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[關(guān)鍵詞]嬰幼兒血管瘤;普萘洛爾;馬來酸噻嗎洛爾;口服;局部治療

[中圖分類號]R732.2? ? [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A? ? [文章編號]1008-6455（2021）12-0086-04

Clinical Comparative Study of Two Drug Administration Methods for Treatment of Infantile Hemangiomas

SUN Heng，NI Zhi-fu，QU Zhen-fan

[Department of Pediatric Surgery，Taihe Hospital Affiliated to Hubei University of Medicine（Shiyan Taihe Hospital），Shiyan 442000，Hubei，China]

Abstract：Objective? To compare the effect of oral propranolol combined with topical application of 0.5% timolol maleate eye drops and oral propranolol alone in the treatment of infantile hemangioma（IH） and provide reference basis for clinical treatment. Methods? A total of 144 cases of proliferative IH admitted from September 2016 to October 2018 . The patients were assigned two groups， according to randomized and controlled principle. The group A （n=70）， oral propranolol alone， the group B （n=74）， oral propranolol and topical application of 0.5% timolol maleate eye drops. The duration of treatment was 6 months. The differences in efficacy， adverse reactions between the two groups were compared and the recurrence rate after 3 months of drug withdrawal. Results? The effective rate of group A was 85.7% ， the incidence of adverse reactions was 12.9% ， the recurrence rate after 3 months of drug withdrawal was 12.9% . The effective rate of group B was 86.5%， the incidence of adverse reactions was 10.8% ， the recurrence rate after 3 months of drug withdrawal was 9.5% . There was no significant difference in effective rate between the two groups（χ2=0.018， P>0.05）. There was no statistically significant difference in the incidence of adverse reactions（χ2=0.145， P>0.05）. There was no significant difference in the recurrence rate after 3 months of drug withdrawal （χ2=0.420， P>0.05）. Conclusion? Oral propranolol combined with topical application of 0.5% timolol maleate eye drops in the treatment of IH did not improve the short-term efficacy.

Key words： infantile hemangioma; propranolol; timolol maleate; oral administration;topical therapy; curative effect

嬰幼兒血管瘤（Infantile hemangioma，IH）發(fā)病率約為4%～5%，是最常見的良性腫瘤[1]。大部分嬰幼兒在疾病發(fā)展過程中可自然消退，但有些血管瘤在疾病發(fā)展過程中會出現(xiàn)色素沉著、瘢痕形成等情況而影響美觀，部分還可導(dǎo)致局部皮膚破潰、感染，特殊部位的血管瘤還會導(dǎo)致功能障礙甚至危及生命，因此有超過10%的IH仍需要治療[2]。自2008年普萘洛爾首次被報(bào)道對血管瘤有顯著療效作用后[3]，現(xiàn)已在臨床得到廣泛應(yīng)用，迅速成為治療IH的一線藥物。隨后2010年起馬來酸噻嗎洛爾開始應(yīng)用于IH的治療，療效安全顯著，引起廣泛關(guān)注[4-6]。但是關(guān)于同時聯(lián)合兩種藥物治療IH的報(bào)道很少，并且研究的結(jié)果顯示療效并不一致[7-8]，這也是一直困擾大家的問題。為此筆者單位展開了研究，探討兩種給藥方式治療IH的治療效果，為臨床治療優(yōu)化方案提供參考依據(jù)。

1? 資料和方法

1.1 一般資料：選取2016年9月-2018年10月湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬十堰市太和醫(yī)院小兒外科收治的增生期混合型IH患者144例，其中男62例，女82例，月齡1～6個月，病變部位：頭面部62例、軀干部46例、四肢36例;表面積：0.8cm×1.2cm～8.0cm×10.0cm;深度0.5～3.2cm。通過隨機(jī)數(shù)字表法將病例分成A、B兩組。A組單純口服普萘洛爾（江蘇亞邦愛普森藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H32020133）;B組口服普萘洛爾同時聯(lián)合局部外用0.5%馬來酸噻嗎洛爾滴眼液（辰欣佛都藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H37022028）。其中A組70例，男30例，女40例，頭面部32例、軀干部28例、四肢10例，平均瘤體表面積為1.9cm×3.2cm，平均瘤體深度1.3cm，平均月齡2.63個月;B組74例，男32例，女42例，頭面部37例、軀干部26例、四肢11例，平均瘤體表面積為2.0cm×2.7cm，平均瘤體深度1.4cm，平均月齡2.47個月。兩組患兒年齡、性別、病變部位、瘤體深度及表面積比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查批準(zhǔn)。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2016版血管瘤和脈管畸形診斷及治療指南[9]診斷為增生期混合型IH，不限男女，年齡1～6個月;②在知曉治療風(fēng)險后，監(jiān)護(hù)人知情同意接受對照試驗(yàn)，并配合隨訪;③未接受任何治療;④血管瘤表面無破潰、出血等;⑤無支氣管哮喘等呼吸道疾病、先天性心臟病及β受體阻滯劑過敏史。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①普萘洛爾過敏史或過敏體質(zhì);②支氣管哮喘、呼吸窘迫史、竇性心動過緩等呼吸或心血管方面疾病;③接受過藥物或其他任何治療;④嚴(yán)重的肝腎功能異常;⑤不愿簽署治療方案同意書。

