頡瑞萍，王永濤,2，曹水清，劉雪

糖尿病是一種慢性疾病，由胰島素分泌不足或胰島素利用率降低引起，是世界上最常見的全身性疾病之一[1]。隨著現(xiàn)代生活飲食、環(huán)境的改變，糖尿病在全世界的發(fā)病人數(shù)不斷增加，其并發(fā)癥除了與諸如心血管的大血管并發(fā)癥、微血管并發(fā)癥、神經(jīng)相關性病變相關，也可引起其他眼部疾患，包括白內障、青光眼、角膜病和干眼[2]。國際糖尿病聯(lián)盟在2013年的報告[3]中顯示，中國糖尿病患者人數(shù)為9840 萬，居世界首位。據(jù)相關臨床觀察[4]表明，越來越多的糖尿病患者罹患眼睛干澀不適、畏光、異物感、視物模糊等不適癥狀。研究[5]發(fā)現(xiàn)，正常人群干眼發(fā)生率為29.0%，而糖尿病患者干眼發(fā)生率高達44.0%～54.3%，發(fā)病率遠高于非糖尿病患者。且隨著糖尿病患者血糖升高，干眼的患病率和嚴重程度也在不斷增加[6]。面對著如此龐大的糖尿病患者基數(shù)和糖尿病患者干眼的發(fā)生率，針對于用更加簡潔明了的方式去治療糖尿病患者干眼的臨床研究顯得尤為重要。

1 對象與方法

1.1 研究對象

收集2019 年1 月—2019 年6 月在甘肅中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院診斷為氣陰兩虛型糖尿病患者干眼80 例（160 只眼），隨機分為治療組和對照組各40 例（80 只眼）。治療組男17 例，女23 例；年齡31～68歲，平均（43.56±5.21）歲；糖尿病病史3～12 年，平均（8.36±1.63）年。對照組男15 例，女25 例；年齡30～69 歲，平均（42.25±6.43）歲；糖尿病病史3.6～14 年，平均（8.79±1.42）年。2 組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)甘肅中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院倫理委員會批準（gzfy-2018-56）。

1.2 診斷標準

1.2.1 2 型糖尿病診斷標準[7]（1）糖尿病的典型癥狀，及隨機血漿葡萄糖濃度≥11.1 mmol/L；（2）空腹血漿葡萄糖濃度≥7.0 mmol/L。（3）糖耐量試驗的餐后2 h 血漿葡萄糖濃度≥11.1 mmol/L。滿足以上任意兩點均可診斷。

1.2.2 干眼診斷標準參照2013 年中華醫(yī)學會眼科分會角膜病學組審定的《干眼臨床診療專家共識》[8]：（1）有干燥感、異物感、燒灼感、疲勞感、不適感、視力波動等主觀癥狀之一和淚膜破裂時間（break-up time，BUT）≤5 s 或淚液分泌試驗（Schirmer I test，SIT）（無表面麻醉）≤5 mm/5 min 可診斷干眼；（2）有上述主觀癥狀之一和5 s＜BUT≤10 s 或5 mm/5 min＜SIT≤10 mm/5 min，同時有角結膜熒光素染色（fluorescein，F(xiàn)L）陽性可診斷干眼。

1.2.3 中醫(yī)證候診斷標準 參照《中醫(yī)眼科學》[9]“白澀病”氣陰兩虛證型：目內干澀不爽，雙目頻眨，羞明畏光，白睛隱隱淡紅，口干少津，神疲乏力，頭暈耳鳴，腰膝酸軟；舌淡紅，苔薄，脈細或沉細。

1.3 納入標準

（1）符合中醫(yī)、西醫(yī)診斷標準；（2）年齡30～70歲；（3）了解本次研究并自愿參與，簽署知情同意書。

1.4 排除標準

（1）干眼癥狀嚴重，必須手術者；（2）同時患有其他眼部疾患，如瞼緣炎、角膜炎等眼部疾病者；（3）近6 個月有眼部手術史者；（4）在接受物理療法的同時接受其他有關干眼治療者；（5）依存性差，不能按時接受治療者；（6）合并全身免疫性疾病，如干燥綜合征等；（7）嚴重心、腎功能不全的患者。

