丁麗娜，王志斌，王 瑤，寧 杰，張憲黨，丁文宇,

（1.山東第一醫(yī)科大學附屬內(nèi)分泌與代謝病醫(yī)院（山東省內(nèi)分泌與代謝病研究所），山東濟南 250062；2.山東第一醫(yī)科大學（山東省醫(yī)學科學院），山東濟南 250062）

2型糖尿?。═ype 2 diabetes mellitus，T2DM）是一種以胰島素缺乏或胰島素抵抗或者兩者兼有引起的，以高血糖和血管并發(fā)癥為特征的慢性代謝紊亂性疾病。國際糖尿病聯(lián)合會（IDF）估計[1]，2019年全球20～79歲的成年人中有4.63億人患糖尿病，其中T2DM占90%。2020年中國成人糖尿病患病率為12.8%，成人糖尿病前期比例為35.2%，大陸糖尿病患者總數(shù)估計為1.298億[2]。中國糖尿病患病率持續(xù)升高，加強和改善糖尿病管理仍然任重而道遠。

T2DM的代謝異常可導致氧和氮自由基（ROS/RNS）水平的增加，這些物質(zhì)的增加與脂質(zhì)過氧化、蛋白質(zhì)的非酶糖基化以及葡萄糖的氧化有關(guān)，成為內(nèi)皮細胞功能障礙、細胞損傷和糖尿病并發(fā)癥的主要因素之一[3?4]。研究表明，抗氧化劑如維生素等能夠中和自由基，可以有效防止糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生，且血漿維生素水平與疾病發(fā)生具有相關(guān)性[5?7]。因此，抗氧化治療成為糖尿病治療中的有效措施之一。維生素C（vitamin C，VC）作為一種抗氧化劑，廣泛應(yīng)用于臨床治療，如癌癥、哮喘、敗血癥等[8?10]，但在糖尿病的預(yù)防和治療方面應(yīng)用少見。本文通過總結(jié)近年來國內(nèi)外關(guān)于VC在T2DM防治中的作用，分析VC的潛在作用機制，為VC在T2DM的防治提供參考。

1 維生素C概述

20世紀20年代，匈牙利科學家諾貝爾獎獲得者阿爾伯特·森特·哲爾吉首次發(fā)現(xiàn)了VC，并揭示了VC在治療和預(yù)防壞血病中的作用。VC是一種水溶性維生素，廣泛存在于水果和蔬菜中。VC作為人體必需的微量營養(yǎng)素，充足的攝入量，有助于維持人體的健康。

VC是單加氧酶、雙加氧酶和混合功能加氧酶催化的生化反應(yīng)的酶輔因子，可參與到各種酶促反應(yīng)中[11]。在膠原蛋白的生物合成中VC起著重要作用，膠原蛋白約占人體總蛋白的四分之一，是皮膚、骨骼、牙齒和結(jié)締組織的主要蛋白質(zhì)。脯氨酸羥化酶和賴氨酸羥化酶是參與前膠原生物合成的兩種酶，都需要VC才能發(fā)揮最大活性，若VC缺乏會損害膠原蛋白的合成[12?13]。VC可通過膽固醇單加氧酶參與膽固醇到膽汁酸的代謝，以及腎上腺的類固醇代謝。同時，它還能促進前列腺素E1和前列腺素I2以及一氧化氮的合成，具有細胞保護、抗突變活性、血管舒張和抑制血小板聚集的作用[14]。

2 維生素C水平與2型糖尿病發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)

目前，國內(nèi)外有關(guān)維生素C與T2DM相關(guān)性的研究發(fā)現(xiàn)，健康人群血漿VC水平較低時，患T2DM的風險增加；同時T2DM患者的血漿VC水平是偏低的，這主要與膳食營養(yǎng)中VC攝入水平有關(guān)，有吸煙史、糖尿病前期、T2DM患者或肥胖的成年人對VC的需求量更高[15]。另外，糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生與體內(nèi)VC的水平也有相關(guān)性。所以，VC水平的高低與糖尿病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，需引起廣泛重視。

2008年，歐洲諾?？税┌Y（EPIC-Norfolk）前瞻性研究對25639人進行了一項12年的隨訪研究[16]，該研究結(jié)果顯示，血漿中VC濃度高的個體患糖尿病的風險較低。EPIC-Norfolk研究[17]2020年又更新了一項對歐洲8個國家不同種族的22833人為期9.7年的隨訪調(diào)查研究，結(jié)果顯示血漿VC水平與T2DM發(fā)病率呈負相關(guān)。Eshak等[18]進行了一項納入40～79歲的19168名健康人的5年前瞻性隨訪研究，研究顯示，最終有494名志愿者發(fā)展為T2DM，通過比較兩組志愿者水溶性維生素的攝入水平，得出VC攝入量與T2DM發(fā)生風險呈負相關(guān)。Ashor等[19]進行關(guān)于補充VC對血糖控制的影響薈萃分析得出，長期補充VC的老年糖尿病患者的血糖濃度明顯降低。

