王敏，劉云，高山

（連云港市第一人民醫(yī)院 藥學(xué)部，江蘇 連云港 222002）

0 引言

西格列汀（Sitagliptin）是全球首個(gè)獲批上市的二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑，是一類新型口服降糖藥[1]。此藥由默沙東制藥公司研發(fā)，2006年10月經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，2010年3月通過(guò)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)上市，目前已在全球130多個(gè)國(guó)家/地區(qū)被批準(zhǔn)單藥或與其他降糖藥聯(lián)合用于治療2型糖尿?。═2DM）成人患者。其作用機(jī)制主要是通過(guò)抑制DPP-4的活性而達(dá)到減少胰高糖素樣肽-1（glucagonlike peptide-1，GLP-1）在體內(nèi)的失活，提高內(nèi)源性GLP-1水平。GLP-1采用葡萄糖濃度依賴的方式來(lái)促進(jìn)β細(xì)胞分泌胰島素，同時(shí)抑制α細(xì)胞分泌胰高血糖素，以此達(dá)到降糖作用。多數(shù)循證證據(jù)表明，西格列汀不管事單藥還是聯(lián)合用藥皆具有良好的安全性及有效性，是治療2型糖尿病患者的重要選擇[2]。說(shuō)明書中記載的不良反應(yīng)多來(lái)源于臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)，常見不良反應(yīng)（ADRs）為包括鼻咽炎、上呼吸道感染、頭痛和低血糖等。隨著其臨床的廣泛應(yīng)用，西格列汀致ADRs的個(gè)案報(bào)道也逐漸增多，有必要進(jìn)行總結(jié)分析，為臨床安全合理用藥提供參考。

1 資料來(lái)源

計(jì)算機(jī)檢索萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、維普數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、PubMed和Web of science，中文檢索詞為“西格列汀”，“不良反應(yīng)”或“致”；英文檢索詞為“Sitagliptin”，“case”，“adverse”，“induced”，“associated”或“related”等，檢索時(shí)間均為建庫(kù)至2020年12月，檢索語(yǔ)種限定為中文或英文，收集國(guó)內(nèi)外公開發(fā)表的關(guān)于西格列汀致ADRs的個(gè)案報(bào)道。剔除綜述文獻(xiàn)、重復(fù)報(bào)道、非病例報(bào)道及無(wú)法判斷藥品不良反應(yīng)的報(bào)道后，共篩選出該藥的ADRs文獻(xiàn)報(bào)道46篇，其中中文文獻(xiàn)4篇，英文文獻(xiàn)42篇，共計(jì)48例個(gè)案報(bào)道。

2 方法

采用回顧性調(diào)查研究方法，詳細(xì)閱讀46篇文獻(xiàn)并進(jìn)行信息提取，包括患者年齡、性別、用藥原因、用法用量、ADRs發(fā)生時(shí)間、累及系統(tǒng)、臨床表現(xiàn)、治療和預(yù)后等有效信息，應(yīng)用Excel2010軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析[3-4]。

3 結(jié)果

3.1 性別與年齡分布。46篇文獻(xiàn)，共涉及48例患者，其中男25例，女23例。ADRs發(fā)生年齡為32～86歲，平均（63.4±11.5）歲。

3.2 合并基礎(chǔ)疾病及合并用藥情況。48例2型糖尿病患者中合并基礎(chǔ)疾病的有33例，合并的基礎(chǔ)疾病其中高血壓病23例，高脂血癥11例，冠狀動(dòng)脈疾病5例，慢性腎臟疾病5例和非酒精性脂肪性肝炎1例等。合并用藥主要包括治療控制糖尿病的藥物（如瑞格列奈、二甲雙胍、格列美脲、伏格列波糖和胰島素等）、降壓藥物（如厄貝沙坦、替米沙坦、氨氯地平、貝那普利和賴諾普利等）和調(diào)血脂藥物（如阿托伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀和依折麥布等），其它還包括阿司匹林、泮托拉唑和氯吡格雷等藥物。

3.3 用法用量。所有個(gè)案報(bào)道中西格列汀均為口服給藥，給藥劑量方面24例患者為100 mg qd，12例患者為50 mg qd，1例患者為50 mg bid，11例患者未提及給藥劑量，基本符合說(shuō)明書關(guān)于適應(yīng)證和劑量要求。