1.5 方法

對照組：給予基礎治療，玻璃酸鈉滴眼液（德國URSAPHARM Arzneimittel GmbH；批號：293484）滴雙眼，每日3 次。

治療組：在對照組基礎上，給予中藥離子導入聯(lián)合低頻脈沖治療。操作方法：（1）中藥離子導入治療，制備中藥湯劑（黨參15 g、黃芪15 g、葛根12 g、石斛12 g、熟地黃12 g、丹參15 g、酒黃精12 g、山藥15 g、菊花12 g、山萸肉15 g、枸杞子12 g、當歸10 g），熬制至400 ml（中藥液濃度約為0.43 g/ml），去渣、冷卻、沉淀、過濾、滅菌后備用。無菌紗布浸入制備好的中藥湯劑，瀝干多余湯藥后囑患者閉眼，將紗布置于患者雙眼，戴眼罩，連接電極，調整中藥離子導入儀（西安亞華電子有限責任公司）電流強度及溫度，以病人自覺眼部舒適為宜，時間30 min，每日1 次。（2）低頻脈沖治療，使用低頻脈沖治療儀（上海華誼醫(yī)用儀器有限公司），將電磁片貼于雙側太陽穴，接通治療儀，每次15 min，每日1 次。

2 組均治療1 個療程（2 周）。

1.6 觀察指標

1.6.1 主觀癥狀評分 對受試者治療前后癥狀采用問卷的形式進行評分并統(tǒng)計。相關臨床研究表明，干眼臨床癥狀以干澀感、異物感、疲勞感居多，故本研究主觀癥狀以干澀感、異物感、疲勞感為主。評分標準參照2004 年《全國干眼的診斷與治療進展研討會》[10]：無癥狀，記為0 分；偶爾出現(xiàn)，每周＜3 次，休息緩解，記為1 分；癥狀在1 分和5 分之間，記為2～4 分；經(jīng)常出現(xiàn)，用藥才能緩解，記為5 分；癥狀在5分和9 分之間，記為6～8 分；持續(xù)出現(xiàn)，用藥不能緩解，記為9 分。

1.6.2 SIT 將淚液檢測濾紙條（天津晶明新技術開發(fā)有限公司）在0 刻度處折彎5 mm，置于下瞼結膜囊中外1/3 處，囑患者輕閉眼5 min，記錄試紙條被淚液浸濕的長度，并記錄數(shù)據(jù)。SIT＞10 mm/5 min 為正常。

1.6.3 FL 采用12 分法：將角膜區(qū)域劃分4 個象限，針對每個象限的角膜染色狀況進行評分。每個象限0～3 分，無染色為0 分，1～30 個點狀著色為1 分，＞30 個點狀著色但染色不融合為2 分，出現(xiàn)角膜點狀著色融合、絲狀物及潰瘍?yōu)? 分。0 分為正常。

1.6.4 BUT、淚河高度 為進一步避免主觀性誤差，BUT、淚河高度（tear meniscus height，TMH）數(shù)據(jù)均由眼表分析儀（重慶康華公司）采集。BUT＞10 s，0.3 mm≤TMH≤0.5 mm 為正常。

1.7 療效標準

參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[11]制定。療效指數(shù)（尼莫地平法）=[（治療前積分-治療后積分）/治療前積分]×100%。

顯效：治療后眼部癥狀明顯改善，療效指數(shù)＞70%，且BUT 和SIT 檢查指標正常；

有效：治療后眼部癥狀改善，療效指數(shù)在30%～70%之間，且BUT 和SIT 較治療前有所改善；

無效：療效指數(shù)＜30%，各項干眼檢查指標無明顯變化。

1.8 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 25.0 統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析，對計量資料進行正態(tài)性檢驗，均不滿足正態(tài)分布，以中位數(shù)（四分位間距）[M（Q25，Q75）]表示，組間比較采用非參數(shù)Mann-Whitney U 檢驗；組內比較，采用兩個相關樣本的Wilcoxon 符號秩檢驗；有序計數(shù)資料用例（n）表示，采用秩和檢驗。以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 2組主觀癥狀評分比較