近幾年來，國內(nèi)相關(guān)研究也得出VC攝入水平與患T2DM的風險成反比。中南大學湘雅醫(yī)院5168名被體檢人員中502名為T2DM患者，其中VC攝入水平的高低與T2DM患病之間呈負線性關(guān)系[20]。Zhou等[21]通過對哈爾濱市3483人進行調(diào)查發(fā)現(xiàn)，有178名為T2DM患者，VC的攝入在糖尿病發(fā)展中起到了保護作用，當VC的攝入量大于140 mg/d時，患糖尿病的風險小于5%。同濟醫(yī)學院對3009例無糖尿病史的妊娠婦女進行調(diào)查[22]，結(jié)果顯示：其中344例被診斷為妊娠糖尿病，膳食維生素C的攝入量與患病風險成反比。

Ragheb等[23]發(fā)現(xiàn)糖尿病患者補充VC可以幫助降低空腹血糖。周清[24]把小鼠體內(nèi)合成VC的古洛糖酸內(nèi)酯氧化酶（Gluo）敲除后，發(fā)現(xiàn)VC的缺乏會促進腫瘤壞死因子-α（TNF-α）誘導的胰島素抵抗。Tu等[25]通過小鼠試驗發(fā)現(xiàn)，高血糖會導致紅細胞VC降低，紅細胞剛性增加，這可能是導致微血管病變的原因之一。Owu等[26]在鏈脲佐菌素誘導的糖尿病大鼠中發(fā)現(xiàn)，口服VC可改善糖尿病大鼠的血液指標，減少血小板聚集，恢復(fù)電解質(zhì)失衡。Devanandan等[27]發(fā)現(xiàn)大多數(shù)服用二甲雙胍的糖尿病患者缺乏VC，補充VC會降低糖尿病患者的心血管風險。

3 維生素C治療2型糖尿病的可能機制

VC通常以兩種形式存在于體內(nèi)，還原型維生素C（又稱L-抗壞血酸（L-ascorbic acid,AA））和氧化型維生素C（dehydroascorbic acid,DHA），通常指的VC是AA。VC利用其特異的鈉離子依賴的專一轉(zhuǎn)運體-維生素C轉(zhuǎn)運體1和2（SVCT1/2）轉(zhuǎn)運進入細胞內(nèi)發(fā)揮其生物學效應(yīng)，而DHA則通過葡萄糖轉(zhuǎn)運體（GLUTS）被轉(zhuǎn)運進入細胞內(nèi)[28]。在高血糖濃度下，氧化型DHA會被抑制吸收進入細胞，使細胞內(nèi)VC水平偏低。

3.1 維生素C與胰島素抵抗

補充VC可以提高血液和肌肉中的VC水平，為機體清除氧自由基、改善氧化應(yīng)激提供基礎(chǔ)，進而改善胰島素抵抗。周清[24]以VC合成酶基因缺失的Gulo-/-基因敲除小鼠為研究對象，研究發(fā)現(xiàn)VC缺乏能通過促進TNF-α的表達引起慢性低度炎癥進而引起胰島素抵抗；然后通過建立TNF-α誘導的胰島素抵抗的HepG2細胞模型，驗證了VC具有改善胰島素抵抗的效應(yīng)；最終得出VC是通過調(diào)節(jié)胰島素受體底物/蛋白激酶B/糖原合成酶激酶3β信號通路來上調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運酶2蛋白表達，進而改善TNF-α誘導的HepG2細胞的胰島素抵抗。同時，Zhou等[21]在3483人的調(diào)查試驗中發(fā)現(xiàn)膳食VC的補充（高于200 mg/d），降低了T2DM的發(fā)生風險，其推測機制可能是通過抑制或改善氧化應(yīng)激而改善胰島素抵抗。EI-Aal等[29]研究了服用二甲雙胍的T2DM患者補充VC（1 g/d，90天），可以顯著改善胰島素抵抗；他們還發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，維生素補充組的SOD和GSH水平顯著升高，VC作用于自由基以減少氧化損傷，提高機體抗氧化防御能力，從而改善胰島素抵抗。Donin等[30]研究表明血漿VC水平與胰島素抵抗呈負相關(guān)。然而，Ali等[31]通過給予糖尿病大鼠不同劑量的VC8個月發(fā)現(xiàn)，VC增加了空腹血糖和胰島素抵抗，通過損害胰島素受體及其底物的磷酸化來減弱肝臟胰島素的上游作用，從而破壞糖耐量。因此，VC對胰島素抵抗的作用目前仍有不一致的結(jié)論，各項研究明確了氧化應(yīng)激在糖尿病及其并發(fā)癥中的關(guān)鍵作用，VC作為抗氧化劑通過降低氧化應(yīng)激對機體起到保護作用。

