杜 彥 黨珠藝綜述 李志平審校

富馬酸水合酶(fumarate hydratase，F(xiàn)H)基因突變會(huì)造成常染色體顯性遺傳性綜合征，即遺傳性平滑肌瘤病及腎細(xì)胞癌(HLRCC)，疾病特點(diǎn)是皮膚、子宮會(huì)出現(xiàn)平滑肌瘤的癥狀(這兩種癥狀可能只出現(xiàn)一種，也可能是兩種同時(shí)出現(xiàn))，還有表現(xiàn)為腎細(xì)胞癌[1]。在人類中，F(xiàn)H由富馬酸水合酶基因(FH)編碼，位于1號(hào)染色體的q臂上。人類FH基因突變可導(dǎo)致2種不同的疾?。孩俑获R酸水合酶缺乏，按照常染色體隱性遺傳；②作為遺傳性腫瘤綜合征的一種，腎細(xì)胞癌(HLRCC)以及遺傳性平滑肌瘤病通常會(huì)依照常染色體顯性遺傳的形式發(fā)生[2]。這兩種疾病有非常明顯的表現(xiàn)：富馬酸水合酶缺乏癥的發(fā)病年齡在新生兒至嬰兒早期，其特征是腦發(fā)育不良和其他神經(jīng)系統(tǒng)異常[3]。HLRCC的發(fā)病年齡通常在青春期到成年，外顯率隨年齡增長(zhǎng)而增加[4]，其特征是多種腫瘤類型的發(fā)展，包括皮膚平滑肌瘤、子宮肌瘤、與2型乳頭狀腎細(xì)胞癌(PRCC2)的形態(tài)和臨床特征類似的腎癌，膀胱癌和睪丸間質(zhì)細(xì)胞瘤在HLRCC患者中也有報(bào)道[5]。HLRCC相關(guān)性腎細(xì)胞癌病理和2型乳頭狀腎癌是非常相像的。HLRCC和其他種類的腎癌比起來(lái)，出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的概率會(huì)更早[6]。一項(xiàng)HLRCC臨床觀察研究顯示，當(dāng)患者并發(fā)腎細(xì)胞癌時(shí)，50%的患者會(huì)出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[7]。HLRCC相關(guān)性腎細(xì)胞癌最常見(jiàn)的情況就是轉(zhuǎn)移到肺部，也會(huì)轉(zhuǎn)移到肝、骨、腎上腺、淋巴結(jié)，還有腦部等。

目前HLRCC相關(guān)病例數(shù)量較少，此類疾病沒(méi)有顯著的外部癥狀，通常在皮膚平滑肌瘤發(fā)病時(shí)被診斷，很少會(huì)出現(xiàn)具有臨床特點(diǎn)和家族史的腎癌患者[8]。關(guān)于HLRCC，目前在病理進(jìn)行診斷存在較大的困難，首選FH有關(guān)的基因檢測(cè)[9]。

1 流行病學(xué)

在HLRCC患者中，發(fā)生皮膚平滑肌瘤的患者的平均年齡為25歲，而子宮肌瘤發(fā)生的患者的平均年齡為31歲[9]。據(jù)報(bào)道，HLRCC患者診斷的平均年齡為41～43歲，但是報(bào)道病例中有4%～7%是20歲以下的人[10]。在一項(xiàng)對(duì)FH基因突變的家族研究中，75%以上有皮膚平滑肌瘤，60%以上有腎細(xì)胞癌，所有女性攜帶者都有子宮平滑肌瘤[11]。在一項(xiàng)2004年到2016年研究中69名被評(píng)估者進(jìn)行FH基因檢測(cè)，其中有48名檢測(cè)陽(yáng)性。在陽(yáng)性個(gè)體中，有46%(22/48)患有皮膚平滑肌瘤，在29名檢測(cè)結(jié)果陽(yáng)性的女性中，有18名自我報(bào)告有子宮平滑肌瘤，檢測(cè)結(jié)果陽(yáng)性的48人中有5個(gè)人在檢測(cè)前已確診患有腎細(xì)胞癌。腎細(xì)胞癌組織學(xué)類型為乳頭狀Ⅱ型(3/5)、管狀乳頭狀型和乳頭狀伴肉瘤樣變型。研究數(shù)據(jù)表明多發(fā)性皮膚平滑肌瘤和乳頭狀腎細(xì)胞癌在HLRCC分子檢測(cè)中有很高的陽(yáng)性預(yù)測(cè)價(jià)值[12]。既往報(bào)道表明，許多患者在確診5年內(nèi)死亡?；颊咧杏?0%～35%具有FH基因突變的患者發(fā)展為RCC[13]。