治療前，2 組患者3 項主觀癥狀評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療前后組內比較，治療組患者干澀感（Z=-5.598，P=0.002）、異物感（Z=-5.709，P=0.000）、疲勞感（Z=-5.463，P=0.004）；對照組患者干澀感（Z=-5.563，P=0.002）、異物感（Z=-5.858，P=0.000）、疲勞感（Z=-5.482，P=0.004），差異均有統(tǒng)計學意義。2 組治療后組間比較，干澀感（Z=-2.376，P=0.002）、異物感（Z=-2.863，P=0.000），差異均有統(tǒng)計學意義；疲勞感（Z=-1.536，P=0.054），差異無統(tǒng)計學意義（表1）。

2.2 2 組干眼指標比較

治療前，2 組患者4 項相關指標比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。治療前后組內比較，治療組患者TMH（Z=-7.373，P=0.033）、SIT（Z=-7.682，P=0.020）、BUT（Z=-7.756，P=0.011）、FL（Z=-7.360，P=0.033）；對照組患者TMH（Z=-6.671，P=0.034）、SIT（Z=-6.655，P=0.037）、BUT（Z=-7.723，P=0.018）、FL（Z=-7.501，P=0.030），差異均有統(tǒng)計學意義。2 組治療后組間比較，TMH（Z=-2.873，P=0.042）、SIT（Z=-3.524，P=0.004）、BUT（Z=-3.147，P=0.016）、FL（Z=-2.964，P=0.024），差異均有統(tǒng)計學意義（表2）。

2.3 2 組臨床療效比較

治療組顯效23 例，有效14 例，無效3 例；對照組顯效12 例，有效20 例，無效8 例。2 組比較，Z=-2.578，P=0.010，等級差異具有統(tǒng)計學意義。

3 討論

2017 年國際干眼研討會將糖尿病列為水液缺乏型干眼的危險因素。慢性高血糖、糖尿病周圍神經(jīng)病變、胰島素水平降低、微血管病變均是糖尿病相關干眼發(fā)生的危險因素[12]。究其原因歸結于淚腺功能單元（lacrimal functional unit，LFU）受損，LFU 由眼表面（角膜、結膜和瞼板腺）、淚腺和連接它們的神經(jīng)網(wǎng)絡組成，可以保護淚膜并維持眼表的正常功能。任何因素導致的LFU 功能受損均會導致干眼的發(fā)生。糖尿病是一種全身性慢性疾病，其特征在于慢性高血糖癥和機體代謝功能失調，這些因素可能通過不同機制導致LFU 功能障礙[13]。

糖尿病性神經(jīng)病變是糖尿病最常見的并發(fā)癥之一。糖尿病患者因為長期受高血糖和代謝綜合征的影響，角膜敏感性降低，一方面會導致瞬目減少，淚液蒸發(fā)增加，另一方面會使角膜感覺遲鈍或消失，導致反射性淚液分泌減少。糖尿病周圍神經(jīng)病變亦可導致角膜營養(yǎng)不良和代謝異常，進一步誘發(fā)難治性角膜上皮潰瘍和侵蝕[14]，影響淚膜穩(wěn)定性，從而導致或者加重干眼。此外，結膜中的神經(jīng)變性可能導致杯狀細胞中粘蛋白的異常分泌，進一步影響淚膜穩(wěn)定性，縮短BUT[15]。糖尿病患者的高糖狀態(tài)可導致細胞水腫，功能降低，甚至造成副淚腺的結構和功能改變，從而降低了淚液的分泌量[16]。

