陸晏精，趙中

南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院，江蘇蘇州215000

慢性疼痛是現(xiàn)代社會中普遍存在的健康問題之一。我國慢性疼痛的發(fā)生率平均約為35.9%，并且疼痛的患病率隨年齡增長而增加，45～65 歲的患病率為42.2%［1］。有調(diào)查顯示，20%～50%的慢性疼痛患者同時有抑郁癥狀，25%的患者同時患有失眠癥，嚴(yán)重慢性疼痛的患者10 年后死于缺血性心臟病或呼吸系統(tǒng)疾病的可能性是輕度慢性疼痛或無疼痛患者的兩倍［2］。慢性疼痛及其伴有的情緒障礙、殘疾嚴(yán)重影響了人們的身心健康。研究慢性疼痛的發(fā)病機(jī)制是提高臨床鎮(zhèn)痛效果的基礎(chǔ)。近年關(guān)于慢性疼痛機(jī)制方面的研究已經(jīng)取得了一些成果?，F(xiàn)就關(guān)于慢性疼痛發(fā)病相關(guān)的生物醫(yī)學(xué)、心理學(xué)機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行以下綜述。

1 慢性疼痛的定義

傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，疼痛是一種與實(shí)際或潛在的組織損傷有關(guān)的不愉快的感覺和情感體驗(yàn)，其強(qiáng)度通常與組織損傷程度有關(guān)。急性疼痛是對有明確傷害性刺激的反應(yīng)，但慢性疼痛通常沒有明顯原因，疼痛慢性化后失去了基本的積極功能從而成為一種獨(dú)立的疾病，并造成殘疾等嚴(yán)重后果，需要進(jìn)行特殊治療［3］。生物—心理—社會模式認(rèn)為疼痛和其所致的殘疾是生理、心理和社會因素之間的多維動態(tài)交互作用的結(jié)果，這些因素的相互影響導(dǎo)致了復(fù)雜的慢性疼痛綜合征［4］。國際疼痛研究協(xié)會（IASP）將慢性疼痛定義為持續(xù)時間超過3 個月的，與嚴(yán)重的情緒困擾和（或）功能性殘疾相關(guān)的，且不能很好地由其他原因解釋的疼痛［5］。慢性疼痛常常與殘疾、情緒障礙和社交減少等癥狀并存，患者在患病過程中會經(jīng)歷一些生理、心理和社會上的劇變，給個人及家庭造成了很大影響。

2 慢性疼痛的生物醫(yī)學(xué)機(jī)制

在大多數(shù)情況下，疼痛會隨著身體正常的愈合過程而逐漸消失。但是在一部分病例中，疼痛會發(fā)展成一種持續(xù)的慢性疾病。慢性疼痛的病因多種多樣，其生物醫(yī)學(xué)的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，目前尚存不少爭議。其中，中樞敏化、下行疼痛抑制通路受損、免疫學(xué)機(jī)制等學(xué)說已經(jīng)引起了廣泛關(guān)注。

2.1 中樞敏化 中樞敏化指的是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中疼痛相關(guān)神經(jīng)元對其正?；蜷撓麓碳さ姆磻?yīng)性增強(qiáng)［6］。中樞敏化的機(jī)制涉及突觸后傳遞谷氨酸信號的N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體。在與疼痛相關(guān)的腦區(qū)中，NMDA 受體是主要的離子通道受體之一，一般情況下其通道通透性被細(xì)胞外鎂離子阻斷［7］。但當(dāng)刺激持續(xù)存在或刺激強(qiáng)度增高時，在P物質(zhì)和其他肽的作用下可能消除鎂離子的阻滯，使NMDA 受體被激活。另一方面，外周神經(jīng)損傷能使免疫細(xì)胞產(chǎn)生如腫瘤壞死因子（TNF）等細(xì)胞因子，TNF可以通過細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK）增強(qiáng)脊髓神經(jīng)元NMDA 受體的功能［8］。NMDA 受體的激活使突觸后膜鈣離子的內(nèi)流明顯增加，突觸后膜進(jìn)一步除極，突觸后神經(jīng)元持續(xù)長時間的興奮最終導(dǎo)致慢性疼痛的發(fā)生，而鞘內(nèi)注射NMDA 受體拮抗劑可有效減輕周圍神經(jīng)損傷動物的神經(jīng)性疼痛行為［9］。此外，磷酸化的NMDA 受體通過激活下游轉(zhuǎn)錄因子使突觸后膜表達(dá)更多NMDA 受體和AMPA 受體，這種正反饋通路是可塑性長時程易化（LTP）形成的基礎(chǔ)［10］。LTP 是中樞神經(jīng)系統(tǒng)疼痛記憶的基礎(chǔ)，使得中樞神經(jīng)系統(tǒng)對疼痛刺激更敏感。一些臨床試驗(yàn)也表明，NMDA 受體阻滯劑如氯胺酮可在短期內(nèi)減輕纖維肌痛和慢性區(qū)域性疼痛綜合征患者的疼痛［11］。

