張穎，馬婧，吳洋，杜雅麗

1 蘭州大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，蘭州730000；2 甘肅省人民醫(yī)院；3 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院

原發(fā)性腎上腺淋巴瘤（PAL）是腎上腺意外瘤的罕見原因，其臨床表現(xiàn)多樣且無特異性，診治過程易被忽視造成誤診、漏診。腎上腺意外瘤（AI）指采用影像學(xué)方法檢查與腎上腺疾病無關(guān)的癥狀或常規(guī)體檢時發(fā)現(xiàn)的腎上腺腫塊，通常直徑＞1 cm［1］。不同研究中AI的患病率不同，尸檢研究的患病率為1%～9%，放射學(xué)研究的患病率為 3%～4%［2］。AI 臨床表現(xiàn)多樣，以無功能腺瘤為主，占70%～80%，分泌皮質(zhì)醇腺瘤約占12%，分泌醛固酮腺瘤約占2.5%，嗜鉻細(xì)胞瘤約占7.0%，腎上腺皮質(zhì)癌（ACC）約占8.0%，轉(zhuǎn)移癌約占5.0%，還有少見的髓樣脂肪瘤和良性囊腫等［3］。腎上腺淋巴瘤可分為原發(fā)性、繼發(fā)性和轉(zhuǎn)移性淋巴瘤，其中繼發(fā)性多見，原發(fā)性較為罕見。本文就PAL 的流行病學(xué)特點、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、診治、預(yù)后進(jìn)行綜述，以提高臨床對PAL 的認(rèn)識，做到早診斷、早治療，提高患者生活質(zhì)量，改善預(yù)后。

1 PAL的流行病學(xué)特點

1983 年發(fā)現(xiàn)了第 1 例 PAL［4］。腎上腺是原發(fā)性結(jié)外非霍奇金淋巴瘤（NHL）極為罕見的部位，僅占所有原發(fā)性NHL的1%，占原發(fā)結(jié)外淋巴瘤的3%［5］。PAL 以中老年男性為主，男女發(fā)病比例為 2：1［6］，雙側(cè)腎上腺同時受累多見，雙側(cè)PAL 占PAL 患者的75%［7］。目前最常見的組織學(xué)亞型為彌漫性大B 細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL），比例＞70%，多屬于非生發(fā)中心B細(xì)胞表型［6］；T細(xì)胞亞型約占10%，其中以外周T細(xì)胞淋巴瘤常見（7%），NK/T 型少見［8］；其他組織學(xué)類型為B 細(xì)胞淋巴瘤（7.03%）、淋巴瘤樣肉芽腫（6.49%）、濾泡性淋巴瘤（4.32%）［6］。2017 年 HU等［9］報道首例NK/T細(xì)胞型PAL，研究發(fā)現(xiàn)NK/T細(xì)胞淋巴瘤與EB病毒（EBV）感染關(guān)系密切。

2 PAL的病因及發(fā)病機(jī)制

PAL 的病因尚不清楚，腎上腺皮質(zhì)來源于中胚層，骨骼和淋巴組織也屬同一胚層，這可能是腎上腺淋巴瘤易累及骨骼的原因之一。單側(cè)淋巴瘤可能是由造血組織病變引起［10］，而雙側(cè)腎上腺淋巴瘤的機(jī)制可能是“歸巢理論”［11］或自身免疫性腎上腺炎［12］。免疫功能障礙、EBV 感染、p53 和c-kit基因缺陷以及化學(xué)物質(zhì)應(yīng)用增多、放射性暴露增多等已被認(rèn)為與PAL 發(fā)病有關(guān)［7，10］。PAL 的 DLBCL 型中髓樣分化因子88 蛋白編碼區(qū)第265 位氨基酸錯變（24%）和CD79B 突變（52%）率很高，可能與淋巴瘤的發(fā)生有關(guān)，且CD79B 突變與不良預(yù)后顯著相關(guān)［13］。研究顯示，PAL 患者乳酸脫氫酶（LDH）、β2-微球蛋白、C 反應(yīng)蛋白和血清鐵蛋白水平升高，這表明其炎癥水平很高［14］。系統(tǒng)評價顯示，88% 的 PAL 患者 LDH 升高，且雙側(cè)LDH 升高的頻率明顯高于單側(cè)（分別為92%、64%），雙側(cè)腫瘤引起LDH 升高的趨勢可能與因細(xì)胞更新增加進(jìn)而增加的腫瘤負(fù)擔(dān)有關(guān)，血清LDH 水平升高和多個結(jié)外部位受累與預(yù)后差有關(guān)［7］。PAL 有較強(qiáng)的侵襲性，有研究推測這可能歸因于DLBCL 患者出現(xiàn)時腫瘤體積大、非生發(fā)中心B細(xì)胞表型和BCL-6基因重排［15］。

