朱成章，李來元，王濤，張維勝，杜斌斌，李晶晶，楊熊飛*

（1.甘肅中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅省人民醫(yī)院肛腸科，甘肅 蘭州 730000）

0 引言

蛋白分泌發(fā)生在生物體內的各個階段。大多數(shù)分泌蛋白都會在其N端或者中部合成一段信號肽，信號肽序列被信號識別顆粒(SRP)識別后，通過translocon蛋白SEC61進入內質網(ER)腔內，隨后該分泌蛋白通過位于ER上的ER出口點(ERES)分選至COP II小泡中。載有分泌蛋白的COP II小泡到達內質網-高爾基體中間體(endoplasmic reticulum-Golgi intermediate compartment, ERGIC) 后，再通過分泌COP I小泡到達高爾基體(Golgi apparatus)，分泌蛋白經過加工和修飾，最終以膜泡運輸?shù)男问綄⑵溽尫诺郊毎獍l(fā)揮功能。這條經過ER、ERGIC和Golgi的蛋白分泌運輸途徑被稱為經典分泌途徑[1]。內質網應激是指內質網的一種亞細胞病理狀態(tài)，被定義為內質網的蛋白質折疊能力與蛋白質負載之間的不平衡，導致錯誤折疊和未折疊蛋白質的積累[2]。許多因素，包括缺氧，饑餓，感染的變化等，都對細胞的折疊能力提出了挑戰(zhàn)，并隨后引發(fā)內質網應激（ER stress，ERS）[3]。內質網應激被認為與包括胃癌（Cancer of the stomach,GC）在內的許多癌癥有關[4]。ERGIC1（Endoplasmic Reticulum Golgi Intermediate Compartment 1）是一種循環(huán)蛋白，通過參與內質網、中間室和高爾基體之間的膜轉運和選擇性貨物運輸，參與內質網外蛋白的分泌[5]。本文通過檢索ERGIC1基因表達的相關研究文獻并進行歸納總結，將其研究進展綜述如下。

1 ERGIC1基因表達在胃癌中的相關研究

胃癌（GC）是全世界最常見的惡性腫瘤之一，并且是癌癥相關死亡的第四大主要原因。致癌作用是一個多階段的疾病過程，由不同基因表達的突變和表觀遺傳學變化的逐步獲得所指定，最終導致惡性腫瘤的發(fā)生,這些基因在癌癥發(fā)展中具有多種作用[6]。Wang FR等人[7]的一項研究中，他們使用無標記定量技術結合液相色譜-串聯(lián)質譜（LC-MS / MS）首先報告異常的ERGIC1和DNA-PKcs表達可能與GC啟動有關。觀察到ERGIC1的表達隨著GC啟動的不同階段逐漸降低，下調ERGIC1表達可能會影響內質網的蛋白分泌功能，進而干擾內質網的穩(wěn)態(tài)，導致未折疊和錯誤折疊的蛋白積累，最終導致內質網應激（ERS）。因此，推測ERGIC1表達的下調可能通過促進胃粘膜上皮細胞中的ERS促進了GC的啟動。此外，盡管本研究中觀察到ERGIC1與DNA-PKcs的反向表達模式存在一些特定的關系，但并沒有提供足夠的證據(jù)來證實這一點。因此，對下調ERGIC1參與GC啟動和進展的機制以及ERGIC1與DNA-PKcs之間的內在聯(lián)系需要進一步研究。

2018 年Wang F等進一步研究了ERGIC1在胃癌前病變和胃癌中的表達模式，并且探索了ERGIC在人體外胃癌細胞系中的生物學功能。他們總共招募了160名受試者，使用免疫組織化學測定ERGIC1的表達，ERGIC1在SGC-7901和BGC-823細胞中的過表達用于評估ERGIC1的功能。免疫組織化學法檢測到，大多數(shù)正常胃粘膜組織和輕度不典型增生的組織均顯示ERGIC1的強表達（分別為80%和73.3%）；在大多數(shù)中度和重度不典型增生的胃組織中，ERGIC1為中度陽性（分別為83.3%和66.7%）；而在極少數(shù)不典型增生的胃組織（16.7%）和胃癌組織中（22.5%）ERGIC1為弱陽性；在少數(shù)嚴重異型增生（16.7%）的胃組織和大多數(shù)胃癌（67.5%）患者的胃組織中未發(fā)現(xiàn)ERGIC1表達。半定量分析顯示，ERGIC1從正常胃粘膜組織到早期胃癌組織的表達評分逐漸降低，這些結果表明ERGIC1可能在胃癌的發(fā)生和發(fā)展中起抑制作用[8]。

