顧玉婷，李澤武，陳曉麗，代會穎，韓瀟，陳亞楠，楊愛軍*

(1.濟寧醫(yī)學院臨床醫(yī)學院，濟寧 272067；2.濟寧醫(yī)學院附屬醫(yī)院，濟寧 272029)

人類胚胎著床涉及多方面因素，胚胎的質量和發(fā)育潛能與子宮內膜對胚胎的容受性至關重要，其中子宮內膜因素約占60%，胚胎因素略低于40%[1]。只有當子宮內膜具有良好的容受性時，才能接受并容納胚胎，促進胚胎與子宮內膜的相互作用。因此，準確評估子宮內膜容受性，對提高輔助生殖技術的臨床妊娠率具有重大意義。目前評估子宮內膜容受性的方法有多種，包括檢測雌激素、孕激素水平，超聲下測量子宮內膜的厚度、容積、分型、血流灌注等。近年來，隨著對胚胎著床影響因素的深入研究，發(fā)現(xiàn)Periostin(POSTN)在女性生殖系統(tǒng)疾病中作用廣泛，如子宮內膜異位癥、輸卵管積水、多囊卵巢綜合征(PCOS)、子宮肌瘤、子宮內膜癌、卵巢癌等。POSTN在子宮內膜容受性中的作用也引起了生殖領域學者的重視。研究表明，在月經周期和胚胎著床過程中POSTN均有差異表達[2]，提示其可作為子宮內膜容受性潛在的生物學標志物，以期更好地評估子宮內膜容受性，提高輔助生殖技術中胚胎植入率和臨床妊娠率。

一、POSTN的結構和功能

POSTN是一種細胞外基質(ECM)蛋白，由836個氨基酸殘基組成，分子量90 kDa[3]。它于1993年首次在小鼠成骨細胞系中被鑒定為細胞粘附蛋白，并被命名為成骨細胞特異性因子-2(OSF-2)，由于其在長骨周圍優(yōu)先表達，后被重新命名為POSTN。研究發(fā)現(xiàn)，POSTN是一種分泌蛋白，包含N-末端、1個富半胱氨酸EMI結構域、4個重復序列FAS-1 結構域及其C-末端。EMI結構域和FAS-1結構域與纖連蛋白、腱蛋白C等ECM組分相互作用。C-末端區(qū)域可結合多種其他ECM蛋白，其長短的不同形成了不同的亞型[4]。人類組織中POSTN共有8種同源異構體被報道，POSTN同源異構體的表達方式對很多腫瘤的發(fā)生有著重要的影響[5]。

多項研究發(fā)現(xiàn)POSTN蛋白的表達受到例如轉化生長因子(TGF)-β1、β2或β3和骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2(BMP-2)的調節(jié)；此外，血管緊張素Ⅱ、成纖維細胞生長因子(FGF)、血小板衍生生長因子-BB(PDGF-BB)、白細胞介素-4(IL-4)、IL-13等均可增加POSTN蛋白的表達；它可以與整合素αvβ3、αvβ5和α6β4等多種受體結合，隨后通過FAK和PI3K激活Akt/PKB通路調節(jié)下游基因，如膠原蛋白、趨化因子和纖維連接蛋白等的表達，從而促進細胞增殖、存活、遷移和代謝[6-9]。同時，POSTN還與其他細胞外基質蛋白結合，增強Wnt信號通路轉導，誘導腫瘤細胞自我更新、增殖和轉移[10]。

POSTN具有支撐細胞外基質結構、改變細胞外基質理化特性、調節(jié)組織機械強度、平衡組織穩(wěn)態(tài)和適應性的功能[11-12]。POSTN在成人和胚胎等多種組織器官中均有表達，如：肺、甲狀腺、胃、結腸、陰道、卵巢、睪丸、前列腺等，它在細胞粘附、炎癥修復、梗死心肌、癌癥組織中會出現(xiàn)明顯高表達現(xiàn)象[13]。POSTN在人體中對維持組織結構及其重塑非常重要，在個體發(fā)育的多個過程中起著重要作用。同時，POSTN可以隨月經周期在子宮內膜呈特異性表達，在胚胎著床及正常妊娠中發(fā)揮重要作用。在生殖系統(tǒng)中，POSTN參與子宮內膜異位癥纖維化的調節(jié)[14]；作為一種細胞外基質蛋白其在子宮肌瘤中表達顯著上調[15]；在PCOS女性患者血清中其表達水平明顯升高[16]；在正常子宮內膜中，其存在于整個月經周期，并且月經周期的不同時期存在差異性表達[17]。

二、POSTN與子宮內膜容受性

通過對POSTN的作用機制及其功能的不斷研究，人們發(fā)現(xiàn)POSTN在生殖系統(tǒng)中的主要作用表現(xiàn)為：(1)在妊娠期間，POSTN在子宮、胎盤之間的黏附和細胞信號轉導中發(fā)揮作用；(2)POSTN在子宮間質細胞中廣泛表達，可促進子宮蛻膜化及胚胎侵入子宮；(3)POSTN可促進子宮和胎盤組織分泌多種細胞因子，有利于胚胎順利著床及妊娠的維持。

