑，因此，不能完全肯定是RTX 引起的感染，但我們必須十分警惕機(jī)會(huì)致病性感染的發(fā)生，盡早檢測(cè)并且及時(shí)治療。利妥昔單抗的療效還需要進(jìn)一步的研究證實(shí)，它的用藥劑量及療程也需大規(guī)模前瞻性研究來明確。

2.2 Janus 激酶抑制劑(Janus kinase (JAK) inhibitors)

JAK 抑制劑通過阻斷I 型和II 型IFNs、IL-6 及IL-21 等多種細(xì)胞因子，抑制成纖維細(xì)胞的增殖，起到抗炎及抗纖維化的作用[6,14]。目前，JAK 抑制劑多用于難治性疾病的重癥患者，它可能給危重患者的治療打開新的一扇大門。

2.2.1 托法替尼(Tofacitinib)

托法替尼可阻斷多種細(xì)胞因子，如I 型、II 型IFNs 和IL-6。一項(xiàng)小型單中心前瞻性研究表明，托法替尼(一次劑量為5mg，每日兩次)聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療早期抗MDA5 陽性的ADMILD 患者，相對(duì)常規(guī)治療組來看，發(fā)生ILD 后的6 個(gè)月生存率明顯提高，并且托法替尼組患者的鐵蛋白水平、FVC(預(yù)測(cè)值的百分比)、單次呼吸一氧化碳擴(kuò)散能力和高分辨率CT 檢查結(jié)果均有顯著改善[15]。Kazuhiro 等人也提出，托法替尼與環(huán)孢素A、環(huán)磷酰胺、糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療可能控制難治性抗MDA5 抗體陽性皮肌炎相關(guān) ILD[14]。但是，各研究的不良反應(yīng)嚴(yán)重程度各不相同，嚴(yán)重可出現(xiàn)病毒感染。

2.2.2 伊馬替尼(imatinib，IM)

伊馬替尼是第一代Janus 激酶抑制劑，在人單核細(xì)胞及巨噬細(xì)胞中，伊馬替尼可刺激前列腺素E2，通過激活EP4 受體，減弱TNF-α 等細(xì)胞因子和趨化因子的表達(dá)，起到抗炎及免疫抑制的作用[16]。在中國(guó)，施善芬[17]等人進(jìn)行一項(xiàng)小型對(duì)照研究，評(píng)估伊馬替尼治療PM/DM-ILD 的療效，研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療組的肺功能、血?dú)夥治?、肺部影像學(xué)改變等檢查指標(biāo)均優(yōu)于治療前及對(duì)照組(均P＜0.05)，以此說明依馬替尼聯(lián)合常規(guī)治療對(duì)PM/DM-ILD 患者有效，不僅有效緩解肺間質(zhì)病變情況，還可提升肌肉功能。并且，在治療期間，兩組耐受情況良好，均未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。但在國(guó)外，鮮有報(bào)道IM 用于肌炎相關(guān)疾病治療。

2.2.3 魯索利替尼(Ruxolitinib)

這是一種JAK1/2 抑制劑，抑制JAK 可防止IFN-I 對(duì)肌肉和內(nèi)皮細(xì)胞的致病作用。有幾例個(gè)案報(bào)道，魯索利替尼治療難治性皮肌炎患者后，皮膚及肌肉癥狀均有不同程度的改善[18,19]。有一位難治性全身性特發(fā)性幼年關(guān)節(jié)炎伴間質(zhì)性肺病患者，使用魯索利替尼(1 mg/kg/天)聯(lián)合口服強(qiáng)的松治療，15 個(gè)月后氧飽和度上升至100%，肺部病變較前減少，臨床癥狀較前改善[20]。魯索利替尼主要用于腫瘤疾病治療，在肌炎相關(guān)疾病治療方面的療效報(bào)道很少，還處于探索階段。

2.3 抗IFN-α 藥物

IFN-α 是許多疾病的促炎因子，在肌炎合并肺間質(zhì)性疾病中，也與疾病病程密切相關(guān)。有研究表明，在脂多糖誘導(dǎo)的小鼠模型中，用新的TNF-α 適配體或衍生物拮抗TNF-α 生成后，可抑制肺組織中促炎細(xì)胞因子/趨化因子的表達(dá)，減輕肺部局部損傷及炎癥反應(yīng)程度[21]。因此，理論上，抗IFN-α 藥物可發(fā)揮抗炎的治療作用。英夫利昔單抗以及阿達(dá)木單抗是代表藥物。