3 PAL的臨床表現(xiàn)

PAL通常表現(xiàn)為雙側(cè)腎上腺腫塊伴或不伴淋巴結(jié)腫大，當(dāng)CT 圖像出現(xiàn)雙側(cè)腎上腺腫塊時，必須考慮原發(fā)雙側(cè)腎上腺NHL。PAL 臨床表現(xiàn)缺乏特異性，最常見B 癥狀（發(fā)熱、盜汗和體質(zhì)量減輕的全身癥狀）占68%、疼痛（42%）和疲勞（36%）；較少見的癥狀為厭食（23%）、惡心/嘔吐（14%）、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（7%）和腹瀉（4%）［7］。PAL 常存在腎上腺皮質(zhì)功能不全，50%～70%的雙側(cè)PAL患者具有原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全（嘔吐、乏力、皮膚色素沉著、低血壓）的臨床或生化證據(jù)［16］。腎上腺自身免疫性疾病和腫瘤性淋巴樣細(xì)胞的直接浸潤是腎上腺皮質(zhì)功能不全的主要原因［12］。然而，由于腎上腺功能儲備豐富，需要破壞90%的腎上腺實質(zhì)以引起腎上腺皮質(zhì)功能不全，故部分PAL 患者在診斷時腎上腺皮質(zhì)功能正常［17］，而雙側(cè)PAL 患者發(fā)生腎上腺皮質(zhì)功能不全較單側(cè)多見，這可能是腫瘤浸潤的直接結(jié)果。在診斷時，很少有腎上腺以外的其他部位受累，但在疾病進(jìn)展過程中，PAL 表現(xiàn)出廣泛累及多個結(jié)外區(qū)域（如肝、胃和中樞神經(jīng)系統(tǒng)）的傾向［18］。

4 PAL的診斷與鑒別診斷

4.1 診斷 PAL為一種經(jīng)組織學(xué)證實的淋巴瘤，累及1 或2 個腎上腺，并具有以下兩個特征：①既往無其他部位淋巴瘤病史；②若累及淋巴結(jié)或其他器官，其中腎上腺為主要病變部位［14］。由于PAL 缺乏特異性的臨床表現(xiàn)，需結(jié)合輔助檢查來進(jìn)行診斷，B超、腹部CT、MRI、PET-CT、骨髓穿刺、免疫組化染色、染色體核型分析等在協(xié)助診斷PAL 中有重要意義。確診需依靠病理學(xué)檢查、超聲引導(dǎo)的腎上腺穿刺活檢，由于存在高血壓危象的風(fēng)險，需排除嗜鉻細(xì)胞瘤后方可進(jìn)行穿刺活檢。對于合并存在腎上腺皮質(zhì)功能不全者應(yīng)進(jìn)行腎上腺素替代治療后再行穿刺活檢，否則可能會加重腎上腺皮質(zhì)功能不全。PAL術(shù)前診斷十分困難，其間質(zhì)成分少，為乏血供腫瘤，且主要以單一細(xì)胞堆積［19］。PAL病理學(xué)多表現(xiàn)為腫瘤表面無包膜或包膜不完整，切面灰白色，質(zhì)脆易碎，顯微鏡下觀察瘤細(xì)胞片狀或彌漫狀分布，卵圓形或圓形，胞質(zhì)少，核仁多見且明顯，核分裂異常，多以畸形核或多葉核為主。瘤細(xì)胞間可見薄壁小血管間隔。CT 檢查有一定提示作用，常表現(xiàn)為雙側(cè)或單側(cè)腎上腺區(qū)直徑＞5 cm、混雜密度、邊緣不清楚的不規(guī)則形態(tài)軟組織腫塊，壞死、囊變常見，可被輕中度強(qiáng)化，腫瘤大者可壓迫周圍組織（包括相鄰血管），此外，腎上腺的浸潤和包埋是其特殊征象［20］。近年來基于惡性腫瘤高攝取葡萄糖的18F-氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描計算機(jī)斷層掃描（18F-FDG PET/CT）對淋巴瘤的診斷高度敏感，可以區(qū)分原發(fā)性和繼發(fā)性腎上腺淋巴瘤（SAL），用于PAL 的診斷及鑒別診斷，確定局部淋巴結(jié)的受累范圍，也可用于評估化療效果，早期發(fā)現(xiàn)殘留及復(fù)發(fā)病灶［8］。有研究報道 187 例 PAL 中 88%LDH 升高，LDH 可作為 PAL 的腫瘤標(biāo)記物［7］。PAL 發(fā)現(xiàn)時體積較大，雙側(cè)多見，約占75%，最大徑中位數(shù)約8.0 cm［7］，國內(nèi)研究報道，雙側(cè)占66.7%，最大徑中位數(shù)約6.0 cm［19］?？傊跋駥W(xué)檢查對PAL 的確診意義有限，大多數(shù)患者仍需依靠病理檢查來證實。