1.POSTN在子宮內膜容受性的建立和胚胎著床中的表達及作用：子宮內膜受卵巢類固醇激素的影響呈現(xiàn)周期性的變化，根據(jù)內膜的形態(tài)可分為增殖期和分泌期。子宮內膜的生長和發(fā)展由雌激素和孕激素控制，這些激素在不同時期濃度會發(fā)生改變，并通過與受體相互作用使子宮內膜狀態(tài)改變。POSTN在不同時期的子宮內膜中的表達存在明顯差異，同樣受卵巢分泌的雌激素、孕激素的調節(jié)。Hiroi等[17]首次研究了POSTN在子宮內膜中的表達，采用逆轉錄聚合酶鏈反應檢測法，發(fā)現(xiàn)在增殖早期和中期POSTN表達明顯增加；而在增殖晚期、分泌中期和分泌晚期，POSTN表達明顯減少。此外，他們還發(fā)現(xiàn)在增殖早期、增殖中期和分泌早期及分泌晚期，子宮內膜間質細胞中的POSTN表達增加。證實了POSTN在大鼠子宮內膜和人子宮內膜中的表達受卵巢分泌的雌激素、孕激素的調節(jié)。Ahn等[18]研究發(fā)現(xiàn)POSTN mRNA主要存在子宮內膜腔上皮和腔內膜的間質中，用孕酮處理未妊娠綿羊子宮，發(fā)現(xiàn)其子宮內膜中POSTN mRNA含量比未處理組更豐富。進一步證實了POSTN在子宮內膜的表達受卵巢類激素的調節(jié)。

癌細胞轉移過程的分子機制與人類胚胎植入過程中觀察到的分子機制相似，負責細胞粘附的ECM蛋白可能會對種植產生影響，從而使癌細胞得以維持。POSTN作為一種ECM蛋白，在誘導腫瘤細胞自我更新、增殖和轉移中起著至關重要的作用。這種促進細胞黏附、增殖、轉移的作用也提示了POSTN在著床過程中的重要作用。POSTN可以增加Wnt信號通路；在宮頸癌、結直腸癌、肝癌、肺癌、腎細胞癌等多種癌癥中，Wnt信號通路均顯著活化[19]。還有研究表明Wnt信號在植入前的胚胎發(fā)育、植入時囊胚的激活以及子宮的發(fā)育和蛻膜化等多個植入和蛻膜化事件中起著至關重要的作用[20]。推斷出POSTN在胚胎植入過程中也發(fā)揮著重要作用。POSTN可以通過與整合素結合激活PI3K/Akt介導的信號通路，已知PI3K/Akt可以促進子宮內膜蛻膜化，增強滋養(yǎng)層細胞附著或遷移[21-22]。POSTN在黃體期子宮內膜腺上皮內表達最高，同時表達于胚泡滋養(yǎng)層細胞，并持續(xù)表達于子宮-胎盤接觸面細胞黏附分子，參與滋養(yǎng)細胞和子宮內膜之間的相互作用。有研究表明，POSTN在新生兒臍帶中的表達高于成人血清[23]。對妊娠12～14 d的綿羊子宮內膜中POSTN mRNA進行檢測，發(fā)現(xiàn)孕酮處理的綿羊子宮內膜中檢測到較高水平的POSTN mRNA，并能刺激滋養(yǎng)外胚層細胞的滯留和遷移[18]。這些結果證實POSTN與妊娠早期的胚胎著床有著密切的關系。

2.POSTN對妊娠的影響：POSTN可以作為評估妊娠進展以及妊娠結局的標志物。Morelli等[2]研究了妊娠期婦女體內組織和血清中POSTN的表達，分析了蛻膜和滋養(yǎng)層組織中POSTN mRNA和蛋白的表達，對比自然流產和人工流產婦女體內血清POSTN蛋白水平，結果發(fā)現(xiàn)人工流產的婦女蛻膜組織和滋養(yǎng)層組織中POSTN mRNA和蛋白水平明顯高于自然流產婦女。提示POSTN的高表達對妊娠的正常進展起著重要作用。然而，F(xiàn)reis等[24]通過ELISA檢測接受體外受精/卵胞漿內單精子注射(IVF/ICSI)和卵巢刺激且妊娠早期結局已知的患者的POSTN水平，發(fā)現(xiàn)在流產患者中POSTN水平升高，與正常妊娠的患者POSTN水平下降形成對比，由此推斷POSTN可能可以作為評估妊娠結局的潛在標記物。但由于相關研究有限，樣本量較少，POSTN的水平如何變化對妊娠維持有利仍具有爭議，需要進一步研究。Dobreva等[25]通過對小鼠體內骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)靶基因的研究，發(fā)現(xiàn)在小鼠體內，BMP信號級聯(lián)的幾個組成部分中任一部分的缺失將導致早期羊膜的發(fā)育缺陷；通過對BMP在不同胚外組織中的基因表達比較分析中，揭示了POSTN mRNA在羊膜中的富集，證實了POSTN對羊膜發(fā)育的影響。Sasaki等[26]研究了POSTN在子癇前期發(fā)病機制中的作用，用RT-PCR和原位雜交檢測了子癇前期和正常血壓孕婦的胎盤，發(fā)現(xiàn)胎盤基質細胞中表達了許多粘附分子，胎盤功能障礙是植入減少的原因；同時發(fā)現(xiàn)血清POSTN水平升高，其在胎盤基質細胞中的表達明顯增加。