2 發(fā)病機(jī)制

有研究結(jié)果表明，HLRCC的發(fā)生與富馬酸水合酶(fumarate hydratase，F(xiàn)H)基因出現(xiàn)突變情況密不可分。FH 基因會(huì)參加線粒體三羧酸循環(huán)[14]。盡管我們對(duì)FH基因出現(xiàn)突變和HLRCC的發(fā)生機(jī)制之間的關(guān)系仍不明確，但是我們可以確認(rèn)這和三羧酸循環(huán)障礙密不可分。在這些腫瘤組織中，F(xiàn)H位點(diǎn)的雜合性缺失常常導(dǎo)致FH酶功能的完全喪失。最直接的影響是細(xì)胞內(nèi)富馬酸鹽的積累，在高濃度下，富馬酸鹽直接改變各種細(xì)胞信號(hào)通路[2]。丙酮酸在細(xì)胞內(nèi)難以完成三羧酸循環(huán)的過(guò)程，線粒體里面的氧化磷酸化和供能也就對(duì)應(yīng)地難以展開(kāi)，供能只能靠無(wú)氧糖酵解，也就進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞出現(xiàn)假性缺氧。腫瘤的出現(xiàn)和假性缺氧也存在著密不可分的關(guān)系[15]。還有研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)H 基因突變?cè)斐苫钚匝踝杂苫陌l(fā)生，HIF(缺氧誘導(dǎo)因子)降解受損，HIF-1a和HIF-2a積累，缺氧誘導(dǎo)因子HIF-2a與HIF-1a均為轉(zhuǎn)錄因子，HIF-1a和HIF-2a是增加依賴于有氧糖酵解的腫瘤關(guān)鍵基因的轉(zhuǎn)錄因子，它們會(huì)增加葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)和腫瘤血管形成[14]。在90%的HLRCC中檢測(cè)到FH基因突變，均可能將疾病遺傳至子代[13]。在異常細(xì)胞中，富馬酸鹽的高水平將促進(jìn)大量蛋白質(zhì)的琥珀化[16-17]。有相關(guān)報(bào)道鐵調(diào)節(jié)蛋白(IRPs)在HLRCC中相應(yīng)地被琥珀酸化，IRPs是一種RNA結(jié)合蛋白，調(diào)節(jié)鐵信號(hào)蛋白的翻譯。琥珀化改變了HLRCC細(xì)胞內(nèi)的鐵穩(wěn)態(tài)，并在HLRCC細(xì)胞內(nèi)誘導(dǎo)了一種促增殖信號(hào)[2]。

3 臨床表現(xiàn)

3.1 皮膚平滑肌瘤

皮膚平滑肌瘤顏色一般為棕褐色至紅棕色，皮膚堅(jiān)實(shí)，多為簇狀分布[18]，主要由毛囊周圍的毛細(xì)血管肌肉引起這些病變，常在軀干或四肢上發(fā)現(xiàn)，遇到冷、熱或者是觸摸可引起疼痛或感覺(jué)異常，發(fā)病概率會(huì)因?yàn)槟挲g的不斷增加而隨之提高[19-20]。

3.2 子宮平滑肌瘤

盡管子宮平滑肌瘤在普通人群中相當(dāng)常見(jiàn)，但HLRCC女性患者發(fā)病年齡比普通人群早，十至二十幾歲的年輕女性身上會(huì)逐漸出現(xiàn)相關(guān)癥狀，比如說(shuō)出現(xiàn)腹痛、月經(jīng)過(guò)多、異常出血等的情況[21]，同時(shí)患有子宮內(nèi)膜異位癥的患者往往比其他婦女更早出現(xiàn)癥狀性月經(jīng)失調(diào)(大約30歲)[22]。80%病患們的生活質(zhì)量會(huì)因此遭受影響。子宮平滑肌瘤具有發(fā)病年齡早、直徑大和多發(fā)的特點(diǎn)，其癥狀通常是女性群體患HLRCC的最為重要的體現(xiàn)[23]，而子宮平滑肌瘤肉瘤變罕見(jiàn)。