4.2 鑒別診斷 PAL 應(yīng)與SAL、腎上腺轉(zhuǎn)移癌、ACC、嗜鉻細(xì)胞瘤、腎上腺結(jié)核、非促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）依賴性雙側(cè)腎上腺大結(jié)節(jié)樣增生、腎上腺出血、腎上腺腺瘤、腎上腺囊腫、髓樣脂肪瘤等鑒別。

4.2.1 SAL SAL 為淋巴瘤全身浸潤的局部表現(xiàn)，其病理特征、臨床表現(xiàn)、腎上腺活檢等與PAL 相似。影像學(xué)檢查表現(xiàn)為邊界清楚的均質(zhì)腫塊，常累及同側(cè)腎臟和腹膜后淋巴結(jié)，可見全身淋巴結(jié)腫大和結(jié)外器官受累［21］。研究發(fā)現(xiàn)，77 例患者中 PAL 28 例，SAL 49 例，PAL 雙側(cè)累及和巨大包塊的比例較高，SAL 以Ⅲ、Ⅳ期（95.9%）較多，伴胰腺和骨骼累及較多［22］。

4.2.2 腎上腺轉(zhuǎn)移癌 腎上腺轉(zhuǎn)移癌較PAL常見，有原發(fā)腫瘤病史，常見有肺癌、乳腺癌、腎癌、黑色素瘤、甲狀腺癌和結(jié)腸癌等。轉(zhuǎn)移癌和PAL的影像學(xué)表現(xiàn)較相近，故靠影像學(xué)檢查難以鑒別，但轉(zhuǎn)移癌更易發(fā)生壞死或囊變，增強(qiáng)掃描明顯不均勻強(qiáng)化。此外，PAL常伴隨腎上腺皮質(zhì)功能低下，18F-FDG PET/CT也有助于鑒別診斷，轉(zhuǎn)移癌除腎上腺示蹤劑濃集外還可見全身其他部位的原發(fā)病灶［23］，PAL僅表現(xiàn)為腎上腺示蹤劑濃集。

4.2.3 ACC ACC 常為單個腫瘤，直徑通常>4 cm，邊緣不規(guī)則，混雜密度，壞死、出血或鈣化常見，腫瘤常侵及血管，增強(qiáng)后腫塊呈不均勻性強(qiáng)化［24］。功能性ACC 可分泌皮質(zhì)醇、雄激素等而出現(xiàn)相應(yīng)癥狀，非功能性ACC 則隱匿進(jìn)展，出現(xiàn)腹痛、納差、消瘦、惡心等非特征性表現(xiàn)。

