李 黎，張 丹，朱亞寧，周 楠，方志遠(yuǎn)，張 鵬

0 引言

藥物所致錐體外系反應(yīng)(Extra pyramidal symptoms,EPS)在臨床較為常見，某些藥物可在一定程度上興奮錐體外系，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)對錐體外系的控制失調(diào)，從而使錐體外系控制的肌力和肌緊張度失控，主要表現(xiàn)為靜坐不能、急性肌張力障礙、遲發(fā)型運(yùn)動障礙、帕金森綜合征等[1]。本研究通過臨床藥師對3 例不同種類藥物所致EPS病例的藥學(xué)實(shí)踐，為臨床藥源性EPS的預(yù)防、識別和處理提供參考。

1 病例資料

1.1 新型抗抑郁藥致錐體外系反應(yīng) 病例1：患者，女，61歲，患者3個(gè)月前無明顯原因出現(xiàn)面部不自主運(yùn)動，主要表現(xiàn)為擠眉、張嘴、伸舌及咀嚼動作，白天癥狀明顯，夜間癥狀減輕，癥狀尚輕，未規(guī)范診治。半個(gè)月前上述癥狀加重，伴有雙下肢不自主運(yùn)動，表現(xiàn)為原地踏步、不協(xié)調(diào)、行走不穩(wěn)。門診以“不自主運(yùn)動待查”收治入院。詳細(xì)追問用藥史得知，患者半年前診斷為抑郁癥，口服帕羅西汀片20 mg，qd，半個(gè)月前為改善不自主運(yùn)動癥狀加服加巴噴丁(0.3 g、qd)后，上述癥狀愈加明顯，顱腦核磁提示：雙側(cè)腦室旁及半卵圓中心白質(zhì)脫髓鞘改變伴多發(fā)腔梗，左側(cè)基底節(jié)區(qū)病灶較新鮮。腦脊液相關(guān)檢查未見異常，不能排除抗抑郁藥引起的EPS，故將帕羅西汀片、加巴噴丁片逐漸減量，給予硫必利改善錐體外系癥狀，患者癥狀逐步減輕，8 d后舌及咀嚼等面部及雙下肢不自主運(yùn)動基本消失。最終診斷：錐體外系綜合征；藥物性震顫。對于該患者的抗抑郁方案，藥師建議換用曲唑酮治療，用藥期間注意防范藥源性錐體外系反應(yīng)再發(fā)。醫(yī)師采納，換用曲唑酮片后患者病情平穩(wěn)出院。

1.2 質(zhì)子泵抑制劑致錐體外系反應(yīng) 病例2：患者，女，80歲，7 h前嘔鮮紅色血液約10 ml，伴食物殘?jiān)?，呈非噴射狀，以“上消化道出血”收治入院。入院給予奧美拉唑抑酸40 mg，靜滴，q12h；卡絡(luò)磺鈉氯化鈉注射液止血，100 ml，靜滴，qd；頭孢西丁抗感染，2 g，q8h，靜滴。追問用藥史，患者既往高血壓病史12年，口服坎地沙坦4 mg，早1次，硝苯地平控釋片30 mg，下午1次，血壓控制平穩(wěn)；12年前發(fā)生腦梗死，長期口服阿司匹林腸溶片100 mg，qd，囑其暫時(shí)停用阿司匹林。入院第3天，患者出血情況穩(wěn)定，但無明顯誘因出現(xiàn)雙上肢抽搐、雙眼右側(cè)凝視持續(xù)約2 min，握手時(shí)手不自主抖動，肢體活動如常，無意識障礙，但煩躁不安，偶有胡言亂語，查體共濟(jì)運(yùn)動不合作。急查頭顱核磁未見新發(fā)梗死灶，腦脊液相關(guān)檢查均正常，停用奧美拉唑和卡絡(luò)磺鈉，轉(zhuǎn)入神經(jīng)內(nèi)科繼續(xù)治療，停用藥物后，患者手不自主抖動和煩躁癥狀逐漸減輕，但病因不明，不排除短暫性腦缺血發(fā)作或癲癇可能，追蹤視頻腦電圖未見異常，雖然頭顱核磁未見新發(fā)梗死灶，但患者腦動脈硬化征象伴多發(fā)血管管腔局限性或節(jié)段性狹窄，血管條件差，有再次發(fā)生腦缺血可能，暫時(shí)給予氯吡格雷和阿司匹林雙抗治療，為防止上消化道出血，再次給予奧美拉唑40 mg，靜滴，qd。給藥當(dāng)天患者又出現(xiàn)手不自主抖動，情緒煩躁激動，由此推測發(fā)生EPS和神經(jīng)癥狀可能為奧美拉唑的不良反應(yīng)，故停用奧美拉唑，患者不良反應(yīng)癥狀消失。藥師建議可將奧美拉唑換為藥物相互作用較小且安全性較高的泮托拉唑。醫(yī)師采納，換用泮托拉唑后患者未再發(fā)生錐體外系反應(yīng)。

