肖志勇，王曉臨*

（1.青海大學(xué)研究生院，青海 西寧 810000；2.青海大學(xué)附屬醫(yī)院，青海 西寧 810000）

肝纖維化是肝內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)沉積增加的結(jié)果， 肌成纖維細(xì)胞中ECM主要由肝星狀細(xì)胞(HSCs)產(chǎn)生。HSCs在ECM生成和纖維化瘢痕形成過程中起著關(guān)鍵作用。肝星狀細(xì)胞從靜止?fàn)顟B(tài)激活是肝纖維化形成過程中必不可少的關(guān)鍵步驟。纖維形成的初始階段，造血干細(xì)胞被激活成為增生性和收縮性的肌成纖維細(xì)胞。轉(zhuǎn)分化的造血干細(xì)胞加速分泌，減弱細(xì)胞外基質(zhì)元素的降解，最終導(dǎo)致纖維形成。[1]

1 納米顆粒治療肝纖維化

利用各種各樣的材料，一些納米顆粒(NP)系統(tǒng)已經(jīng)被開發(fā)出來，用于有效治療肝纖維化。NP系統(tǒng)的組成、結(jié)構(gòu)、形狀、不同的大小和表面特性決定了其獨(dú)特的性能，有助于成功地傳遞治療性先導(dǎo)物,我們可以區(qū)分有機(jī)納米顆粒和無機(jī)納米顆粒。

無機(jī)NPs被認(rèn)為是一種很好的治療選擇，它具有特殊的結(jié)構(gòu)來攜帶用于治療的藥物。這些NPs的特征是一個金屬氧化物或金屬核心，覆蓋著一個有機(jī)層。這些金屬芯根據(jù)它們的大小和形狀賦予它們獨(dú)特的電學(xué)、磁性和光學(xué)。此外，它們在混合不同藥物方面有許多優(yōu)勢。由于這些NPs缺乏生物相容性，目前仍處于臨床前研究階段。無機(jī)NPs被廣泛應(yīng)用于肝纖維化的治療。氧化鈰NPs 、金NPs和銀NPs是常用的幾種無機(jī)NPs。這些無機(jī)NPs的結(jié)構(gòu)使它們能夠與治療肝纖維化的特定藥物進(jìn)行修飾，例如，順鉑、卡培他濱和阿霉素。大多數(shù)無機(jī)NPs被證明是無毒的。鉑與姜黃素偶聯(lián)可直接將姜黃素導(dǎo)入肝臟。鉑與姜黃素偶聯(lián)形成C-PtNPs，保證了姜黃素直接治療肝纖維化。[2]

有機(jī)納米顆粒，如脂質(zhì)或聚合物結(jié)構(gòu)物，具有許多生物可降解的優(yōu)點(diǎn)，因此應(yīng)該考慮作為臨床相關(guān)的納米載體,脂質(zhì)體作為一種有效的載體被用于將藥物遞送到不同的病理部位，通過脂質(zhì)體藥物納米載體的藥物遞送被認(rèn)為是治療肝纖維化最有力的工具地塞米松脂質(zhì)體的治療潛力已被不同的研究人員證實(shí)，它的治療明顯減少了肝臟炎癥和肝纖維化。這些NPs被證明可以通過免疫反應(yīng)減少肝臟中的T細(xì)胞來攻擊肝巨噬細(xì)胞，從而減少肝臟炎癥和纖維化。

納米膠束也屬于納米顆粒的一種，膠原酶I和視黃醇共修飾聚合物膠束，該膠束有效降解細(xì)胞外膠原，并顯示出比其他膠束制劑更多的人造血干細(xì)胞攝取。從而具有顯著的抗肝纖維化作用。[3]脂質(zhì)體和膠束被認(rèn)為是毒性小、優(yōu)點(diǎn)多的第一代NPs。固體脂質(zhì)NPs目前正處于肝纖維化治療的發(fā)展階段。這種微粒具有非常穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)和脂質(zhì)核心，使它們能夠延長藥物釋放時間，減少不必要的細(xì)胞攝取。

各種不同的納米系統(tǒng)主要集中于靶向肝星狀細(xì)胞治療肝纖維化。脂質(zhì)體NPs在臨床試驗(yàn)中被認(rèn)為是治療肝纖維化的一個里程碑。目前，NPs肝纖維化治療進(jìn)展迅速，有望成為未來肝纖維化的治療手段。

