李曉元，陳龍

(湖北中醫(yī)藥大學 第一臨床學院，湖北 武漢 430061)

0 引言

玫瑰痤瘡是一種好發(fā)于鼻及面中部的慢性炎癥性皮膚病，其臨床特征為陣發(fā)性潮紅、持久性紅斑，伴丘疹、膿皰等，少數患者可發(fā)展成鼻贅型。近年來，玫瑰痤瘡的發(fā)病率呈逐漸上升趨勢，在歐美國家發(fā)病率高達20%[1]，而在我國玫瑰痤瘡的患病率為3.48%[2]。由于該病發(fā)生于面部正中部位，一定程度上影響著患者的外在形象，并經常復發(fā)，患者的身心健康受到了極大影響。因此，玫瑰痤瘡的防治顯得尤為重要。近年來，腸道微生態(tài)與玫瑰痤瘡的相關性已成為一個研究熱點。目前本病多需長期維持或重復與間斷性治療，并無有效針對玫瑰痤瘡病理機制的有效藥物。中醫(yī)學認為脾熱是導致玫瑰痤瘡的核心病機，在當今臨床，醫(yī)師對于玫瑰痤瘡的治療亦多從脾論治，以清脾熱方藥治療多取得良好效果，但具體現代作用機制尚不清楚。目前腸道菌群的功能與中醫(yī)脾胃功能相關性的研究已得到進一步證實[3]。鑒于此，筆者通過探討腸道菌群與玫瑰痤瘡、脾證與玫瑰痤瘡、脾證與腸道菌群之間的關系，以期為中醫(yī)學從“脾”論治玫瑰痤瘡的現代機制研究進行闡釋，從而為玫瑰痤瘡的防治研究提供新思路。

1 腸道菌群與玫瑰痤瘡

人體內的微生物總數預計高達100萬億，是人類細胞數量的10倍，它們編碼的獨特基因是我們自身基因組的100倍。大多數微生物存在于腸道中，對人體生理和營養(yǎng)影響重大而深遠，在人類生命中起舉足輕重的作用[4]。皮膚作為人體最大的器官，被覆于整個體表，雖看似與腸道菌群毫無關聯，但近年來大量研究表明，腸道菌群與玫瑰痤瘡之間存在緊密聯系。目前的研究當中，玫瑰痤瘡與腸道菌群相關的聯系主要包括幽門螺桿菌感染、小腸細菌過度生長、腸易激綜合征等炎癥性腸病。

1.1 幽門螺桿菌

幽門螺桿菌(Helicobacterpylori，Hp)是一種與胃腸疾病發(fā)病有關的細菌，常寄生于胃粘膜組織中，是人類最常見的病原體之一，可能會感染超過50%的普通人群[5]。研究顯示，Hp感染與玫瑰痤瘡高度相關，玫瑰痤瘡患者在根除Hp后皮膚癥狀得到顯著改善[6]，表明其發(fā)病機制可能與HP感染有關，但具體機制尚不完全明確。目前Hp引起玫瑰痤瘡的機制已被提出，有研究認為Hp產生細胞毒素進入微循環(huán)引發(fā)炎癥，Hp使胃泌素分泌增加從而誘導潮紅[5]；在免疫方面，玫瑰痤瘡患者體內Toll樣受體2(TLR2)、炎癥小體NALP3表達均上調，觸發(fā)炎癥通路[5]。此外，Gravina[6]等認為，Hp可增加活性氧(ROS)的產生以及炎癥細胞的釋放，ROS的過度產生引起氧化應激，這被認為在玫瑰痤瘡發(fā)病中起著重要作用，同時Hp還可增加體內一氧化氮(NO)水平，引起與玫瑰痤瘡相關的發(fā)紅、紅斑和炎癥。