4.2.4 嗜鉻細(xì)胞瘤 嗜鉻細(xì)胞瘤是一種起源于腎上腺髓質(zhì)的腫瘤，大多數(shù)嗜鉻細(xì)胞瘤可分泌兒茶酚胺類物質(zhì)，進(jìn)而引起相應(yīng)的臨床癥狀，85%以上的患者伴有持續(xù)性或陣發(fā)性高血壓及其他一系列代謝紊亂綜合征。大部分患者血漿和尿中兒茶酚胺及其代謝產(chǎn)物濃度升高。腫瘤直徑通常＞3 cm，邊界清楚，T2WI 顯著高信號（亮燈征），出血、壞死及囊性變常見，動態(tài)增強(qiáng)掃描明顯強(qiáng)化［25］。

4.2.5 腎上腺結(jié)核 腎上腺結(jié)核病史較長，可伴泌尿系統(tǒng)結(jié)核，常導(dǎo)致腎上腺功能不全。影像學(xué)上干酪化期表現(xiàn)為雙側(cè)腎上腺彌漫性腫大或腫塊，在腫塊中心或邊緣可見點狀鈣化，增強(qiáng)后呈單環(huán)或多環(huán)強(qiáng)化，MRI 上病灶內(nèi)干酪性壞死灶T2W1 呈特征性低信號［26］。

4.2.6 非ACTH 依賴性雙側(cè)腎上腺大結(jié)節(jié)樣增生 非ACTH 依賴性雙側(cè)腎上腺大結(jié)節(jié)樣增生是一種罕見的腎上腺皮質(zhì)增生性疾病，病因不明，因皮質(zhì)醇分泌水平的不同，可出現(xiàn)不同的臨床表現(xiàn)如庫欣綜合征、亞臨床庫欣綜合征，24 h 動態(tài)血ACTH、皮質(zhì)醇水平測定，CT 顯示雙側(cè)腎上腺結(jié)節(jié)樣增生改變可與PAL鑒別。

4.2.7 腎上腺出血 腎上腺出血指單側(cè)或雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)或髓質(zhì)發(fā)生出血，可自發(fā)性出血，也可繼發(fā)于外傷或其他疾病，其發(fā)生率較低，臨床表現(xiàn)不典型。急性或亞急性出血呈均質(zhì)腫塊，急性出血平掃密度＞50 Hu；陳舊性出血呈不均質(zhì)腫塊，平掃密度與軟組織相似或更低，可有散在的鈣化灶。

4.2.8 腎上腺腺瘤 腎上腺皮質(zhì)醇腺瘤可異常分泌皮質(zhì)醇，引起向心性肥胖、皮膚紫紋、高血壓、糖代謝異常、骨質(zhì)疏松等一系列臨床表現(xiàn)，患者血或尿中皮質(zhì)醇濃度異常升高，晝夜節(jié)律異常改變，地塞米松抑制試驗不抑制，可與PAL 鑒別。腎上腺醛固酮腺瘤可分泌過多醛固酮，保鈉排鉀，血容量增多，腎素-血管緊張素系統(tǒng)活性受抑制，出現(xiàn)高血壓和低血鉀等臨床表現(xiàn)。血漿醛固酮與腎素活性比值是重要篩查指標(biāo)，卡托普利試驗是較為常用的確診方法，而雙側(cè)腎上腺靜脈采血和基因檢測等在分型診斷上有重要意義。

4.2.9 腎上腺囊腫 腎上腺囊腫可分為內(nèi)皮囊腫、假性囊腫、上皮囊腫和寄生蟲性囊腫，假性囊腫最常見，典型臨床表現(xiàn)是腹痛和腫塊。良性囊腫有光滑薄壁結(jié)構(gòu)，增強(qiáng)后無強(qiáng)化；而壁厚＞5 mm，增強(qiáng)后囊壁強(qiáng)化，邊緣毛糙或中間有鈣化點表明惡性囊腫可能性較大［27］。

4.2.10 髓樣脂肪瘤 腎上腺髓樣脂肪瘤病理上由成熟脂肪與具有造血功能的骨髓樣組織構(gòu)成，一般單發(fā)，多見于50～70 歲，多無癥狀，腫瘤較大時出現(xiàn)占位現(xiàn)象，少數(shù)急性出血可致腹痛及低血壓，多見于>10 cm的腫瘤，CT見大面積脂肪可明確診斷。