3.3 腎細(xì)胞癌

有不同的腎上腺表現(xiàn)，包含嗜鉻細(xì)胞瘤、腎上腺皮質(zhì)增生、腎上腺皮質(zhì)癌，睪丸間質(zhì)細(xì)胞瘤在HLRCC患者中被報(bào)道，但這種聯(lián)系需要進(jìn)一步的研究證實(shí)[24-28]。和HLRCC關(guān)系緊密的RCC既往常被當(dāng)成是2型乳頭狀腎細(xì)胞癌。與乳頭狀RCC相比，HLRCC相關(guān)的RCC具有明顯的浸潤(rùn)性。乳頭狀腎細(xì)胞癌免疫組化通常在CK7和AMACR表達(dá)上呈陽(yáng)性，而在HLRCC相關(guān)的腎細(xì)胞癌中通常為陰性[22]。HLRCC患者的RCC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)約為15%。FH基因突變攜帶者在20歲之前發(fā)生腎癌的風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)為1%～2%。HLRCC有關(guān)的腎細(xì)胞癌主要是出現(xiàn)于單側(cè)與單發(fā)，而且存在著較強(qiáng)的侵襲性，即便是腎臟原發(fā)病灶不是很大，也還是可能出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[29]。HLRCC中腎細(xì)胞癌因其獨(dú)特臨床、組織學(xué)和細(xì)胞學(xué)特征，被列為腎腫瘤分類中的一個(gè)獨(dú)立實(shí)體，即“HLRCC相關(guān)腎癌”[30]。有臨床觀察研究的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，50%左右的并發(fā)腎細(xì)胞癌患者在確診的時(shí)候就已經(jīng)發(fā)生了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的情況[13]。

4 診斷方法

有研究提出HLRCC的可能臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)組織學(xué)證實(shí)的多發(fā)性皮膚平滑肌瘤或至少包含以下2個(gè)HLRCC的臨床特征：皮膚平滑肌瘤、多發(fā)性子宮肌瘤，乳頭狀腎細(xì)胞癌及其組織學(xué)表現(xiàn)[10]。

同時(shí)Patel 等學(xué)者對(duì)Smit和與Schmidt兩個(gè)研究團(tuán)隊(duì)對(duì)HLRCC 臨床診斷準(zhǔn)則展開(kāi)了研究，這次修改以后的診斷標(biāo)準(zhǔn)主要包含著2條首要標(biāo)準(zhǔn)以及4條次要的標(biāo)準(zhǔn)[31]。其中，這份HLRCC臨床診斷準(zhǔn)則的首要標(biāo)準(zhǔn)就是：①多發(fā)性皮膚平滑肌瘤同時(shí)還有刺痛發(fā)生；②一個(gè)或者是多個(gè)毛發(fā)平滑肌瘤同時(shí)還會(huì)發(fā)生特征性刺痛。而次要標(biāo)準(zhǔn)則包括了如下4條： ①孤立性平滑肌瘤與HLRCC之間是有家族史的；②40歲以前比較有可能發(fā)生Ⅱ型乳頭狀腎細(xì)胞癌；③女性在40歲之前較大概率上會(huì)出現(xiàn)子宮肌瘤的癥狀，可能會(huì)比較嚴(yán)重的同時(shí)還伴隨著相應(yīng)的臨床表現(xiàn)；④存在著一級(jí)家庭成員的情況符合了以上所敘述的任何一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，或者是存在二級(jí)父系家庭的女性成員在40歲之前就患上了子宮肌瘤，伴隨著臨床表現(xiàn)。如果患者符合以上所說(shuō)的主要標(biāo)準(zhǔn)的話，那就意味著患者患上 HLRCC綜合征的概率較高；如果這個(gè)病患符合了超過(guò)2條的次要標(biāo)準(zhǔn)，那么就能夠懷疑這個(gè)病患患上的就是HLRCC綜合征，不過(guò)還是應(yīng)當(dāng)進(jìn)行更加嚴(yán)謹(jǐn)?shù)幕驒z測(cè)來(lái)輔助診斷。

