陳志，林佳俊，劉文革*，周宗科，沈彬，楊靜，康鵬德，裴福興

(1.福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院骨科，福建 福州 350000；2.四川大學(xué)華西醫(yī)院骨科，四川 成都 610041)

假體周圍感染是關(guān)節(jié)置換術(shù)的災(zāi)難性并發(fā)癥，近年來由于病原菌分布呈現(xiàn)復(fù)雜化，耐藥菌甚至多重耐藥菌感染比例不斷增加，給假體周圍感染的預(yù)防和治療帶來嚴(yán)峻挑戰(zhàn)[1]。因此，掌握假體周圍感染的影響因素，并尋找理想的非抗生素依賴的抗感染干預(yù)策略十分緊迫。

既往對維生素D及其代謝產(chǎn)物的認(rèn)識主要是在調(diào)節(jié)骨骼健康、促進(jìn)骨折和軟組織愈合方面的作用。在臨床工作中可以發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏的患者臨床結(jié)局更差，包括：住院時間更長、圍術(shù)期并發(fā)癥的發(fā)生率更高、功能和疼痛評分更低等[2]。隨著研究的進(jìn)展，維生素D代謝平衡在感染性疾病中的重要性也逐漸被揭示[3]。有研究發(fā)現(xiàn)，維生素D及其衍生物可能具有理想的抗病原菌效應(yīng)[4]。維生素D不僅能夠調(diào)節(jié)機(jī)體固有免疫和獲得性免疫，還具有調(diào)節(jié)感染引起的炎癥風(fēng)暴和凝血功能紊亂的作用[5]。在關(guān)節(jié)置換的患者中維生素D缺乏十分普遍，文獻(xiàn)報道發(fā)病率高達(dá)10%～80%[6]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏是假體周圍感染的潛在可調(diào)節(jié)危險因素[7]。Hegde等[8]報道，25-羥維生素D缺乏的患者術(shù)后1年內(nèi)發(fā)生假體周圍感染的風(fēng)險增加2倍。鑒于關(guān)節(jié)置換患者中維生素D缺乏的高發(fā)病率及其與假體周圍感染的潛在關(guān)系，本文就維生素D來源與代謝、抗感染與免疫調(diào)節(jié)機(jī)制、補(bǔ)充方式等做一綜述。

1 維生素D的來源與代謝

維生素D的復(fù)雜代謝過程已逐漸闡明，它的穩(wěn)態(tài)不僅需要足量的營養(yǎng)攝入，還需要足夠的光照及完整的肝臟和腎臟功能。絕大部分的前體維生素D3是通過紫外線照射刺激皮膚將脫氫膽固醇轉(zhuǎn)化而成，還有一小部分通過飲食攝入。前體維生素D3與維生素D結(jié)合蛋白結(jié)合后轉(zhuǎn)運(yùn)，主要在肝臟經(jīng)25-羥化酶轉(zhuǎn)化為25-羥維生素D，即骨化二醇，并分泌進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)。在腎臟經(jīng)1α羥化酶進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為1，25-二羥維生素D或骨化三醇，是具有活性的激素形式[9]。人體中99%的維生素D是以蛋白結(jié)合形式存在，僅有1%的維生素D以非結(jié)合形式存在[3]。維生素D參與人類染色體中超過200個基因的調(diào)節(jié)，在多個組織中，維生素D通過與目標(biāo)細(xì)胞的維生素D受體結(jié)合發(fā)揮內(nèi)分泌和自分泌的調(diào)節(jié)作用，包括：參與免疫調(diào)節(jié)作用、促進(jìn)腸道鈣離子吸收、減少腎臟鈣磷排泄、刺激成骨細(xì)胞成骨活性、促進(jìn)鈣動員和骨骼重塑等。

2 維生素D缺乏診斷標(biāo)準(zhǔn)