3.2 維生素C與胰島素敏感性

VC可通過多個環(huán)節(jié)直接或間接影響胰島素的敏感性。VC通過抑制脂肪生成和改善脂肪變性來改善胰島素敏感性[32]。在高胰島素血癥狀態(tài)下，骨骼肌可攝取吸收全身85%～90%的葡萄糖，是T2DM周圍胰島素抵抗的主要部位。Mason等[33]發(fā)現(xiàn)每日口服500 mg VC，連續(xù)4個月，可以顯著改善T2DM患者的葡萄糖代謝，肌肉細胞中VC濃度增加，活性氧和活性氮類物質(zhì)水平顯著降低，推測VC是通過改善骨骼肌的氧化應(yīng)激而增強胰島素敏感性的。Evans等[34]通過對胰島素治療患者補充VC（1 g/d，6周）后發(fā)現(xiàn)，患者氧化應(yīng)激減少，增加了胰島素對患者的有益作用。Dakhale等[35]通過對T2DM患者補充VC（1 g/d，12周）的研究發(fā)現(xiàn)，VC組空腹血糖改善，間接的通過降低糖毒性改善了胰島素的敏感性。Abdel-Wahab等[36]通過對肥胖高血糖小鼠補充VC的研究發(fā)現(xiàn)，飲水中補充VC降低了ob/ob肥胖小鼠的空腹血糖、糖化血紅蛋白和血液胰島素濃度，同時提高了胰島素敏感性。

3.3 維生素C與炎癥

T2DM肥胖患者體內(nèi)存在慢性低度炎癥，炎癥過程增加了活性氧的產(chǎn)生，這可能會耗盡包括VC等的抗氧化劑的儲存；VC似乎可通過調(diào)節(jié)炎癥因子改善慢性炎癥狀態(tài)[37?38]。Ellulu等[39]對糖尿病肥胖患者（平均BMI為36.93 kg/m2）每日補充1 g VC，結(jié)果顯示補充VC可以顯著降低肥胖組患者的空腹血糖和體重，同時也明顯降低了血清高敏C反應(yīng)蛋白和IL-6等炎癥因子的表達水平，改善了慢性低度炎癥狀態(tài)。VC的抗炎作用可能與其調(diào)節(jié)肝臟NF-?B DNA結(jié)合活性和下調(diào)白細胞介素及腫瘤因子的mRNA表達有關(guān)。糖尿病中受損的腸屏障功能通過增加細菌和腸源性內(nèi)毒素的吸收來介導代謝性內(nèi)毒素血癥[40]，增加炎癥狀態(tài)，而VC水平的改善可以減輕內(nèi)毒素血癥及其引發(fā)的促炎癥反應(yīng)，從而改善胰島素抵抗。

4 維生素C改善2型糖尿病并發(fā)癥的作用及機制

高血糖會對人體的代謝機制產(chǎn)生多種影響，例如氧化應(yīng)激的增加。異常高水平的自由基則導致細胞器和酶的破壞，增加脂質(zhì)過氧化，并發(fā)展成胰島素抵抗，繼而引發(fā)糖尿病腎病、心血管疾病等。氧化應(yīng)激和代謝途徑紊亂的相互作用形成了一個惡性循環(huán)，互為因果。因此，清除或中和這些自由基是一種潛在的治療糖尿病的方法。VC具有清除自由基并增加抗氧化劑防御酶的能力，它的攝入量與血清抗氧化狀態(tài)呈正相關(guān)[41]，在T2DM中發(fā)揮著重要作用。

4.1 維生素C對糖尿病腎病的影響

糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）是糖尿病最常見的慢病并發(fā)癥之一，其發(fā)生的中心環(huán)節(jié)之一是細胞內(nèi)活性氧自由基的過量產(chǎn)生?？寡趸瘎┑慕槿耄梢越档脱趸瘧?yīng)激，延緩DN的發(fā)展。給予糖尿病患者VC補充可能是一種有效的防治DN的治療途徑。