1.3 鈣離子拮抗劑致錐體外系反應(yīng) 病例3：患者，女，63歲，以“雙手不自主震顫20年”之主訴入院。20年前患者無明顯誘因出現(xiàn)雙手不自主震顫，自左手開始，運(yùn)動及維持姿勢時(shí)出現(xiàn)，靜止時(shí)消失，無運(yùn)動遲緩，近半年來自感雙手不自主震顫加重，伴睡眠差，情緒低落。詳細(xì)追問用藥史，得知患者曾因睡眠差服用氟桂利嗪膠囊后有所緩解，故長期服用氟桂利嗪膠囊30年余，5 mg/d。我院以“震顫待查：藥物性震顫？特發(fā)性震顫？”收住入院?；颊唠p手不自主震顫病史20年余，為服用氟桂利嗪后逐漸出現(xiàn)，且顱腦核磁提示雙側(cè)腦室旁及半卵圓中心白質(zhì)脫髓鞘改變伴多發(fā)腔梗，其他未見異常，故多考慮為藥物性震顫引起，停用氟桂利嗪，同時(shí)排查其他原因。停藥3 d后，患者癥狀體征明顯減輕?；颊呓?年出現(xiàn)情緒低落，興趣減退癥狀，抑郁焦慮評估量表提示抑郁狀態(tài)，不能排除長期服用氟桂利嗪所致抑郁，現(xiàn)已停用氟桂利嗪，藥師建議選用半衰期較短、起效快的氟哌噻噸美利曲辛片抗抑郁，根據(jù)患者停藥后的情緒狀態(tài)及時(shí)調(diào)整藥物。醫(yī)師采納，給予氟哌噻噸美利曲辛片1片，口服，bid。停用氟桂利嗪5 d后，患者震顫癥狀完全消失，睡眠良好，準(zhǔn)予出院。患者出院1周后，抑郁狀態(tài)明顯減輕，逐漸停用氟哌噻噸美利曲辛片后未再復(fù)發(fā)。

2 病例分析

2.1 避免高風(fēng)險(xiǎn)用藥 病例1中，通過對患者詳細(xì)追問病史和用藥史，可知患者發(fā)病與用藥時(shí)間具有相關(guān)性，患者面部不自主運(yùn)動多考慮為帕羅西汀的不良反應(yīng)，逐步停藥并給予硫必利改善癥狀后，錐體外系反應(yīng)消失，最終診斷為藥源性錐體外系反應(yīng)。帕羅西汀為5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)，是一種新型抗抑郁藥物，其療效肯定，不良反應(yīng)較輕，發(fā)生EPS并不常見，帕羅西汀對DA親和力低，其引起EPS的主要原因可能與其阻斷5-羥色胺(5-HT)受體，使腦內(nèi)DA和5-HT水平失衡有關(guān)[2]。有文獻(xiàn)指出，SSRIs對5-HT的拮抗作用能降低EPS發(fā)作，可考慮作為治療EPS的藥物[3]，因此SSRIs引起EPS的發(fā)生率非常低[4]。