1.3 治療方法：A組僅單純口服普萘洛爾，普萘洛爾按每天1.5～2mg/kg劑量給藥，第一天以普萘洛爾總量每天1.5mg/kg用藥，如用藥后無明顯不適，第二天開始按每天總量2mg/kg給藥，均每天2次，每次半量，間隔12h;B組在口服普萘洛爾基礎(chǔ)上聯(lián)合外用0.5%馬來酸噻嗎洛爾滴眼液，普萘洛爾使用方法同對照組，0.5%馬來酸噻嗎洛爾滴眼液則用保鮮膜覆蓋紗布塊濕敷于病灶區(qū)，每天4次，每次0.5h，間隔6h。

1.4 觀察指標(biāo)：所有病例均隨訪至少9個月，包括持續(xù)用藥6個月，停藥后3個月。

1.4.1 兩組患者治療效果比較：通過臨床觀察、彩色多普勒超聲檢查評估瘤體變化。采用Achauer[10]等的分級標(biāo)準(zhǔn)，即：Ⅰ級（差），瘤體縮小<25%;Ⅱ級（中等），瘤體縮小25%～50%;Ⅲ級（好），瘤體縮小51%～75%;Ⅳ級（優(yōu)），瘤體縮小>75%。Ⅲ級、Ⅳ級視為治療有效，Ⅰ級、Ⅱ級視為治療無效，由兩名未參與治療的專科醫(yī)生進(jìn)行療效評價。

1.4.2 兩組患者不良發(fā)應(yīng)比較：對不良反應(yīng)進(jìn)行記錄包括：心率下降、睡眠障礙、四肢發(fā)涼、低血糖、胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)，如出現(xiàn)嚴(yán)重不適，暫停藥觀察，待癥狀緩解后再繼續(xù)給藥，仍出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)或藥物顯效后持續(xù)治療1個月無改善者選擇其他方案治療。

1.4.3 兩組患者停藥后的復(fù)發(fā)率：比較兩組治愈停藥3個月后復(fù)發(fā)率。

1.5 停藥標(biāo)準(zhǔn)：當(dāng)肉眼未見擴(kuò)張的毛細(xì)血管、紅斑及軟組織結(jié)構(gòu)異常，并且彩色多普勒超聲檢查未發(fā)現(xiàn)明顯病變時[11]，直接停藥，無劑量遞減。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：樣本含量使用PASS 2008估算，檢驗(yàn)效能1-β=0.8，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，估算兩樣本率比較時各組的樣本量。使用SPSS 20.0對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)、比較兩組的療效差異、不良反應(yīng)及停藥3個月后復(fù)發(fā)率，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2? 結(jié)果

2.1 兩組療效比較：A組有效率為85.7%，B組有效率為86.5%，兩組治療效果比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.018，P>0.05）。見表1。

2.2 兩組不良反應(yīng)情況比較：治療期間，A組發(fā)生不良反應(yīng)患兒9例，B組發(fā)生不良反應(yīng)患兒8例，均給予對癥治療后恢復(fù)，不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.145，P>0.05）。見表2。典型病例見圖1。

2.3 兩組患者停藥后復(fù)發(fā)率比較：A組停藥3個月復(fù)發(fā)9例，復(fù)發(fā)率12.9%;B組停藥3個月復(fù)發(fā)7例，復(fù)發(fā)率9.5%，兩組停藥3個月復(fù)發(fā)率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.420，P>0.05）。