2.3.1 英夫利昔單抗(Infliximab，IFX)

CHEN[22]等人對(duì)14 例接受IFX 治療的DM 合并急性間質(zhì)性肺炎患者進(jìn)行了回顧性研究，以5mg/kg 靜脈給藥，每周一次，第0 周、第2 周、第6 周給藥，研究發(fā)現(xiàn)，10 例(71.4%)治療有效，運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度增強(qiáng)，皮疹減少，CT 圖像顯示肺部改善，提示IFX 可改善DM 相關(guān)間質(zhì)性肺炎的治療效果及預(yù)后。通過一項(xiàng)小型隨機(jī)、安慰劑對(duì)照研究，ADAM[23]等人認(rèn)為，可能7.5 mg/kg 或更高的IFX 劑量對(duì)難治性多肌炎和皮肌炎患者更有效。但是，早前許多案例報(bào)道，IFX 治療PM、DM 等疾病后，臨床癥狀較前惡化，或者誘發(fā)肌炎的可能，這與理論推演相悖，部分學(xué)者猜測(cè)，IFX是否還有其他的作用途徑，限制了它的治療作用。由于IFX 在研究中常呈陰性效果，并且考慮相關(guān)副作用，英夫利昔單抗已經(jīng)很少用于肌炎相關(guān)間質(zhì)性肺炎的治療中。

2.3.2 阿達(dá)木單抗(adalimumab)

至今，有兩例抗Jo1 抗體陽性的肌炎相關(guān)ILD 患者對(duì)阿達(dá)木單抗治療有效，這兩名患者對(duì)多種免疫抑制藥物均耐藥。一位是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎伴發(fā)抗合成酶綜合征的患者，出現(xiàn)了肺間質(zhì)性疾病，使用阿達(dá)木單抗(每2 周皮下注射40mg)聯(lián)合來氟米特長(zhǎng)期治療后，其反應(yīng)良好，關(guān)節(jié)炎及肌力得到改善，血清肌酶恢復(fù)正常，肺部病變無進(jìn)展[24]。另一位難治性DM-ILD 患者，使用同樣劑量的阿達(dá)木單抗，聯(lián)合口服強(qiáng)的松龍(每日10 mg)治療，經(jīng)過18 個(gè)療程后，近端肌力、關(guān)節(jié)痛、皮膚損傷、肺功能均顯示明顯好轉(zhuǎn)，在高分辨率CT 隨訪中肺部病變明顯改善[25]。但是，在近3 年的文獻(xiàn)中，我們沒有找到更多關(guān)于阿達(dá)木單抗治療肌炎相關(guān)ILD 的報(bào)道，只有個(gè)別在肌炎中運(yùn)用的案例，而且，阿達(dá)木單抗仍然有誘發(fā)自身免疫性疾病如肌炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡的風(fēng)險(xiǎn)[26]，它的有效性及毒副作用還值得觀察。

3 總結(jié)

PM/DM 患者合并ILD 時(shí)，常常導(dǎo)致疾病惡化，預(yù)后往往不佳。由于生物制劑針對(duì)疾病發(fā)病機(jī)制中的生物因子靶點(diǎn)，治療效果可能更好，毒副作用可能更小，這些藥物將來可能會(huì)取代傳統(tǒng)免疫抑制劑，在疾病治療中發(fā)揮更加重要的作用。本文通過對(duì)IIM-ILD 目前發(fā)病機(jī)制及生物制劑應(yīng)用情況的綜述，為后續(xù)的機(jī)制研究提供理論基礎(chǔ)，為新的生物制劑研發(fā)提供更多的作用靶點(diǎn)，為臨床使用生物制劑提供理論依據(jù)及參考。在未來，我們可以建立統(tǒng)一的療效觀察指標(biāo)，設(shè)計(jì)更加完善的病例對(duì)照研究評(píng)估新藥的遠(yuǎn)期療效及副作用等。