該患者在帕羅西汀的基礎(chǔ)上，加用加巴噴丁后，患者不自主運(yùn)動的癥狀加重，加巴噴丁雖然有抗驚厥作用，但同時(shí)也可能引起共濟(jì)失調(diào)、眼球震顫等不良反應(yīng)，故而加重了帕羅西汀引發(fā)的EPS。同時(shí)患者顱腦核磁提示左側(cè)基底節(jié)區(qū)有新發(fā)腦梗死病灶，但根據(jù)腦梗的發(fā)病時(shí)間和癥狀，無法單純解釋患者長病程和臨床特征。M?rkl等[5]報(bào)道，涉及基底神經(jīng)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)疾病(如基底神經(jīng)節(jié)出血等)患者，使用抗抑郁藥可能更易發(fā)生EPS，該患者左側(cè)基底節(jié)區(qū)梗死病灶可能為發(fā)生EPS的危險(xiǎn)因素，從而誘發(fā)或者加重本身的錐體外系癥狀。因此，對于該類高風(fēng)險(xiǎn)患者我們應(yīng)當(dāng)慎重選用藥物。Laoutidis等[6]的研究表明，曲唑酮對抗精神病藥所致EPS有較佳的改善效果，而自身引起EPS的發(fā)生率低，因此，針對該患者的抗抑郁治療，藥師建議將帕羅西汀換為曲唑酮。

2.2 關(guān)注藥物相互作用 病例2中的患者長期服用阿司匹林誘發(fā)上消化道出血，使用PPI保護(hù)胃黏膜十分必要。PPI可產(chǎn)生神經(jīng)系統(tǒng)和精神障礙的不良反應(yīng)，但引發(fā)錐體外系反應(yīng)卻鮮見文獻(xiàn)報(bào)道，于秋影等[7]報(bào)道1例88歲老年男性患者靜脈注射蘭索拉唑后，出現(xiàn)雙手、頭部不自主震顫，持物時(shí)減輕，停用蘭索拉唑，給予多巴絲肼0.25 g，bid，3 d后上述癥狀消失。有報(bào)道，1例43歲男性患者在口服雷貝拉唑后感覺遲鈍、復(fù)視震顫等癥狀，停用后癥狀消失[8]。該患者先后2次使用奧美拉唑均出現(xiàn)了手不自主抖動，情緒煩躁，且停藥后癥狀均好轉(zhuǎn)，因此，推測該錐體外系反應(yīng)很可能為奧美拉唑的不良反應(yīng)。奧美拉唑先后2次給藥劑量分別為40 mg、q12h和40 mg、qd，日劑量大的奧美拉唑所引起的EPS癥狀更嚴(yán)重，可能由于該患者為80歲的老年病患，肝腎功能下降，藥物代謝速率減緩，使得藥物在體內(nèi)蓄積而誘發(fā)不良反應(yīng)。同時(shí)，奧美拉唑主要經(jīng)過細(xì)胞色素P450系統(tǒng)在肝內(nèi)代謝，易與經(jīng)過該酶代謝的藥物發(fā)生相互作用，患者使用奧美拉唑的同時(shí)，口服硝苯地平控制血壓，二者同為CYP3A4代謝途徑的底物，兩藥合用時(shí)在體內(nèi)清除均有減慢[9]，可能由此加重了奧美拉唑在體內(nèi)的蓄積。泮托拉唑由于代謝的轉(zhuǎn)硫基作用，以及對P450酶的親和力低、抑制作用較弱，從而藥物相互作用小[10]，因此，藥師建議將PPI換為安全性較高的泮托拉唑。