3.POSTN和整合素在子宮內膜容受性建立中的表達及作用：POSTN作為整合素重要的配體，對子宮內膜容受性及胚胎植入和妊娠維持起著重要作用。整合素αvβ3于月經周期的第20天(相當于月經周期的分泌中期)開始表達，可持續(xù)至妊娠期。其表達與“種植窗”的開啟相一致，是目前公認的突出反映子宮內膜容受性的黏附分子[27]。孕激素受體的下調與整合素αvβ3直接相關。Pandey等[28]研究了孕激素在調節(jié)子宮內膜上皮細胞中黏附分子的表達，發(fā)現(xiàn)孕激素處理顯著增強了包括整合素等相關黏附分子mRNA的表達。整合素αvβ3與胚胎—子宮內膜黏附過程直接有關。大量的動物實驗和臨床數(shù)據(jù)證實，植入窗期子宮內膜整合素αvβ3和POSTN的異常表達與部分不孕癥的發(fā)生密切相關[29]。同時，二者的異常表達也可能是胚胎著床失敗的原因之一。Esmaeilzadeh等[30]比較了復發(fā)性植入失敗(RIF)婦女與非RIF婦女子宮內膜間充質干細胞中的整合素αvβ3表達，研究發(fā)現(xiàn)RIF組整合素αvβ3表達低于非RIF組。提示整合素αvβ3水平低下可能導致胚胎著床失敗。Eroglu等[31]通過一項前瞻性研究，對比早期妊娠自然流產(妊娠10周)與自愿終止妊娠(妊娠10周)的患者，發(fā)現(xiàn)自然流產患者血清POSTN水平明顯降低。

4.POST對女性生殖系統(tǒng)的影響：子宮內膜異位癥、PCOS和子宮肌瘤等良性婦科疾病均可以導致子宮內膜容受性下降或使子宮內膜環(huán)境破壞，從而導致胚胎著床失敗，影響妊娠結局。POSTN通過促進人子宮內膜間質細胞(ESCs)的遷移、侵襲和粘附促進子宮內膜異位癥的發(fā)病。Zheng等[32]研究表明POSTN通過ILK-Akt信號通路增強子宮內膜上皮細胞(EECs)的侵襲和遷移能力，促進EECs的上皮—間充質轉化。Logan等[33]比較子宮內膜異位和正常子宮的同位間質細胞和上皮細胞，發(fā)現(xiàn)在子宮內膜異位間質細胞中，POSTN表達明顯上調。不孕癥與子宮內膜異位癥之間有著密切聯(lián)系。約30%～50%的子宮內膜異位癥患者合并不孕。子宮肌瘤在女性不孕癥的病因中占約5%～10%，子宮肌瘤引起的不孕主要與子宮解剖結構和功能、激素水平、子宮內膜環(huán)境的改變和子宮內膜蛻膜化受損有關。子宮肌瘤的主要特征是細胞外基質過度沉積，POSTN是一種分泌性基質細胞蛋白。有研究對子宮肌瘤蛋白質組學分析，發(fā)現(xiàn)增加細胞外基質蛋白的表達，特別是POSTN表達增強，是子宮肌瘤的標志之一[15]。Chen等[16]研究表明，PCOS患者血清POSTN水平明顯高于非PCOS患者，同時發(fā)現(xiàn)血清POSTN水平與體重指數(shù)(BMI)、胰島素抵抗呈正相關，與胰島素敏感指數(shù)呈負相關。不孕是PCOS患者最常見的臨床表現(xiàn)，PCOS還可以導致肥胖、血脂異常和糖代謝異常。POSTN與甘油三酯代謝、慢性炎癥和胰島素抵抗等密切相關。

三、總結和展望

POSTN在人子宮內膜容受性的建立和胚胎種植過程中發(fā)揮重要作用。但是近年來，有一些學者提出，POSTN作為子宮內膜容受性的標志物有待商榷，子宮內膜容受性的建立是一個非常復雜的過程，不是由單一的某個分子控制。為了更好的理解POSTN在子宮內膜容受性的建立和胚胎種植中的表達和作用，我們需要在基因組學、蛋白組學及功能學方面進一步地開展更多的實驗和研究，以期得到更科學的結論。