1.2 小腸細菌過渡生長

多項研究表明，與對照組相比，玫瑰痤瘡患者小腸細菌過渡生長(SIBO)的患病率明顯增高[7-8]。此外，根除SIBO后患者皮損幾乎完全消退，并保持了至少9個月的良好結果[7]。一項為期3年的隨訪研究顯示，玫瑰痤瘡患者患SIBO的可能性是對照組的13倍，而丘疹膿皰型患者患SIBO的可能性更高。SIBO治愈后，所有患者都得到臨床緩解，并且其中大多數患者臨床緩解持續(xù)了整個隨訪過程。由此可見，SIBO似乎在引發(fā)玫瑰痤瘡，尤其是丘疹膿皰型玫瑰痤瘡中發(fā)揮了至關重要的作用[8]。研究人員推測，SIBO可能通過增加循環(huán)細胞因子，尤其是腫瘤壞死因子-α (TNFα)來引發(fā)玫瑰痤瘡。除TNFα外，SIBO還可以通過增強其他抑制IL-17和刺激Th1介導的免疫反應的細胞因子來改變免疫并引發(fā)玫瑰痤瘡[7-8]。

1.3 腸道微生物組的改變

在健康狀態(tài)下，多樣化的腸道微生物可防止有害物質通過腸道粘膜表面。病理狀態(tài)下，各種內外因素引起腸道微生物組改變，導致粘膜受損，有害物質進入血液并影響外周皮膚等部位[9]。部分學者研究發(fā)現，腸道微生物組的紊亂可顯著激活血漿激肽釋放酶-激肽系統(PKKS)，導致下游炎癥反應的發(fā)生[10]。玫瑰痤瘡患者的血漿緩激肽濃度與對照組相比持續(xù)升高[11]。此外，Nam等研究者觀察到玫瑰痤瘡患者的腸道菌群組成與無玫瑰痤瘡的對照組相比存在顯著差異[12]。而且，促進腸道微生物組多樣性的嘗試，加速了幽門螺桿菌的清除，并導致了玫瑰痤瘡的改善[13]。實際上，益生菌已成為臨床治療玫瑰痤瘡的重要輔助方法[13]。

1.4 其他胃腸道疾病的聯系

有研究顯示，與一般人群相比，玫瑰痤瘡患者的乳糜瀉、克羅恩病、潰瘍性結腸炎和腸易激綜合征的發(fā)病率更高[9]。一項全基因組關聯研究發(fā)現，玫瑰痤瘡與乳糜瀉存在共同遺傳風險位點[14]。Spoendlin[15]等人研究發(fā)現，與對照組相比，潰瘍性結腸炎和克羅恩病患者可能會增加患玫瑰痤瘡的風險，尤其是在胃腸道疾病炎癥加重的階段。而且，玫瑰痤瘡的嚴重程度與腸道炎癥的嚴重程度呈正相關。一項大型全國性的隊列研究調查了49475名玫瑰痤瘡患者，玫瑰痤瘡患者新發(fā)乳糜瀉、腸易激綜合征、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、幽門螺桿菌感染和小腸細菌過度生長等胃腸道疾病的風險均有不同程度地增加[16]。

2 從脾論治玫瑰痤瘡

玫瑰痤瘡屬祖國醫(yī)學“酒渣鼻”的范疇，《素問·熱論》:“脾熱病者，鼻先赤?！泵鳌り悓嵐Α锻饪普凇吩?“肺風、粉刺、酒糟鼻三者同種，粉刺屬肺，酒糟鼻屬脾，總為血熱濕郁不散。”再次表明脾熱為酒渣鼻的主要病因之一。其主要病機為肺胃熱盛。由于本病多發(fā)于嗜酒者，酒氣等積熱熏蒸胃腸道導致脾熱，脾熱生濕，濕熱膠著，肺胃積熱循經上蒸，氣血瘀滯，熱毒邪聚，交阻鼻面肌膚，形成玫瑰痤瘡。根據臟腑與面部相關部位的理論:脾的反射區(qū)在鼻頭中間，胃的反射區(qū)在鼻翼處，鼻部潮紅、紅斑，鼻贅形成為脾胃有熱的表現。現代名家經驗治療玫瑰痤瘡時多重視脾土，臨床上取得了顯著療效。劉復興教授認為本病的根本病機是胃腸濕熱，而其他等諸證多因濕熱而來[17]。余土根教授治療酒渣鼻的臨床經驗認為肺脾熱盛為玫瑰痤瘡的主要病機[18]。唐定書名老中醫(yī)[19]以肺胃熱盛為本病的基本病機為出發(fā)點，根據皮損的具體情況進行辨證施治，取得了顯著的臨床效果。由此可見，脾熱為玫瑰痤瘡的關鍵病機。