2.3 警惕長期用藥風(fēng)險(xiǎn) 病例3中的該患者長期服用氟桂利嗪后，出現(xiàn)雙手不自主震顫的EPS，且患者無家族性病史，震顫癥狀未影響活動能力，震顫幅度多年未增加，特發(fā)性震顫可能性小，停用氟桂利嗪后震顫逐漸消失，因此，該EPS為氟桂利嗪的不良反應(yīng)。氟桂利嗪為鈣離子拮抗劑，其在阻止鈣離子內(nèi)流的同時(shí)，還可阻滯黑質(zhì)-紋狀體的多巴胺受體,抑制交感神經(jīng)沖動，引起去甲腎上腺素和5-HT釋放減少，其還可致使單胺、5-HT能神經(jīng)元的酪氨酸羥化酶丟失，致使多巴胺耗竭，從而導(dǎo)致兩大遞質(zhì)系統(tǒng)的平衡失調(diào)，誘發(fā)錐體外系反應(yīng)[11]。氟桂利嗪引起EPS的發(fā)生率約為2.1%，臨床較為常見，發(fā)生率呈劑量依賴性[12]，但患者長期使用該藥，出現(xiàn)EPS長達(dá)20余年，此類長期發(fā)病的病例未見文獻(xiàn)報(bào)道，針對該患者，應(yīng)評估長期用藥風(fēng)險(xiǎn)，氟桂利嗪引起的EPS可伴有輕度的抑郁表現(xiàn)，該患者近2年出現(xiàn)的抑郁狀態(tài)是否與長期使用氟桂利嗪有關(guān)有待進(jìn)一步排查。該患者目前神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)已處于長期失衡狀態(tài)，可能更易誘發(fā)或加重EPS，如須使用抗抑郁藥物，需警惕EPS的再發(fā)。同時(shí)該患者不能排除藥物所致抑郁，已停用氟桂利嗪，如使用抗抑郁藥物，需對抗抑郁藥的用藥療程個(gè)體化調(diào)整，一般抗抑郁藥起效慢，且停藥時(shí)具有撤藥反應(yīng)，需緩慢停藥，因此，藥師建議選用氟哌噻噸美利曲辛片抗抑郁，該復(fù)方制劑半衰期較短起效快，安全性高，可根據(jù)患者停藥后的情緒狀態(tài)及時(shí)調(diào)整藥物。

同時(shí)，應(yīng)加強(qiáng)對患者的宣教，告知患者藥物均有一定的不良反應(yīng)，服藥過程如有異常應(yīng)及時(shí)就醫(yī)，如確因病情需長期用藥時(shí)，一定要在醫(yī)生指導(dǎo)下服藥。應(yīng)警惕長期用藥和發(fā)生不良反應(yīng)后的后遺效應(yīng)，慎重使用易引起錐體外系反應(yīng)的藥物，如：氯丙嗪、奮乃靜、利血平、氟哌啶醇、甲基多巴、左旋多巴、碳酸鋰、多潘立酮、甲氧氯普胺、甲硝唑和吡羅昔康等[13]。

3 結(jié)論

臨床藥師在治療過程中，應(yīng)避免高風(fēng)險(xiǎn)用藥，帕羅西汀引發(fā)EPS的幾率低，為減少不良反應(yīng)發(fā)生，應(yīng)個(gè)體化評估患者發(fā)生不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，避免聯(lián)合使用可能誘發(fā)EPS的藥物，基底節(jié)區(qū)梗死可能是發(fā)生藥源性EPS的潛在危險(xiǎn)因素，對于此類患者應(yīng)注意監(jiān)測該不良反應(yīng)的發(fā)生；同時(shí)，我們需關(guān)注藥物相互作用，奧美拉唑引發(fā)的EPS可能與其劑量呈正相關(guān)，對于老年患者可適當(dāng)降低藥物劑量，避免嚴(yán)重不良發(fā)生；此外，奧美拉唑?qū)?xì)胞色素P450酶有高的親和力，并可通過提高胃內(nèi)pH值而改變其他藥物的吸收或清除，應(yīng)避免同時(shí)使用可能發(fā)生相互作用的藥物；我們還需警惕長期用藥風(fēng)險(xiǎn)，長期服用氟桂利嗪可能增加錐體外系反應(yīng)和誘發(fā)抑郁的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)應(yīng)警惕長期用藥和發(fā)生不良反應(yīng)后的后遺效應(yīng)，慎重使用易引起錐體外系反應(yīng)的藥物。

藥源性EPS與藥物種類、劑量、療程以及個(gè)體因素等相關(guān)，臨床使用可能引起錐體外系藥物反應(yīng)的藥物時(shí)，應(yīng)先評估患者個(gè)體化因素，如年齡、基礎(chǔ)疾病等，對高風(fēng)險(xiǎn)人群應(yīng)密切監(jiān)護(hù)，盡量避免使用具有相互作用的藥物，慎重重復(fù)選用可誘發(fā)EPS的藥物，一旦發(fā)現(xiàn)可疑的不良反應(yīng)，須及時(shí)停藥，對癥治療，保證用藥安全。同時(shí)加強(qiáng)對患者的用藥宣教，增強(qiáng)患者不良反應(yīng)防范意識，告知患者在醫(yī)生指導(dǎo)下規(guī)范服藥，警惕長期用藥風(fēng)險(xiǎn)。