指南推薦作為評估機(jī)體維生素D水平的主要檢測標(biāo)志是血清25-羥維生素D水平，而不是1，25-二羥維生素D。因?yàn)榍罢甙嬍澈推つw合成來源的所有維生素D，半衰期更長(2～3周)，能夠更可靠地反映維生素D的攝入和存儲狀態(tài)[10]。但是關(guān)于機(jī)體維生素D缺乏、不足和正常的診斷標(biāo)準(zhǔn)還有爭議。維生素D委員會報道的診斷標(biāo)準(zhǔn)為，缺乏：0～30 ng/mL；不足：31～39 ng/mL；充足：40～80 ng/mL[9]。內(nèi)分泌協(xié)會報道的診斷標(biāo)準(zhǔn)：缺乏，0～20 ng/mL；不足，21～29 ng/mL；充足，30～100 ng/mL[11]。食物與營養(yǎng)協(xié)會制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)為，缺乏：0～11 ng/mL；不足：12～20 ng/mL；充足：>20 ng/mL[12]。目前大多數(shù)的學(xué)者在研究維生素D水平與假體周圍感染的相關(guān)性時，多選擇內(nèi)分泌協(xié)會制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[13]。

3 維生素D缺乏與假體周圍感染的相關(guān)性

維生素D在許多研究中被證實(shí)不僅具有抑菌效應(yīng)，還具有保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、抑制炎癥風(fēng)暴和糾正凝血功能紊亂等作用，是感染發(fā)生和感染嚴(yán)重程度的保護(hù)因子[5]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，維生素D對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌均具有抗菌活性，能夠抑制金黃色葡萄球菌、鏈球菌、克雷伯桿菌、大腸埃希菌和其他病原菌的生長、增殖[4]?？梢?，維生素D能夠有效作用于假體周圍感染的常見病原菌[14]。此外，Grenier和Andrade等[15-16]還發(fā)現(xiàn)，維生素D不僅能夠抑制病原菌的增殖和毒力因子的表達(dá)，還能夠促進(jìn)巨噬細(xì)胞吞噬和殺滅病原菌。有學(xué)者報道，維生素D能夠降低醫(yī)院獲得性感染的發(fā)病率，如：菌血癥、導(dǎo)管相關(guān)性感染、手術(shù)部位感染、肺炎、耐甲氧西林葡萄球菌感染等[17-18]。Abdehgah等[17]進(jìn)行一項前瞻性研究，納入300例住院的手術(shù)患者，發(fā)現(xiàn)術(shù)前維生素D缺乏發(fā)病率達(dá)39%，其中有11%的患者發(fā)生手術(shù)部位感染。單因素logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)前維生素D缺乏是手術(shù)部位感染的危險因素。Hegde等[19]通過假體周圍感染動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏的小鼠在假體及周圍組織中有更高的病原菌載荷、更多的中性粒細(xì)胞浸潤，而通過糾正維生素D缺乏能夠有效逆轉(zhuǎn)這一效應(yīng)。這一研究證實(shí)，維生素D不僅具有抑菌效應(yīng)，還能調(diào)節(jié)宿主對病原菌的免疫應(yīng)答，其缺乏可能增加假體周圍感染的風(fēng)險。

4 流行病學(xué)現(xiàn)狀

由于地域和人種的差異，不同地區(qū)的日照、飲食補(bǔ)充和遺傳易感性也不盡相同，維生素D缺乏的發(fā)病率也有所差異。美國國家健康數(shù)據(jù)統(tǒng)計中心估計，全球有超過10億人存在維生素D缺乏或不足，其中美國維生素D缺乏的發(fā)病率高達(dá)32%。隨著防曬霜的使用率和室內(nèi)活動時間的增加，維生素D缺乏或不足的發(fā)病率預(yù)計仍將不斷升高[9]。由于進(jìn)行關(guān)節(jié)置換的患者多為老年人，其維生素D攝入量往往不足，皮膚、臟器的合成能力也有所下降，此類人群維生素D缺乏或不足的發(fā)病率更高[20-21]。Maier等[22]納入1 083例進(jìn)行髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者，發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏的發(fā)病率達(dá)60%。Lavernia等[23]調(diào)查的流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，超過65%的關(guān)節(jié)置換患者存在維生素D缺乏或不足。其他歐盟國家報道的發(fā)病率也較高，其中芬蘭為36%、德國為64%、希臘為81%[24]。

