楊勝紅 姚培學 歐應勇 歐陽瑤

遵義醫(yī)科大學附屬醫(yī)院PCCM呼吸一病區(qū)（貴州遵義563000）

1，25?（OH）2D3是Vit D在人體代謝的產物，在氣道合成、降解、傳遞分子信號等。1，25?（OH）2D3與維生素D受體（vitamin D receptor，VDR）結合作用于肺［1］、骨［2］、腎［3］，其活性和水平取決于VDR和VitD代謝酶之間的平衡，還受到多種疾病的炎癥環(huán)境、病原體影響。既往有研究報道呼吸道上皮細胞表達VDR［4］。氣道長期反復受到煙霧及病毒等環(huán)境刺激時，導致氣道重塑。低水平VitD（血液中25（OH）D<30 ng/mL）與哮喘嚴重程度及氣道反應性增加有關，病情惡化的風險增加［5］。然而VitD在氣道中如何發(fā)揮作用目前尚不能完全明確。MA等［6］發(fā)現(xiàn)補充VitD有利于氣道上皮先天性防御。QIAN等［7］發(fā)現(xiàn)在小鼠哮喘模型中，1，25?（OH）2D3調節(jié)膠原蛋白的表達減輕氣道重塑。1，25?（OH）2D3在氣道中發(fā)生了功能或者表達水平的改變，本文就1，25?（OH）2D3在氣道炎癥及氣道重塑中的研究展開綜述。

1 1，25?（OH）2 D3及相關信號通路

1，25?（OH）2D3具有調節(jié)鈣磷代謝、抑制癌細胞增殖［8］、預防呼吸道感染［9］、調節(jié)肺發(fā)育［10］、炎癥反應［11］等功能。實驗表明1，25?（OH）2D3在調節(jié)免疫方面發(fā)揮重要作用［12］，通過促進Th2極化抑制Th17極化，減少炎癥細胞及炎癥因子。在體外實驗中觀察到1，25?（OH）2D3抑制Smad 2/3?、STAT 3?介導的上皮間充質轉換（epithelial?mesen?chymal transition，EMT）從而抑制腎癌細胞的遷移［13］。1，25?（OH）2D3參與Wnt/β?catenin通路增加VDR的表達，抑制人腹膜間皮細胞的EMT［14］。在博來霉素誘導的小鼠模型中1，25?（OH）2D3調控TGFβ1、Smad磷酸化并抑制肺部炎癥及肺泡上皮細胞的EMT［15］。在脂多糖誘導內皮細胞的炎癥反應中1，25?（OH）2D3參與PI3K/Akt/NF?κB信號通路抑制其炎癥反應［16］。綜上，1，25?（OH）2D3與VDR結合后具有抗炎及抗纖維化作用，并且調控與纖維化相關的多條信號通路，但參與調控氣道纖維化的具體信號通路尚不清楚，仍需要進一步研究。

2 1，25?（OH）2 D3對氣道炎癥的影響

氣道炎癥指免疫細胞及炎性因子在氣道的聚集，免疫細胞表達VDR，1，25?（OH）2D3與VDR結合參與免疫反應。小鼠哮喘模型中發(fā)現(xiàn)Vit D抑制炎癥因子及炎癥細胞，Vit D發(fā)揮抗炎和抗過敏作用［17-18］。Treg細胞和B細胞抑制氣道上皮的炎癥反應，缺乏時氣道發(fā)生變應性氣道炎癥。HUANG等［19］發(fā)現(xiàn)母代缺乏Vit D會損害Treg細胞和B細胞，后代患變應性氣道炎癥的幾率增加。在一項系統(tǒng)綜述中，作者得出妊娠期補充VitD預防嬰兒哮喘和呼吸道感染［20］。在哮喘模型中發(fā)現(xiàn)Vit C與1，25?（OH）2D3聯(lián)合應用減少氣道炎癥、改善哮喘病理損傷［21］。Vit D誘導抗菌肽釋放，抗菌肽促進病原體的殺滅、調節(jié)局部炎癥反應、保護呼吸道黏膜。體外研究發(fā)現(xiàn)氣道上皮細胞引起氣道炎癥時抗菌肽降低，1，25?（OH）2D3降低［22］。SCHRUMPF等［23］在體外實驗中發(fā)現(xiàn)TGFβ1損害Vit D介導的宿主防御肽從而減弱氣道上皮細胞的宿主防御能力，引起抗菌肽減少。在COPD患者中α1抗胰蛋白酶發(fā)揮獨立的抗炎作用，與COPD密切相關。在一項臨床研究中發(fā)現(xiàn)1，25?（OH）2D3誘導合成α1抗胰蛋白酶［24］。綜上，1，25?（OH）2D3通過減少炎癥細胞及炎癥因子的聚集、增加抗菌肽的釋放以及加強宿主防御能力在氣道發(fā)揮抗炎作用。