3 脾證與腸道菌群

中醫(yī)學認為，脾胃為人體氣機升降之樞紐，脾臟喜燥而惡濕，濕熱之邪易壅滯脾胃，困遏清陽，阻滯氣機，導致納運失司?！稘駸釛l辨》：“濕熱之邪，……，陽明為水谷之海，太陰為濕土之臟，故多陽明太陰受病?！边@表明，濕熱之邪致病，病變主要為中焦脾胃，而脾主運化，脾胃為氣血生化之源，故其病理表現以消化道癥狀為主，表現為脘痞腹脹、惡心、口臭、便溏等。當人體胃腸功能出現異常時，腸道微生態(tài)系統會受到嚴重破壞，導致腸道菌群組成發(fā)生改變，甚至出現紊亂和失衡[20]。此外，由腸道菌群失調引起的腸道疾病包括乳糜瀉、潰瘍性結腸炎、克羅恩病、腸易激綜合征等，通常伴有腹痛、腹瀉、消化不良、排便異常等胃腸道癥狀[20]。腸道菌群微生態(tài)的平衡是中醫(yī)脾生理特點正常的重要因素，一旦腸道菌群失衡則易出現中醫(yī)“脾胃濕熱”的表現。有研究顯示，再發(fā)性腹痛患兒脾胃濕熱證雙歧桿菌含量明顯低于正常兒童組，而腸桿菌含量高于正常兒童組[21]。另有研究發(fā)現，腹瀉型腸易激綜合征脾胃濕熱證患者腸桿菌和腸球菌顯著增多，而雙歧桿菌、乳桿菌和消化球菌則明顯減少[22]。可見，脾胃濕熱證與腸道微生態(tài)之間存在相關性。

近年來，清脾胃濕熱類方藥對腸道微生態(tài)的調節(jié)作用越來越受到重視。有研究發(fā)現，黃芩、黃連及其藥對均能顯著促進腸道有益菌群的生長，同時能抑制有害菌群的生長[3]。清熱化濕復方可調節(jié)腹瀉型腸易激綜合征脾胃濕熱證患者腸道菌群，顯著減少革蘭氏陽性球菌和革蘭氏陰性桿菌，顯著增加腸道革蘭氏陽性桿菌，顯著減少需氧腸球菌和腸桿菌，并顯著增加厭氧雙歧桿菌、消化球菌和乳桿菌，從而對脾胃濕熱證患者起到治療作用[23]。

4 結語

目前的研究顯示，腸道菌群與玫瑰痤瘡，脾熱證與玫瑰痤瘡，脾熱證與腸道菌群之間關系密切。玫瑰痤瘡的發(fā)病與幽門螺桿菌感染、小腸細菌過度生長、胃腸微生物組的改變、乳糜瀉、潰瘍性結腸炎、克羅恩病、腸易激綜合征等胃腸道疾病相關。中醫(yī)清脾胃濕熱能調節(jié)腸道菌群，維持腸道微生物平衡，運用清脾胃濕熱方藥治療玫瑰痤瘡也取得了良好效果?；诖?，我們認為清脾胃濕熱法治療玫瑰痤瘡的作用機制可能是通過調節(jié)菌群而實現，可為清脾胃濕熱類方藥治療玫瑰痤瘡的有效性提供科學依據。目前對玫瑰痤瘡腸道菌群更深入的分子生物學機制、治療機理研究尚少。清脾熱中藥治療玫瑰痤瘡的藥理研究尚處于探索階段，需進一步闡釋。如今，隨著宏觀基因組學與代謝組學技術不斷發(fā)展，為腸道菌群的研究帶來更多機遇。利用分子生物學檢測方法研究腸道菌群，進一步探討從脾論治玫瑰痤瘡是如何調節(jié)腸道菌群的是今后研究的一個方向。