一項(xiàng)從2004年到2016年的研究表明，經(jīng)過(guò)了活檢確診皮膚平滑肌瘤的病患里面，有18/21(86%)的患者FH陽(yáng)性。測(cè)試結(jié)果呈陽(yáng)性的29位女性中，有25位的年齡超過(guò)20歲，其余4位分別是9、10、14和15歲。在25位年齡超過(guò)20歲的女性呈陽(yáng)性反應(yīng)的女性中，有18位(72%)自我報(bào)告有子宮平滑肌瘤史[12]。所以說(shuō)基因檢測(cè)才是當(dāng)前診斷HLRCC需普遍參照的診斷根據(jù)。

免疫組化和2SC對(duì)FH基因突變的檢出很有幫助。在臨床工作中，對(duì)HLRCC的臨床診斷高度懷疑，而分子檢測(cè)為陰性，則建議個(gè)人進(jìn)行RCC篩查。在符合HLRCC臨床標(biāo)準(zhǔn)且未發(fā)現(xiàn)FH基因突變的情況下，進(jìn)行2SC免疫組化可能會(huì)有所幫助[12]。在HLRCC中發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)琥珀化，2SC免疫組化染色是區(qū)分HLRCC相關(guān)腫瘤和其他散發(fā)病例的可靠方法[16]。對(duì)新診斷的皮膚平滑肌瘤病例進(jìn)行免疫組化FH和2SC常規(guī)檢測(cè)，對(duì)FH基因突變的檢出很有幫助[32]。在HLRCC中，估計(jì)的累積腎癌風(fēng)險(xiǎn)約為15%?；驒z測(cè)應(yīng)該從8～10歲開(kāi)始考慮。突變攜帶者應(yīng)該每年接受一次核磁共振檢查，以便發(fā)現(xiàn)非常小的腫瘤。如果監(jiān)測(cè)是在兒童時(shí)期開(kāi)始的(在FH突變結(jié)果呈陽(yáng)性后)，則應(yīng)在隨后的年度MRI檢查中，對(duì)腎臟進(jìn)行高分辨率MRI檢查[10]。

5 治療

治療皮膚平滑肌瘤方式包含手術(shù)切除、冷凍剝脫術(shù)。對(duì)有疼痛的皮膚平滑肌瘤患者可以切除，用硝苯地平和加巴噴丁等藥物治療，或用破壞性的方法如二氧化碳激光消融治療。6年一次的皮膚檢查可以監(jiān)測(cè)平滑肌肉瘤的可疑變化[33]。

早發(fā)、多發(fā)性子宮肌瘤在很大程度上會(huì)傷害女性的生育能力。子宮平滑肌瘤患者可進(jìn)行子宮肌瘤切除術(shù)[34]，但同時(shí)可能導(dǎo)致繼發(fā)性不孕癥。醫(yī)治方式還有促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRH-a)治療[33]。

腎細(xì)胞癌的治療：由于腎癌的侵襲性和早期轉(zhuǎn)移的可能性，已確認(rèn)腎腫瘤和FH基因突變的患者應(yīng)采用手術(shù)[13]。本世紀(jì)初，只有白細(xì)胞介素-2(IL-2)被批準(zhǔn)用于晚期腎癌患者的治療。90年代VHL/HIF通路的發(fā)現(xiàn)為該疾病患者的靶向治療的開(kāi)發(fā)提供了基礎(chǔ)[35]。在分子水平上，涉及RCC發(fā)病機(jī)制的最充分研究的遺傳途徑包括VHL腫瘤抑制/缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)途徑[包括HIF靶，如血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)、表皮生長(zhǎng)因子(EGF)]以及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)和mTOR通路。在美國(guó)，F(xiàn)DA目前批準(zhǔn)了7種針對(duì)VHL/HIF和mTOR通路的藥物，即索拉非尼、替西羅莫、舒尼替尼、帕佐帕尼、司貝伐單抗、阿昔替尼和依維莫司[36-37]。靶向治療是針對(duì)紊亂的代謝途徑，特別是TCA循環(huán)和糖酵解的異常[38-39]。Yamasaki等[40]報(bào)告了1例使用2-脫氧-D-葡萄糖作為糖酵解抑制劑進(jìn)行治療的病例，然而治療失敗。