2 ERGIC1基因表達在肌萎縮性側索硬化癥中的相關研究

肌萎縮性側索硬化癥（Amyotrophic lateral sclerosis ,ALS）是一種毀滅性的進行性運動神經元疾病，影響所有種族的人。約90%的ALS病例是散發(fā)性的，并被認為具有多因素發(fā)病機制，其特征是上、下運動神經元丟失[9]。肌萎縮性側索硬化癥和額顳葉性癡呆（FTD）被認為代表了連續(xù)的疾病譜，臨床上，ALS表現(xiàn)為進行性肌肉消瘦，反射亢進和痙攣，而FTD由認知和行為功能障礙定義。盡管已發(fā)現(xiàn)新的ALS遺傳變異，但對ALS與其他神經退行性疾病之間共同的遺傳風險仍然知之甚少[10]。Karch CM等人在124876例病例和對照中，對肌萎縮性側索硬化癥(ALS)、散發(fā)性額顳葉癡呆（FTD）、帕金森?。≒D）、阿爾茨海默?。ˋD）、皮質基底膜變性之間的基因重疊（CBD）和進行性核上性麻痹（PSP）進行全基因組測序聯(lián)合分析，在FDRP＜0.05的條件下，發(fā)現(xiàn)22種新的ALS多態(tài)性，其中包括rs538622，即ERGIC1基因（在ALS和FTD中的表達具有差異性，P=0.03），該多態(tài)性修飾了人腦中BNIP1的表達，ALS患者的脊髓運動神經元中BNIP1表達顯著降低。這項研究發(fā)現(xiàn)了ALS與FTD譜系疾病之間的新型遺傳重疊，并確定了與吞噬相關的促凋亡蛋白BNIP1作為ALS風險基因[11]。

近期一項日本的研究，對照了1173例散發(fā)性ALS病例和8925正常人群的全基因組數(shù)據(jù)，并進行了歐洲人群中最大的ALS研究的薈萃分析，同時聯(lián)合了日本和中國數(shù)據(jù)集的707例ALS和971例對照病例，通過使用基于基因的完整多族裔數(shù)據(jù)集分析，他們發(fā)現(xiàn)了ERGIC1基因同樣與ALS具有顯著相關性[12]。

多發(fā)性先天性關節(jié)炎(Arthrogryposis multiplex congenita,AMC)是一組異質性疾病，其特征為從出生起就發(fā)生的非進行性關節(jié)攣縮，涉及身體的1個以上部位。AMC的病因多種多樣，取決于具體的類型，包括遺傳和環(huán)境因素，但對于大多數(shù)類型，其病因尚不完全清楚[13]。在一項針對16例感染AMC神經病型的以色列阿拉伯人的研究中，Einstein E等對基因座5qter染色體上的5.5cm區(qū)間運用全外顯子測序，鑒定出了ERGIC1基因的純合性致病變異。進一步研究表明，這種突變在200多個沒有血緣關系的健康的以色列阿拉伯人樣本中不存在，該發(fā)現(xiàn)擴大了遺傳性AMC的范圍，并提示ERGIC1基因突變導致的異常蛋白運輸可能是AMC相關疾病的分子基礎[14]。

關節(jié)軟化癥(Arthrogryposis)是一種臨床發(fā)現(xiàn)，表現(xiàn)為神經肌肉疾病的特征或超過400種孟德爾疾病的全身性疾病的一部分。由于遺傳和表型的異質性，潛在的分子病因仍然是未知的[15]。Pehlivan D等人在一項報道中觀察到ERGIC1的罕見變異與關節(jié)變態(tài)反應相關，增強了其與關節(jié)變態(tài)反應表型的相關性，認為其可能是致病性關節(jié)病相關基因[16]。

前列腺癌(Prostate cancer)是男性中最常見的癌癥，每年有超過16萬例新發(fā)病例。盡管前列腺癌的病程通常很緩慢，但它仍然是男性癌癥死亡的第三大原因[17]。前列腺癌的發(fā)病率因種族和地理位置而異，這些差異可以通過接受篩查和治療的途徑：暴露于前列腺癌危險因素的途徑以及前列腺癌發(fā)生的潛在生物學差異（包括某些人群的基因組傾向發(fā)展為生物學攻擊性疾?。﹣斫忉孾18]。盡管該疾病在表型和分子上存在異質性，但在疾病的早期階段，仍缺乏可靠和特異性的預后生物標志物來區(qū)分惰性癌癥和侵襲性癌癥。此外，由于缺乏有效的預后和治療性生物標志物以及靶向療法，臨床管理仍遠未達到個性化[19]。早在2012年Vainio P[20]等利用高通量轉錄組測序結合RNA干擾（RNAi）技術探索發(fā)現(xiàn)ERGIC1基因可能是前列腺癌的一個潛在藥物靶點，在該研究中他們首先發(fā)現(xiàn)ERGIC1基因在原發(fā)性前列腺癌組織中顯著高表達，并且ERGIC1基因mRNA表達水平與經典癌基因AR和ERG的表達具有顯著相關性，靶向沉默ERGIC1基因的表達特異性調控了ERG +前列腺癌細胞的增殖能力，由此認為對于ERG高表達的前列腺癌來說ERGIC1基因可能是一個潛在的藥物靶點，這為前列腺癌更為精準的靶向治療奠定了理論基礎。

綜合以上研究我們發(fā)現(xiàn)，ERGIC1通過參與內質網、中間室和高爾基體之間的膜轉運和選擇性貨物運輸，參與內質網外蛋白的分泌的相關機制在人體各組織和器官中發(fā)揮重要作用，ERGIC1基因狀態(tài)與ALS 和AMC的發(fā)生有明確的關聯(lián)，然而基于前列腺癌和胃癌的研究發(fā)現(xiàn)該基因在兩種腫瘤中發(fā)揮了截然不同的功能。本文就ERGIC1基因表達的相關研究文獻做一復習，希望為ERGIC1基因能否作為臨床靶向治療的研究奠定理論基礎，有助于揭示相關生物學事件。然而，相關分子機制的研究仍不成熟，還需進一步深入研究。