此外，在神經(jīng)病理疼痛的動物模型中，神經(jīng)損傷能使背根神經(jīng)節(jié)和脊髓背角神經(jīng)元鈣通道亞單位α 2δ-1表達(dá)水平顯著升高。近年一些研究發(fā)現(xiàn)，α2δ-1可以通過與NMDA 受體發(fā)生物理作用形成α2δ-1-NMDA受體復(fù)合物，并促進(jìn)該復(fù)合物的突觸轉(zhuǎn)運(yùn)，從而增加突觸NMDA 受體活性［12］。而加巴噴丁類藥物可以通過抑制脊髓背角α2δ-1-NMDA 受體復(fù)合物的突觸轉(zhuǎn)運(yùn)，恢復(fù)突觸前和突觸后NMDA 受體的正?；顒?，從而減輕神經(jīng)性疼痛［13］。

2.2 下行疼痛抑制通路受損 藍(lán)斑核—脊髓背角去甲腎上腺素能通路是調(diào)控疼痛的重要通路之一，參與了各種急慢性疼痛的調(diào)控。藍(lán)斑核位于背側(cè)腦橋，是最大的去甲腎上腺素能核，它包含了50%以上的去甲腎上腺素能神經(jīng)元。盡管背側(cè)藍(lán)斑核上行的去甲腎上腺素能通路可促進(jìn)疼痛感受，但大量基礎(chǔ)研究表明腹側(cè)藍(lán)斑核下行的去甲腎上腺素能通路可減少脊髓疼痛的傳遞［14］。

在慢性神經(jīng)病理性疼痛中，藍(lán)斑核中的去甲腎上腺素能神經(jīng)元對傷害性刺激的反應(yīng)減弱會導(dǎo)致內(nèi)源性鎮(zhèn)痛功能受損。在慢性神經(jīng)超敏反應(yīng)的大鼠中，周圍神經(jīng)的損傷能夠通過激活組蛋白去乙?；福℉DAC）降低藍(lán)斑核中星形膠質(zhì)細(xì)胞的谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體-1（GLT-1）表達(dá)，從而增加細(xì)胞外谷氨酸的基礎(chǔ)濃度，這使得傷害性刺激誘發(fā)的谷氨酸釋放減少［15］。藍(lán)斑核中谷氨酸釋放減少會降低去甲腎上腺素的釋放，從而損害內(nèi)源性鎮(zhèn)痛功能。在臨床觀察中，慢性疼痛患者也表現(xiàn)出了類似的內(nèi)源性疼痛調(diào)節(jié)機(jī)制的功能障礙［16］。最近的一項(xiàng)研究也表明，當(dāng)神經(jīng)性疼痛變?yōu)槁詴r，藍(lán)斑核的星形膠質(zhì)細(xì)胞GLT-1 的下調(diào)會使加巴噴丁的鎮(zhèn)痛效果減弱；而丙戊酸鹽可能通過抑制HDAC 來增加藍(lán)斑核中GLT-1的表達(dá)，以恢復(fù)加巴噴丁的鎮(zhèn)痛效果［17］?？挂钟羲幒虷DAC抑制劑可修復(fù)受損的降腎上腺素能抑制系統(tǒng)，為慢性疼痛治療提供了新的策略。