3.4 ADRs發(fā)生時(shí)間。48例ADRs報(bào)道中，發(fā)生時(shí)間最短的為用藥后2h出現(xiàn)相對(duì)性低血糖反應(yīng)，最長(zhǎng)為用藥8年后出現(xiàn)胰腺炎。

3.5 ADRs累及系統(tǒng)-器官及主要臨床表現(xiàn)。西格列汀相關(guān)的48例ADRs，臨床表現(xiàn)主要涉及皮膚及其附件系統(tǒng)、肌肉骨骼系統(tǒng)、胃腸道系統(tǒng)和肝膽系統(tǒng)等。其中皮膚及其附件損害和肌肉骨骼系統(tǒng)損害所占比例較大（29例，60.4%）。

3.6 ADR發(fā)生后的處理及轉(zhuǎn)歸。48例ADRs病例中，47例患者停藥和（或）對(duì)癥治療后癥狀好轉(zhuǎn)或恢復(fù)正常，其中3例患者又使用出現(xiàn)相同癥狀后才停藥，2例患者癥狀好轉(zhuǎn)后繼續(xù)用藥；1例患者因急性壞死性胰腺炎經(jīng)積極治療后仍死亡。

4 討論

西格列汀作為較早國(guó)際或國(guó)內(nèi)獲批上市的DPP-4抑制劑，憑借其可改善胰島細(xì)胞功能，抑制胰高血糖素分泌，促進(jìn)胰島素分泌，不增加體重增加和低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，且總體安全性及耐受性良好等特點(diǎn)，被國(guó)內(nèi)外臨床指南推薦為治療T2DM的二線用藥[5-6]。目前檢索到有關(guān)西格列汀致ADRs在刊物公開發(fā)表的個(gè)案報(bào)道僅有48例。從性別分布看，男性ADRs發(fā)生率略高于女性，這可能和2型糖尿病發(fā)病率男性高于女性有關(guān)。從年齡分布看，ADRs的平均年齡在（63.4±11.5）歲，主要分布在50歲以上（42例，87.5%），可能與該年齡段患者多伴有高血壓、高脂血癥等疾病及合并用藥較多有關(guān)。從ADRs發(fā)生時(shí)間看，服用西格列汀后主要在6個(gè)月以內(nèi)發(fā)生不良反應(yīng)（38例，79.2%），同時(shí)應(yīng)重視對(duì)長(zhǎng)期服用西格列汀可能發(fā)生的不良反應(yīng)。

本文收集48例ADRs病例中，以皮膚及其附件損害最多見（16例，33.3%），主要臨床表現(xiàn)血管神經(jīng)性水腫、大皰性類天皰瘡（bullous pemphigoid，BP）、斑丘疹和DRESS綜合征等嚴(yán)重的皮膚不良反應(yīng)。DPP-4抑制劑與皮膚不良事件之間的相關(guān)性，特別是大皰性類天皰瘡的風(fēng)險(xiǎn)逐漸引起關(guān)注。Meta分析[7]顯示，與安慰劑組相比，DPP-4抑制劑治療組（包括使用西格列?。┑腂P風(fēng)險(xiǎn)顯著升高，西格列汀組的皮膚相關(guān)不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性顯著增加。本研究報(bào)道4例大皰性類天皰瘡病例，目前DPP-4抑制劑致大皰性類天皰瘡的機(jī)制還未明確，大皰性類天皰瘡是西格列汀說(shuō)明書中未提及的新的不良反應(yīng)，需引起臨床重視。本研究報(bào)道的4例血管神經(jīng)性水腫病例中，有2例合并使用了血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEIs），可能和ACEIs與DPP-4抑制劑聯(lián)合用藥能增加血管神經(jīng)性水腫發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。同時(shí)，西格列汀存在誘發(fā)多種皮膚不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，建議臨床在用藥期間密切關(guān)注患者皮膚變化，當(dāng)出現(xiàn)上述不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)時(shí)，應(yīng)考慮可能為西格列汀所致，密切觀察，必要時(shí)停藥并妥善處理。