5 PAL的治療及預(yù)后

PAL治療包括腎上腺切除術(shù)、聯(lián)合化療、手術(shù)后化療、放療、自體干細(xì)胞移植、預(yù)防性中樞神經(jīng)系統(tǒng)鞘內(nèi)注射等綜合治療模式。目前，針對PAL 尚無明確的治療指南可供參考，大多觀點認(rèn)為利妥昔單抗聯(lián)合環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿、強(qiáng)的松（CHOP）化療可作為腎上腺DLBCL 的一線治療方案。放射治療在PAL 中的作用尚不清楚，因此需要權(quán)衡放射治療的潛在益處和其對腎上腺功能的負(fù)面影響進(jìn)行選擇。PAL 的預(yù)后不良，盡管初始反應(yīng)良好，但化療后持續(xù)緩解的情況很少，原發(fā)部位或中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病復(fù)發(fā)的概率更高［12］。RASHIDI 等［7］的研究中PAL 的預(yù)后很差，其3、6 和12 個月的生存率分別僅為67%，46%和20%。國內(nèi)姜濤等［22］研究發(fā)現(xiàn)，無論PAL 還是SAL 預(yù)后均較差，5 年總體生存率約53.3%，無進(jìn)展生存率為44.2%，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)NK/T 細(xì)胞來源和治療僅達(dá)到部分緩解或者未緩解，是不良預(yù)后的主要因素。含利妥昔單抗的化學(xué)療法將預(yù)防或減少原發(fā)性腎上腺DLBCL 患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)［28］。研究表明，利妥昔單抗+CHOP 化療并結(jié)合常規(guī)和充分的預(yù)防性鞘內(nèi)注射是有益的，預(yù)防性鞘內(nèi)注射可改善預(yù)后［29］。此外，早期自體干細(xì)胞移植對高危DLBCL 者有一定療效，預(yù)防性鞘內(nèi)注射和早期自體干細(xì)胞移植可提高患者生存率［30］。DLBCL 患者細(xì)胞程序性死亡—配體1（PD-L1）表達(dá)與非GCB 亞型和EBV 陽性顯著相關(guān)，而PD-L1 高表達(dá)可能與不良預(yù)后相關(guān)，對于PD-L1 表達(dá)較高或?qū)υl(fā)化療耐藥的患者，需要早期使用免疫檢查點抑制劑［31］。腎上腺DLBCL 的預(yù)后要比其他器官DLB?CL差得多，中位生存時間僅為20個月［6］。

判斷PAL 患者預(yù)后，其主要依靠國際預(yù)后指數(shù)（IPI），包括年齡、分期、瘤體大小及累及原發(fā)灶外病變數(shù)目、行為狀態(tài)ECOG 評分、血清LDH 水平，另外還需綜合B 癥狀、腎上腺皮質(zhì)功能低下、β2-微球蛋白水平、起源細(xì)胞不同以及基因（Bcl-2、Bcl-6、p53）突變、Ki-67 指數(shù)等分子表達(dá)綜合分析預(yù)測患者預(yù)后。同時治療過程中應(yīng)高度重視疾病的進(jìn)展、嚴(yán)重感染、出血、肺栓塞等可能危及生命的情況發(fā)生。

綜上所述，PAL 發(fā)病率極低，臨床表現(xiàn)無特異性，對于不明原因發(fā)熱、腎上腺意外瘤伴LDH 水平升高、腎上腺皮質(zhì)功能不全伴腹部不適的患者，尤其要警惕腎上腺淋巴瘤的可能。需進(jìn)行內(nèi)分泌功能的評估，借助影像學(xué)檢查，必要時行PET-CT 檢查以明確診斷，確診需依靠病理學(xué)檢查。早期診斷治療密切關(guān)系到患者的生存質(zhì)量和預(yù)后情況，PAL 作為一種罕見病，應(yīng)引起廣大臨床工作者的關(guān)注，加深對本病的研究，進(jìn)而更好地指導(dǎo)臨床工作。