肖謙等[42]研究了不同劑量VC對糖尿病大鼠腎臟醛糖還原酶（AR）活性的影響，3種劑量VC治療組（30、90、270 mg/kg/d）的血漿、腎臟VC水平與正常對照組比較差異無顯著性，但是AR活性較糖尿病組明顯降低。吉星[43]首先通過Gulo-/-小鼠驗證了，VC缺乏會加重鏈脲佐氧霉素（STZ）誘導的糖尿病小鼠的腎小球損傷；其次利用STZ誘導的糖尿病大鼠和T2DM db/db小鼠，發(fā)現(xiàn)補充VC可顯著降低其尿蛋白，改善動物的腎功能；最后用大鼠系膜細胞探索其分子機制為VC可能通過AKT/Ski/Smad7 信號通路抑制轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β），抑制細胞擴張和細胞外基質(zhì)的累積，從而通過抗炎作用改善DN。

值得注意的是，由于VC是通過腎臟進行排泄，因此會在腎衰竭患者體內(nèi)形成積聚，并且在血液透析期間也會在透析液中流失。所以，腎臟功能損傷患者的VC補充必須同時考慮VC缺乏和VC毒性這兩個因素。

4.2 維生素C對糖尿病心血管疾病的影響

研究表明，糖尿病的代謝異常會導致大血管和小血管內(nèi)皮細胞以及心肌細胞中線粒體超氧化物的過度產(chǎn)生，而抗氧化劑可以相應(yīng)地改善血管內(nèi)皮功能，補充VC可降低心血管疾病的發(fā)生風險[27]，這也是日常生活中一直強調(diào)增加水果和蔬菜的攝入量的原因之一。

研究發(fā)現(xiàn)，補充VC可改善糖尿病患者受損的內(nèi)皮依賴性血管舒張功能[44]，每日補充0.3 g VC可明顯改善T2DM患者血管內(nèi)皮功能[45]。Sabrina等[46]對糖尿病兒童和青少年長期攝入VC后的觀察顯示，VC可以改善某些超聲心動圖參數(shù)從而增強血管內(nèi)皮功能。Lamb等[47]對401名糖尿病患者進行了5年隨訪，研究者認為水果和蔬菜攝入量與診斷為糖尿病患者的心血管危險因素呈負相關(guān)。VC通過促進前列腺素E1、前列腺素I2和內(nèi)皮一氧化氮的生成，使必需脂肪酸代謝恢復(fù)正常，從而起到保護細胞、抗誘變、抗血管擴張和抗血小板聚集的作用，進而有助于降低T2DM患者的高血糖水平[14]。糖尿病患者的紅細胞VC含量較低、硬度較高、β-血影蛋白減少，人紅細胞β-血影蛋白隨著糖尿病的惡化而下降，而補充VC后，紅細胞狀態(tài)發(fā)生逆轉(zhuǎn)[25]。

4.3 維生素C對糖尿病牙周病的影響

VC在維持結(jié)締組織和牙周組織的完整性方面起著關(guān)鍵作用，當VC水平偏低時，更容易引發(fā)牙周疾病；當VC水平正常時，對牙周疾病的改善似乎沒有作用[48]。

Patil等[49]研究發(fā)現(xiàn)，牙周炎合并T2DM組患者與健康對照組相比，血漿VC水平和SOD水平顯著降低，牙周炎中更嚴重的組織破壞與過度的活性氧生成有關(guān)；VC水平低時增加了機體感染的易感性，損害中性粒細胞和巨噬細胞的功能，進而降低了其清除自由基的作用。然而，在基線水平上有足夠的血漿維生素C水平的T2DM患者，每日服用500 mg VC，2個月后，受試者血漿VC水平明顯升高到適當水平，患者牙周參數(shù)均較基線時有明顯改善，但組間無顯著性差異，從而得出VC對牙周炎患者的牙周狀況沒有額外地改善作用[50]。

5 結(jié)語

VC與T2DM及其并發(fā)癥密切相關(guān)，健康人群血漿VC水平與T2DM的患病風險呈負相關(guān)；T2DM患者血漿VC水平普遍偏低；補充VC可以改善胰島素抵抗、改善炎癥狀態(tài)，同時可延緩糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展和心血管發(fā)生風險，但在糖尿病牙周疾病方面并沒有明顯的改善作用。VC對糖尿病患者產(chǎn)生的積極作用，可能是通過改善機體氧化應(yīng)激，進而改善胰島素抵抗及胰島素敏感性和炎癥狀態(tài)而起到的作用，但其作用機制仍未闡明清楚。對于VC水平低的T2DM患者或早期T2DM患者，適當補充日常所需的VC，可能是一種防治糖尿病的有效措施。同時未來研究的深入，VC是否需要長期補充、補充量多少、補充來源等問題明確后，VC的利用將為糖尿病的防治提供新的思路。