2.3 膠質(zhì)細(xì)胞的活化 許多研究顯示，小膠質(zhì)細(xì)胞等神經(jīng)免疫細(xì)胞和相關(guān)免疫分子與慢性疼痛的發(fā)生有著密切關(guān)系。LOGGIA 等［18］發(fā)現(xiàn)，慢性腰痛患者的腦內(nèi)轉(zhuǎn)位蛋白（TSPO）水平升高，提示慢性疼痛患者腦內(nèi)的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞被活化。周圍神經(jīng)損傷能夠增加脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞表面ATP P2Y 受體（P2X4、P2X7 和P2Y12）的表達(dá)，而ATP 可以通過激動上調(diào)的P2Y 受體使膠質(zhì)細(xì)胞活化［19］。另一方面，神經(jīng)損傷通過組織蛋白酶S 裂解和激活趨化因子CX3CL1/fractalkine，其可通過作用于CX3CR1 受體激活小膠質(zhì)細(xì)胞［20］。被激活的小膠質(zhì)細(xì)胞可以通過釋放白介素-1β（IL-1β）使脊髓背角神經(jīng)元突觸膜上NMDA 受體和細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）磷酸化增加，從而增強(qiáng)NMDA 電流［21］，導(dǎo)致谷氨酸釋放和興奮性突觸傳遞增加，從而引起慢性疼痛的發(fā)生。此外，背根神經(jīng)節(jié)周圍小膠質(zhì)細(xì)胞活性增加導(dǎo)致單核細(xì)胞趨化蛋白1（MCP-1）分泌，MCP-1等趨化因子可以增強(qiáng)外周免疫細(xì)胞浸潤［22］，而免疫細(xì)胞活化和細(xì)胞因子增加導(dǎo)致了傳入背角的上行信號增強(qiáng)。早期的研究顯示鞘內(nèi)持續(xù)注射二甲胺四環(huán)素（Minocycline）可以抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化，從而減輕神經(jīng)性疼痛大鼠的痛覺過敏［23］。但最近的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)顯示，二甲胺四環(huán)素未能降低神經(jīng)病理性疼痛的疼痛強(qiáng)度，但成功降低了與神經(jīng)病理性疼痛相關(guān)的情感維度［24］。選擇性抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化可能是個潛在的治療策略，但真正應(yīng)用到臨床還需更多實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。

3 慢性疼痛的心理學(xué)機(jī)制

早期的研究指出，在沒有明顯身體損傷的情況下，情緒和認(rèn)知的心理因素對疼痛感的影響最大［25］。有效的止痛治療減少了疼痛的頻率和強(qiáng)度，對患者的情感狀態(tài)產(chǎn)生有益的影響；而適當(dāng)針對情緒的治療也對疼痛的感覺產(chǎn)生積極的影響［26，27］。為了解決慢性疼痛這樣一種復(fù)雜的問題，我們不能只專注于尋找生物醫(yī)學(xué)的原因，還要考慮心理層面的作用。在慢性疼痛的生物—心理—社會模式中，已經(jīng)有許多學(xué)說來解釋疼痛慢性化及引起殘疾等的機(jī)制，其中恐懼—逃避模型、操作條件反射學(xué)說和巴甫洛夫條件反射學(xué)說最廣為人知。

3.1 恐懼—逃避模型 恐懼—逃避模型認(rèn)為與恐懼相關(guān)的防御行為會使人進(jìn)入螺旋式不斷重復(fù)的惡性循環(huán)，從而導(dǎo)致殘疾和活動受限。面對疼痛相關(guān)的恐懼時，人有“對抗”和“逃避”兩種行為反應(yīng)，前者隨著時間的推移最終導(dǎo)致恐懼的減少；相反，逃避會導(dǎo)致恐懼的維持或擴(kuò)大，而恐懼又會導(dǎo)致失能以及殘疾［28］。最近的一項(xiàng)META 分析也顯示，疼痛相關(guān)的恐懼與慢性肌肉骨骼疼痛和殘疾有關(guān)，恐懼是引起慢性疼痛和殘疾的前兆［29］。疼痛造成的恐懼引起相關(guān)功能障礙的原因可能是恐懼可以使疼痛敏感化或使疼痛閾值降低［30］。一項(xiàng)利用聯(lián)想恐懼學(xué)習(xí)的研究中也顯示，恐懼可以通過損害人的感覺和本體感覺的辨別力來促進(jìn)慢性疼痛的發(fā)展［31］。逃避是一種阻止有威脅的事件（比如疼痛）發(fā)生的行為。有研究顯示，如果發(fā)生逃避行為時疼痛事件并未發(fā)生，那么這種能夠使疼痛減輕的經(jīng)歷可能會使逃避行為進(jìn)一步增強(qiáng)，從而導(dǎo)致患者失能［32］。最近的一項(xiàng)利用熱疼痛范式的實(shí)驗(yàn)中，VLIETCMVA 等［33］發(fā)現(xiàn)逃避行為出現(xiàn)之前，提供可能回避疼痛的選擇已經(jīng)增加了受試者的恐懼，也證實(shí)了回避行為和恐懼之間有雙向性，慢性疼痛的治療過程中允許回避行為可能會阻礙恐懼的減少。