還有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，關(guān)節(jié)置換術(shù)后假體松動和假體周圍感染可能也與維生素D缺乏密切相關(guān)。Maier等[13]比較初次關(guān)節(jié)置換、無菌性松動和假體周圍感染三組患者的維生素D水平，發(fā)現(xiàn)三組患者均有較高的維生素D缺乏發(fā)病率，無菌性松動組的維生素D缺乏(<20 ng/mL)發(fā)病率達(dá)52%，假體周圍感染組維生素D缺乏的發(fā)病率達(dá)86%，并且假體周圍感染組維生素D的水平顯著低于無菌性松動組和初次關(guān)節(jié)置換組。這些數(shù)據(jù)顯示關(guān)節(jié)置換患者維生素D缺乏的普遍性，維生素D缺乏是假體松動和假體周圍感染的潛在危險因素[25]。

5 維生素D抗感染與免疫調(diào)節(jié)的機(jī)制

維生素D抗感染和免疫調(diào)節(jié)作用通過與維生素D受體結(jié)合后發(fā)揮。維生素D受體分為膜受體和核受體，廣泛表達(dá)于固有和獲得性免疫細(xì)胞，包括：單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、Th1細(xì)胞和Th2細(xì)胞等。1，25-二羥維生素D與膜受體結(jié)合，通過誘導(dǎo)磷酸肌酸激酶3信號通路活化，引起快速反應(yīng)。與核受體結(jié)合激活配體依賴的轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合體，維生素D受體與視黃酸受體構(gòu)成異源二聚體，通過維生素D反應(yīng)原件或其他轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控眾多基因的表達(dá)，使特定基因的表達(dá)激活或受到抑制。維生素D的目標(biāo)基因包括：抗菌肽(antimicrobial peptides，AMPs)、CD14、β防御素、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)、4型Toll樣受體(Toll like receptor-4，TLR-4)、抗原提呈共刺激分子(CD86、CD80和CD40)，Th1細(xì)胞因子[白細(xì)胞介素(Interleukin，IL)-2、IL-12和γ干擾素(interferon-γ，IFN-γ)]和Th2細(xì)胞因子(IL-4、IL-5和IL-10)等[26-27]。

維生素D抗感染效應(yīng)的潛在分子機(jī)制主要為AMPs，也被稱為宿主防御肽，存在于中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的溶酶體內(nèi)。AMPs在宿主抗病原菌感染中發(fā)揮重要作用，其帶正離子，能夠與帶負(fù)電荷的病原菌細(xì)胞膜緊密結(jié)合，不僅能夠直接作用于革蘭氏陰性菌細(xì)胞膜的主要組成成分和致病因子(脂多糖)，還能抑制病原菌生物膜的形成，引起病原菌的溶解與破壞[27]。許多病原菌(例如：霍亂弧菌、大腸埃希菌和弗氏志賀菌等)被發(fā)現(xiàn)能夠被AMPs阻截。當(dāng)受抗原刺激時，維生素D的原始循環(huán)狀態(tài)25-羥維生素D將被誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化為活性狀態(tài)1，25-二羥維生素D，與受體結(jié)合誘導(dǎo)抗菌肽基因的表達(dá)，進(jìn)而啟動針對病原菌的免疫應(yīng)答。體外實(shí)驗(yàn)也證實(shí)，維生素D能夠有效抑制假體周圍感染的主要病原菌(如：金黃色葡萄球菌、鏈球菌、肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌等)，維生素D的存在，能夠顯著抑制病原菌的生長或消滅病原菌。通過攝入維生素D調(diào)節(jié)AMPs的產(chǎn)生，同時聯(lián)合傳統(tǒng)的抗生素或許能夠成為治療假體周圍感染的可靠手段，尤其是耐藥菌所致的感染。