48例ADRs病例中肌肉骨骼系統(tǒng)損害的個(gè)案報(bào)道有13例，主要臨床表現(xiàn)為橫紋肌溶解，多發(fā)性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)痛等。橫紋肌溶解共6例，其中有3例出現(xiàn)橫紋肌溶解繼發(fā)急性腎損傷，患者全部合并服用他汀類藥物（阿托伐他汀3例，辛伐他汀2例，洛伐他汀1例），可能為他汀類發(fā)生藥物與西格列汀發(fā)生藥物相互作用引起，需引起臨床重視。然而，研究沒(méi)有發(fā)現(xiàn)DPP-4抑制劑和他汀類藥物之間相互作用的證據(jù)，并顯示DPP-4抑制劑本身具有增加的肌病風(fēng)險(xiǎn)。另外7例臨床表現(xiàn)為多發(fā)性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、RS3PE綜合征、關(guān)節(jié)痛和肌腱炎，可能與西格列汀參與免疫調(diào)節(jié)有關(guān)。根據(jù)FDA的報(bào)告，包括西格列汀在內(nèi)的DPP-4抑制劑可導(dǎo)致嚴(yán)重的關(guān)節(jié)痛，需引起臨床警惕。

本文收集的8例胃腸系統(tǒng)損害的個(gè)案報(bào)道臨床表現(xiàn)均為急性胰腺炎，其中有1例與艾塞那肽聯(lián)合使用后出現(xiàn)急性壞死性水腫胰腺炎而死亡。自西格列汀上市以來(lái)，多項(xiàng)研究關(guān)于使用西格列汀與急性胰腺炎的關(guān)系一直存在矛盾，但最近的薈萃分析和病例報(bào)告支持西他列汀被確定為可能引起胰腺炎的藥物。此藥的說(shuō)明書中現(xiàn)添加有胰腺炎發(fā)生的不良反應(yīng)信息。目前認(rèn)為西格列汀致相關(guān)性急性壞死胰腺炎是由多種機(jī)制共同作用的結(jié)果。臨床在使用西格列汀時(shí)，應(yīng)避免在發(fā)生胰腺炎高風(fēng)險(xiǎn)的患者中使用，同時(shí)避免與艾塞那肽等GLP-1激動(dòng)劑聯(lián)用?；颊咴谑褂梦鞲窳型∑陂g，應(yīng)關(guān)注患者是否出現(xiàn)胰腺炎的體征和癥狀。一旦懷疑患者發(fā)生急性胰腺炎，即使臨床表現(xiàn)較輕，也應(yīng)立即停藥，并轉(zhuǎn)用其他藥物。

本文收集的4例肝膽系統(tǒng)損害的個(gè)案報(bào)道臨床表現(xiàn)為肝損傷和肝酶升高。藥物是急性肝損傷的重要原因。西格列汀致肝損傷的作用機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。然而，西他列汀組治療前后AST或ALT水平?jīng)]有變化或略有下降。與格列吡嗪組ALT略有升高相比，西他列汀組ALT略有降低，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。當(dāng)使用西他列汀的糖尿病患者出現(xiàn)不明原因的肝酶升高時(shí)，應(yīng)懷疑藥物引起的肝損傷。建議對(duì)接受西他列汀治療的患者應(yīng)定期評(píng)估肝功能。如果沒(méi)有其他明顯的肝功能異常原因，應(yīng)在肝功能異常開始時(shí)立即停止使用西他列汀。

西格列汀引起的肺水腫、白細(xì)胞減少和間質(zhì)性腎炎等不良反應(yīng)均為新的藥物不良反應(yīng)。部分不良反應(yīng)個(gè)案報(bào)道雖然較少，臨床在使用時(shí)應(yīng)同樣引起重視。

綜上所述，西格列汀作為新型的口服降糖藥物，隨之臨床上廣泛推廣使用，逐漸出現(xiàn)各種新的和嚴(yán)重的ADR。藥師及臨床醫(yī)生應(yīng)加強(qiáng)對(duì)西格列汀致ADR的認(rèn)識(shí)，關(guān)注藥物相互作用，用藥期間特別是用藥6個(gè)月之內(nèi)，加強(qiáng)臨床觀察，一旦出現(xiàn)嚴(yán)重ADR不良反應(yīng)，要根據(jù)實(shí)際情況，合理有效分析，積極采取停藥觀察及對(duì)癥治療等措施，保證患者安全，以此指導(dǎo)臨床安全合理用藥。同時(shí)，應(yīng)關(guān)注西格列汀長(zhǎng)期用藥的安全性。