中醫(yī)在治療糖尿病患者干眼中發(fā)揮了很大的優(yōu)勢，其治療效果得到了諸多醫(yī)家的肯定。糖尿病患者干眼的中醫(yī)證型根據(jù)不同的理論與見解，各個醫(yī)家不盡相同，但主要將其分為氣陰兩虛證、肝腎陰虛證、陰虛濕熱證、肺陰不足證，其中，以氣陰兩虛證居多[17]。本研究參照中醫(yī)消渴病氣陰兩虛型擬定處方，從理法方藥而言，方中黨參、黃芪益氣生津，健脾補血；熟地黃、酒黃精補血養(yǎng)陰、益腎明目，山萸肉、石斛補益肝腎，養(yǎng)陰明目；枸杞子、菊花清肝益精；當歸、川芎、赤芍活血養(yǎng)血；諸藥共濟益氣養(yǎng)陰、活血養(yǎng)血、清肝明目之效，益氣養(yǎng)陰使陰液得生，津液得補，氣陰充盈而津液化生不竭，水津四布而目珠不澀，兼以清肝活血而目絡通達，諸藥合用相得益彰，進而進一步改善白澀病諸癥[18]。從現(xiàn)代藥理學而論，上述藥物對干眼亦有明確作用。付茜茹等[19-20]研究表明，黃芪提取物（黃芪黃酮、黃芪皂苷）、葛根提取物（葛根黃酮）能顯著降低糖尿病大鼠血糖水平，黃芪與葛根的有效組分配伍能不同程度促進胰島素分泌，且黃芪黃酮與葛根黃酮配伍能夠進一步強化治療效果。谷新怡等[21]發(fā)現(xiàn)，黃芪可以通過抗氧化、清除氧自由基、抑制細胞凋亡、保護視神經(jīng)等途徑治療眼科疾病。宋丹等[22]通過對石斛的研究發(fā)現(xiàn)，石斛不但可以修復損傷的胰島細胞，刺激胰島素分泌，還能增加靶器官對胰島素的敏感性，從而進一步降低血糖，減少高糖狀態(tài)對副淚腺的損傷。張雪琴等[23]研究發(fā)現(xiàn)，石斛可以通過保護胰島細胞、增加靶器官對胰島素的敏感性、促進葡萄糖依賴性、促胰島素釋放肽（GIP）分泌等方面來治療糖尿病并發(fā)癥。徐錦龍等[24]發(fā)現(xiàn)，黃精中藥制劑對2 型糖尿病有顯著治療效果且不劣于單純西藥治療。通過對糖尿病的控制，減少糖尿病患者干眼的發(fā)生。張威[25]通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)，丹參凍干粉針可以有效改善糖尿病周圍神經(jīng)病變，進而減少糖尿病患者干眼的發(fā)生。上述結果表明，中藥及其提取物在糖尿病和相關并發(fā)癥的治療中有明顯的治療效果。

表1 2 組患者主觀癥狀評分比較[M（Q25，Q75），n=80]

表2 2 組患者干眼相關指標比較[M（Q25，Q75），n=80]

將上述藥物通過離子導入的方式作用于眼周，中藥中有效離子能夠在電流同性相斥的原理下直接透入眼部皮膚或黏膜，并在電場的作用下，更有利于進入目標部位[26]。相關研究[27]顯示，眼部中藥電離子導入，較局部滴藥效果大5～20 倍，具有發(fā)揮作用快，用藥量省，全身反應小的優(yōu)點。離子導入后通過直流電的電解、電滲作用會在病變周圍形成離子堆，能夠保持較高的藥物濃度，延長藥物在眼周的作用時間[28]，并且在導入藥物的同時具有加熱功能，可有效提高眼周局部溫度，加快眼周血液循環(huán)，促進瞼板腺瞼脂流動。電離子導入還可以刺激眼周穴位，舒經(jīng)活絡，加強組織代謝，促進排除代謝物，輔助消除組織的非特異性炎癥反應。

劉玉[29]發(fā)現(xiàn)，在低頻脈沖磁場下，紅細胞比容降低，變形能力增強，血液黏稠度降低，有利于加強眼周血液循環(huán)，提高組織營養(yǎng)，改善組織代謝功能[30]。另一方面，低頻脈沖磁場可使神經(jīng)內膜受損的程度降低，減少和阻止氧自由基、氧化亞氮對神經(jīng)組織的損傷，使神經(jīng)癥狀減輕，增加角膜敏感性[31]。低頻脈沖還可以促進神經(jīng)干細胞神經(jīng)元分化，誘導神經(jīng)纖維再生，改善周圍神經(jīng)[32]，加強眼周神經(jīng)敏感性，加強瞬目，減少淚液蒸發(fā)，從而達到治療目的。

根據(jù)對上述中藥藥理作用、電離子導入和低頻脈沖治療機理的分析，進一步明晰中醫(yī)藥在治療糖尿病患者干眼方面的科學性，為糖尿病患者干眼的治療提供理論依據(jù)和可靠的治療方法。