3 1，25?（OH）2 D3對氣道重塑的影響

3.1 改善上皮纖維化氣道受到病理性刺激后機體做出防御反應分泌炎性因子、炎癥細胞，氣道發(fā)生免疫應答，進而演變?yōu)闅獾览w維化。在小鼠哮喘模型中發(fā)現(xiàn)1，25?（OH）2D3減輕上皮下纖維化及平滑肌細胞增厚等病理改變［25］。1，25?（OH）2D3抑制肺泡上皮細胞［26］、腎小管上皮細胞［27］、腹膜間皮細胞的EMT［28］。EMT的激活對組織纖維化具有重要意義，是組織纖維化的一個病理過程。血小板內皮生長因子（VEGF）與氣道重塑相關，體外研究發(fā)現(xiàn)1.25（OH）2D3抑制VEGF并抑制氣道平滑肌細胞增殖［29］。以上文獻說明1，25?（OH）2D3減輕哮喘模型中氣道重塑、上皮細胞的EMT，但COPD的氣道重塑與哮喘不同，COPD中的氣道重塑為不可逆的，1，25?（OH）2D3是否減輕COPD中的氣道重塑，目前尚無明確的文獻支持。

3.2 對TGF?β1、IL?17A的影響TGF?β1、IL?17A是促纖維細胞因子，在肝纖維化［30］、肺纖維化［31-32］、腎纖維化［33］等疾病中作用。TGF?β1引起Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白增多［34］，MAHMOOD等［35］在COPD患者中發(fā)現(xiàn)TGFβ1與EMT有關，1，25?（OH）2D3與TGF?β1成負相關［36］。IL?17A參與細胞的凋亡、自噬及免疫調節(jié)，并受到1，25?（OH）2D3的調節(jié)。在體外實驗中發(fā)現(xiàn)IL?17誘導支氣管成纖維細胞分泌促纖維細胞因子［37］。在肝纖維化的小鼠模型中觀察到1，25?（OH）2D3抑制Th17細胞的分化，減少IL?17A及Th17細胞調控因子的表達［38］。1，25?（OH）2D3可作為纖維化疾病監(jiān)測的指標之一，1，25?（OH）2D3調控TGF?β1、IL?17A的表達，可深入研究TGF?β1、IL?17A能否在氣道中調控1，25?（OH）2D3，從而進一步研究氣道纖維化。

3.3 對氣道平滑肌細胞的影響氣道重塑的結果為氣道管腔變小，當氣道平滑肌細胞增殖時出現(xiàn)這種結果。在體外研究中發(fā)現(xiàn)VitD抑制TGF β1誘導的氣道平滑肌細胞增值、遷移［39-40］。鼻病毒感染后釋放趨化因子引起氣道平滑肌細胞遷移促進氣道重塑［41］。體外研究發(fā)現(xiàn)感染鼻病毒后上皮細胞表達低水平的VDR，補充VitD可增加抗病毒能力［42］。氣道平滑肌細胞自噬不足是導致氣道重塑形成的因素之一，VitD是否直接調控氣道平滑肌細胞自噬尚無明確的結論，需要進一步驗證。

3.4 對氣道上皮細胞的影響氣道上皮細胞接觸過敏原、病毒等物質，上皮細胞受損，機體防御能力下降。病毒等物質通過Toll樣受體刺激氣道上皮細胞，氣道上皮細胞分泌炎性因子［43］，促進氣道纖維化［44］。在哮喘小鼠模型中，1，25?（OH）2D3減輕氣道上皮細胞凋亡，改善氣道重構［45］。上皮細胞、免疫細胞表達VDR，當細胞表達低水平的VDR時，可提示機體免疫力下降，可適當補充VitD，增強抵抗力。

3.5 對氣道成纖維細胞的影響支氣管成纖維細胞是氣道纖維化的主要貢獻者，在氣道增殖、侵襲及分泌。在體外實驗中發(fā)現(xiàn)人支氣管成纖維細胞VDR上調后1，25?（OH）2D3抗氣道重塑作用增加［46］。本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)支氣管成纖維細胞分泌Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白，1，25?（OH）2D3是否直接影響支氣管成纖維細胞膠原蛋白的分泌，需要深入研究，為氣道重塑尋找新的治療靶點。

4 總結與展望

綜上，1，25?（OH）2D3通過調節(jié)免疫應答、抑制細胞增殖、上調VDR等在氣道中發(fā)揮作用。但1，25?（OH）2D3在氣道中的作用仍有以下問題需要解決：（1）抗氣道纖維化的具體信號通路不清。（2）是否直接作用于氣道細胞影響氣道重塑。（3）預防哮喘及COPD的具體補充劑量，因此，我們需要進一步研究1，25?（OH）2D3為氣道炎癥及氣道重塑尋找新的治療靶點。