2 天然產(chǎn)物治療肝纖維化

天然產(chǎn)物一般是指生物體內(nèi)的內(nèi)源化學(xué)成分，如植物、動物、微生物等。天然產(chǎn)物由于其廣泛的生物活性，一直是藥物研究和開發(fā)的重要來源。有效的抗肝纖維化成分一般可分為黃酮類、皂苷類、生物堿類等。天然產(chǎn)物抗肝纖維化的機(jī)制包括抑制肝臟炎癥、抗脂質(zhì)過氧化損傷、調(diào)節(jié)促纖維化因子的合成和分泌、調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)的合成和降解、抑制造血干細(xì)胞的活化和增殖。

在抗肝纖維化的研究中，抗氧化和清除自由基是常用的機(jī)制,一些植物來源的抗氧化劑，如水飛薊素，黃芩苷，槲皮素，被證明會干擾肝纖維化。上述抗氧化劑是多酚，類黃酮或結(jié)構(gòu)相關(guān)的化合物。石榴皮及其種子提取物通過抗氧化活性、降低TGF-b1水平和抑制Col合成對肝纖維化具有保護(hù)作用。紅景天苷是紅景天提取物，有研究表明紅景天苷通過發(fā)揮抗氧化作用來抑制氧化應(yīng)激起到抗肝纖維化作用。[4]有研究發(fā)現(xiàn)刺五加生物堿A及其乙?；苌锞哂锌垢卫w維化的作用，其機(jī)制可能與抑制炎癥反應(yīng)有關(guān)。

促纖維化細(xì)胞因子通過其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制在肝纖維化的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮重要作用,余等人觀察發(fā)現(xiàn)苦參堿降低TGF-β1 HGF表達(dá)和增強(qiáng)活動,確鑿的在大鼠肝纖維化的抑制作用。

賈等研究發(fā)現(xiàn)從黃芩中提取的一種活性黃酮類化合物黃芩苷能抑制活化HSC增殖,直接或間接抑制HSC合成ECM的能力,從而達(dá)到防治肝纖維化的目的。

Peng等研究了三七皂苷(PNS)抗纖維化作用與血清細(xì)胞因子在大鼠肝纖維化中的關(guān)系。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，PNS通過免疫調(diào)節(jié)促纖維化細(xì)胞因子和抗纖維化細(xì)胞因子之間的失衡對肝纖維化有一定的治療作用。

近年來，肝纖維化的治療已從抗炎治療發(fā)展到針對造血干細(xì)胞的多模式治療，通過逆轉(zhuǎn)造血干細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化，降低造血干細(xì)胞的成纖維活性，誘導(dǎo)造血干細(xì)胞死亡或凋亡，可以達(dá)到抑制造血干細(xì)胞的作用。因此，其可能成為治療肝纖維化的發(fā)展趨勢。

3 討 論

綜上所述，正如本文所討論的，有一些從天然植物分離或鑒定的新型生物活性化合物，如紅景天苷、苦參堿、三七皂苷、姜黃素、黃芩苷，具有不同水平的抗纖維化活性，然而其主要處于動物實(shí)驗(yàn)階段。在此之前，必須系統(tǒng)地確定其確切的潛在分子機(jī)制，必要時使用現(xiàn)代衍生物和佐劑改善其化學(xué)性質(zhì)的同時，保持其最佳和有用的化學(xué)性質(zhì)。無機(jī)納米顆粒與有機(jī)納米顆粒在治療肝纖維化中的潛力可以提供另一種進(jìn)入臨床的途徑。納米顆粒作為一種有效的載體被用于將藥物遞送到不同的病理部位，通過脂質(zhì)體藥物納米載體的藥物遞送被認(rèn)為是治療肝纖維化最有力的工具，近年來，天然產(chǎn)物與納米顆粒技術(shù)結(jié)合在肝纖維化治療中的運(yùn)用越來越廣泛，以姜黃素為基礎(chǔ)的納米載體在最近的研究中被報道。[1]但是目前天然產(chǎn)物聯(lián)合納米顆粒技術(shù)在肝纖維化治療中的文獻(xiàn)及研究較少，且多處于臨床前研究階段，未完全應(yīng)用于臨床，因此需要進(jìn)一步的臨床研究。