3? 討論

IH是來源于血管內(nèi)皮細(xì)胞的先天性良性腫瘤，根據(jù)病灶累及層次不同，可分為淺表型、深在型及混合型。一般在出生后7d發(fā)現(xiàn)，男女比例約為1：3，新生兒總體發(fā)病率為4.5%，足月兒約3.9%，而早產(chǎn)兒可達(dá)14.3%[12]。瘤體多于1歲以內(nèi)快速增長，增殖期結(jié)束后進(jìn)入消退期，瘤體逐漸萎縮。7歲前大部分的血管瘤可以自行消退。IH的治療方法很多，很難用一種治療方式來對不同類型血管瘤進(jìn)行治療，但系統(tǒng)及局部用藥仍是其主要治療方法[13]。大量的文獻(xiàn)均證實(shí)單純口服普萘洛爾以及單純外用馬來酸噻嗎洛爾均可有效治療IH[14-17]。理論上兩種藥物聯(lián)合治療，如果不考慮副反應(yīng)，效果應(yīng)當(dāng)更好。本研究中，兩組不良反應(yīng)均較少，并且差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;聯(lián)合用藥組雖然療效更好，但兩組差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？赡芘c藥物疊加效應(yīng)有關(guān)[8]。普萘洛爾與噻嗎洛爾均是一種非選擇性β-受體阻斷藥，盡管其治療機(jī)制尚不完全清楚，但推測普萘洛爾作用機(jī)制可能包括促進(jìn)血管收縮、抑制細(xì)胞增生及血管生成、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等[18]，這也是普萘洛爾適用于各種類型血管瘤治療的原因。噻嗎洛爾的β受體阻斷作用更是普萘洛爾的8倍[19]，但是受外用后局部吸收問題影響，其僅是治療表淺型、表淺部分的混合型血管瘤效果最佳[20]。

β-腎上腺素受體阻滯劑治療IH的副作用包括心動過緩、低血糖、睡眠障礙、四肢發(fā)冷、腹瀉或便秘等[21]，通常這些副作用是較小和可逆的，并且存在劑量依賴性[22]。目前，國內(nèi)外報(bào)道的副反應(yīng)發(fā)生率還存在差異，國內(nèi)約9%，國外約13%[23]，是否與國外常規(guī)治療劑量大于國內(nèi)有關(guān)，需要進(jìn)一步思考。本組中不良反應(yīng)均為常見，分別為12.9%和10.8%，副反應(yīng)包括心率下降、睡眠障礙、四肢發(fā)涼、低血糖、胃腸道反應(yīng)，均較輕微，經(jīng)對癥治療后緩解，并且未見嚴(yán)重副反應(yīng)發(fā)生，與以上文獻(xiàn)報(bào)道相近。

兩種藥物關(guān)于劑量的選擇及使用頻次仍存在爭議。亞洲國家人群因耐受性原因普遍采用每天1.5～2mg/kg，而歐美國家則是每天3mg/kg，究竟哪種劑量療效更好、副作用更少目前沒有定論[24];不同醫(yī)生對相同治療劑量的普萘洛爾使用的治療頻次亦不同，主要是以2次/天和3次/天居多，哪種更合適也存在分歧。噻嗎洛爾同樣如此，對于其使用的藥物濃度、給藥途徑及給藥頻次亦有爭議[25]。一般認(rèn)為外涂藥物的有效率與藥物使用頻率和時間是呈正比的，但考慮到實(shí)際操作中的困難程度和家長配合及認(rèn)知情況，本組中口服普萘洛爾及外用0.5%馬來酸噻嗎洛爾滴眼液均是采用最常用及方便有效的劑量及頻次。當(dāng)然能應(yīng)用治療的藥物也受所在醫(yī)院局限，譬如對噻嗎洛爾的選擇筆者醫(yī)院僅有滴眼液一種劑型可使用。

復(fù)發(fā)亦是藥物治療IH時廣大臨床工作者常擔(dān)心的問題。瘤體的再生及彩色多普勒超聲檢測到豐富的血流信號是判斷復(fù)發(fā)的標(biāo)準(zhǔn)[11]。有研究指出：普萘洛爾治療IH時，首次服藥年齡>8周、停藥時年齡<1歲、服藥劑量偏小均是復(fù)發(fā)的高危風(fēng)險[26]。雖然關(guān)于馬來酸噻嗎洛爾治療IH復(fù)發(fā)率的研究暫沒有類似報(bào)道，但是同樣作為β-受體阻斷藥，亦能給我們帶來思考。目前關(guān)于β-受體阻斷藥治療IH的復(fù)發(fā)機(jī)制仍不清楚，復(fù)發(fā)率可達(dá)10%～15%[23]，這與本組研究相符。

本文結(jié)果表明，口服普萘洛爾治療IH時聯(lián)合局部外用0.5%馬來酸噻嗎洛爾滴眼液并不會提高近期療效。值得指出的是本研究樣本量較小，并且研究過程存在偏倚，進(jìn)一步行大樣本量的前瞻性研究將更有利于確定療效，以指導(dǎo)臨床治療。

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[收稿日期]2020-08-19

本文引用格式：孫恒，倪志福，屈振繁.兩種給藥方式治療嬰幼兒血管瘤療效對比研究[J].中國美容醫(yī)學(xué)，2021，30（12）：86-89.