與HLRCC關(guān)系密切的腎細(xì)胞癌的治療方式當(dāng)前還存有爭(zhēng)議。從發(fā)病機(jī)制入手，利用靶向藥物或者是免疫治療給HLRCC患者帶來(lái)了新的醫(yī)治方式。如今還處于研究實(shí)驗(yàn)階段的藥物包括：貝伐單抗，厄洛替尼和埃羅替尼，二甲雙胍等。晚期腎癌一線治療主要的方式是抗血管靶向治療。一項(xiàng)韓國(guó)的研究證實(shí)貝伐單抗聯(lián)合厄洛替尼是安全有效的，患者ORR為50%，中位PFS為13.3個(gè)月，OS為14.1個(gè)月[41]。HO-1(血紅素加氧酶-1)可能是HLRCC相關(guān)腎癌的一個(gè)新靶點(diǎn)，近期一項(xiàng)研究證明抑制HO-1被認(rèn)為是治療HLRCC相關(guān)腎癌的一種潛在的抗癌策略[42]。

在免疫治療上，目前對(duì)PD-1/PD-L1抑制加其他檢查點(diǎn)抑制劑、T細(xì)胞激動(dòng)劑或微環(huán)境改良劑、PD-1/PDL1抑制加(個(gè)性化)疫苗接種途徑、PD-1/PD-L1抑制加過(guò)繼T細(xì)胞治療的聯(lián)合免疫治療策略是研究熱點(diǎn)[43]。免疫治療在部分被確定為PD-L1陽(yáng)性這種情況下可能有用[44]。一項(xiàng)對(duì)172例各型腎細(xì)胞癌進(jìn)行的研究表明侵襲性腎癌，如HLRCC，與透明細(xì)胞腎癌相比，PD-L1有更高的表達(dá)[43]。一項(xiàng)治療初治的晚期或轉(zhuǎn)移性透明細(xì)胞腎癌患者的臨床試驗(yàn)顯示，與單用舒尼替尼相比，nivolumab聯(lián)合ipilimumab可提高緩解率。一些晚期乳頭狀腎癌患者對(duì)nivolumab有顯著的治療反應(yīng)[45]。Nivolumab、pembrolizumab、avelumab、atezolizumab和ipilimumab在治療晚期或復(fù)發(fā)腎癌方面都顯示出安全有效的結(jié)果[46]。雖然免疫治療有望改善轉(zhuǎn)移性腎癌預(yù)后不佳的患者的存活率，但有關(guān)HLRCC-RCC患者免疫治療的信息卻依舊很少[47]。

綜上所述，在HLRCC患者的診斷過(guò)程中，F(xiàn)H基因檢測(cè)發(fā)揮的是樞紐作用，如果確診了HLRCC，后續(xù)應(yīng)該展開(kāi)多學(xué)科聯(lián)合醫(yī)治，進(jìn)一步的基因檢測(cè)與PD-L1抗體檢測(cè)與后續(xù)的治療密切相關(guān)。HLRCC相關(guān)性腎細(xì)胞癌可能會(huì)出現(xiàn)在年輕群體中，尤其要注意兒童階段，因此對(duì)腎功能的監(jiān)測(cè)是有必要的。多發(fā)性皮膚平滑肌瘤和乳頭狀腎細(xì)胞癌在HLRCC分子檢測(cè)中具有較高的陽(yáng)性預(yù)測(cè)價(jià)值。有HLRCC風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體應(yīng)考慮進(jìn)行FH基因檢測(cè)。同時(shí)也應(yīng)向患者及其家族成員提供遺傳咨詢?，F(xiàn)在對(duì)HLRCC的治療方案暫無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的方案，但主要是以抗血管靶向治療，免疫治療也在廣泛的嘗試中，在個(gè)案中有廣泛的報(bào)道。aRCC免疫治療目前已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)處于一線治療，同時(shí)我們?nèi)孕枰獙?duì)HLRCC進(jìn)行大樣本的長(zhǎng)期臨床研究，為患者帶來(lái)更佳的療效和預(yù)后。