維生素D的功能不僅局限于調(diào)節(jié)特定基因的表達(dá)，還能夠調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的激活、分化、趨化和吞噬作用。近年來有研究發(fā)現(xiàn)，維生素D是重要的免疫系統(tǒng)增強(qiáng)劑，在中性粒細(xì)胞動員、單核巨噬細(xì)胞趨化與吞噬病原菌和T輔助細(xì)胞的激活中發(fā)揮重要作用[28]。此外，維生素D還能通過多種途徑抑制炎癥因子的過度釋放，從而避免因宿主過度的免疫反應(yīng)而造成損害。

6 維生素D補(bǔ)充方式

維生素D的補(bǔ)充方式安全、簡單、快速、高效，僅通過口服給藥就能糾正。維生素D3或維生素D2均可作為維生素D的補(bǔ)充，口服維生素D3通常被推薦作為首選的補(bǔ)充形式[11]。目前推薦的補(bǔ)充劑量和療程還未統(tǒng)一。美國醫(yī)學(xué)研究所建議：1～70歲人群的推薦日攝食量為600 IU，>70歲人群的推薦日攝食量為800IU，同時，>9歲人群的可耐受最高日攝入量為4 000 IU[12]。

關(guān)節(jié)置換的患者有較高的維生素D缺乏發(fā)病率，圍術(shù)期是否需要進(jìn)行維生素D水平的檢測并據(jù)此制定個體化的補(bǔ)充方案還存在爭議。Youssef等[18]建議，在入院時就應(yīng)測量血清維生素D水平，以便能早期發(fā)現(xiàn)并及時糾正維生素D的不足。Holick等[11]認(rèn)為應(yīng)根據(jù)維生素D水平制定補(bǔ)充方案，當(dāng)25-羥維生素D水平在25～39 ng/mL之間時，推薦補(bǔ)充劑量為2 000～4 000 IU/d；當(dāng)25-羥維生素D水平低于25 ng/mL時，推薦補(bǔ)充劑量為50 000 IU/周；療程為8～12周。Pepper等[29]對此持不同意見，他們認(rèn)為對所有進(jìn)行關(guān)節(jié)置換的患者在術(shù)前非選擇性地補(bǔ)充維生素D比進(jìn)行篩查后再補(bǔ)充更劃算，因?yàn)檠a(bǔ)充維生素D的費(fèi)用要低于篩查的費(fèi)用。他們認(rèn)為維生素D的毒性十分罕見，幾乎僅發(fā)生于長期過量攝入的患者，表現(xiàn)為：脫水、疲乏、胃腸道癥狀、肌肉力量減弱和移位骨化等[29]。維生素D的補(bǔ)充總體是安全的，按50 000 IU/周補(bǔ)充8周極少有并發(fā)癥發(fā)生，還有文獻(xiàn)報道成功地使用更高劑量進(jìn)行補(bǔ)充[11]。

綜上所述，關(guān)節(jié)置換患者中維生素D缺乏的高發(fā)病率應(yīng)引起臨床醫(yī)生的重視。維生素D缺乏作為假體周圍感染的可調(diào)節(jié)危險因素，應(yīng)及時發(fā)現(xiàn)并糾正，其潛在的抗感染和免疫調(diào)節(jié)機(jī)制還需進(jìn)一步的研究來闡明。維生素D單獨(dú)或與其他抗菌藥物聯(lián)合運(yùn)用在假體周圍感染治療中的應(yīng)用前景也值得進(jìn)一步探討。對于關(guān)節(jié)置換患者術(shù)前是否需要常規(guī)進(jìn)行維生素D水平的篩查以及如何制定更合理的補(bǔ)充方案，還需更多高質(zhì)量的研究來明確。