3.2 操作條件反射學(xué)說 操作條件反射學(xué)說認(rèn)為慢性疼痛會因疼痛行為而加重。FORDYCE 等認(rèn)為，在外部因素的作用下，患者的急性疼痛行為（如呻吟或蹣跚）會加強(qiáng)疼痛，并使疼痛慢性化。這一過程背后的學(xué)習(xí)機(jī)制是正性強(qiáng)化（例如家屬的注意或表示同情）、疼痛行為的負(fù)性強(qiáng)化（例如采用緩解疼痛的姿勢）和強(qiáng)化健康行為的缺失（例如體力活動）。這些學(xué)習(xí)過程在即使沒有新發(fā)損傷的情況下也可以維持慢性疼痛，疼痛與疼痛引起的各種后果會使疼痛行為增加，并會顯著促進(jìn)疼痛的持續(xù)化［34］。在處理疼痛的過程中，家屬或醫(yī)生與疼痛患者之間的相互作用十分重要。比如患者經(jīng)常被醫(yī)生或家屬告知如果疼痛很強(qiáng)烈而且“需要”藥物緩解時，他們應(yīng)該服用止痛藥，這就會使患者將對疼痛敏感與藥物攝入聯(lián)系起來。疼痛在開始時可能會減輕，但隨著服藥量和服藥頻率的增加，會導(dǎo)致藥物濫用或依賴［3］。所以，行為治療師和醫(yī)生都建議按時服藥，而不是依據(jù)疼痛的發(fā)生給藥，恒定的血漿水平才能使止痛藥有效［35］。

3.3 巴甫洛夫條件反射學(xué)說 巴甫洛夫條件反射學(xué)說是心理學(xué)中最古老、研究最多的學(xué)習(xí)過程之一，然而它在疼痛研究中的具體應(yīng)用報道目前較少。先前的研究表明，疼痛反應(yīng)可受神經(jīng)系統(tǒng)多個層次的條件反射影響，從而導(dǎo)致疼痛感知增強(qiáng)，慢性疼痛患者與健康參與者相比條件性恐懼反應(yīng)發(fā)生速度更快、消除的速度更慢［36，37］。最近的一項(xiàng)針對慢性骨骼肌肉疼痛的患者和健康對照參與者的研究中也顯示，慢性疼痛患者的疼痛泛化消失被抑制，持續(xù)的過度保護(hù)性反應(yīng)會維持長期的慢性疼痛［38］。此外，MADDEN 等［39］的一項(xiàng)對健康人的研究中也顯示，痛覺過敏可以通過經(jīng)典條件反射來建立。盡管不少的理論表明，經(jīng)典條件反射可以通過改變疼痛敏感性和促進(jìn)慢性疼痛的發(fā)展和維持來影響疼痛感知，但相比對健康招募者的研究數(shù)量，此類研究對慢性疼痛患者的研究數(shù)量相當(dāng)有限，對疼痛的認(rèn)識不夠全面。

綜上所述，生理及社會心理因素共同參與了慢性疼痛的發(fā)生與發(fā)展。雖然近年對慢性疼痛的研究已經(jīng)有了重大進(jìn)步，但疼痛發(fā)生發(fā)展的具體機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。目前針對于慢性疼痛相關(guān)發(fā)病機(jī)制的潛在干預(yù)措施是否有效，有待于今后臨床應(yīng)用的驗(yàn)證。同時，慢性疼痛是一個涉及生物醫(yī)學(xué)、心理學(xué)等多方面的問題，未來的研究需要多學(xué)科協(xié)作，綜合運(yùn)用各種方法進(jìn)行全方位研究，才能進(jìn)一步揭示疼痛慢性化、慢性疼痛致殘的具體機(jī)制。