王佳媛，孫林，楊琳

（1.遼寧省大連市婦幼保健院生殖中心，遼寧 大連 116021；2.遼寧省大連市婦幼保健院婦產(chǎn)科，遼寧 大連 116021）

卵巢儲備功能低下（diminished ovarian re-serve，DOR）是卵巢的卵母數(shù)量及質(zhì)量下降所導(dǎo)致的生育能力下降，其發(fā)生機制多與患者的年齡卵母細胞數(shù)量、質(zhì)量等因素有關(guān)，臨床妊娠率較低，流產(chǎn)率較高。因環(huán)境、社會等因素的影響，我國女性的生育年齡延遲，在嘗試生育時發(fā)現(xiàn)DOR[1]。因此，改善患者的卵巢儲備功能，提高患者的臨床妊娠率是臨床學(xué)者的研究重點。目前對DOR 患者行促排卵方案可作為一種很有效的治療方法，具有一定的促排卵效果。但因患者卵巢儲備功能下降進行輔助生殖技術(shù)時在促排卵時反應(yīng)不良，獲卵數(shù)較少，妊娠率較低[2]。脫氫表雄酮（dehydroepiandrosterone，DHEA）是機體外周循環(huán)中常見的甾體激素，其產(chǎn)生的原因主要由腎上腺皮質(zhì)網(wǎng)狀帶及卵巢細胞膜細胞，是睪酮與雌二醇生成的中間產(chǎn)物，可有效改善卵巢儲備功能低下患者的性激素指標，再增加輔助生殖，可提高臨床妊娠率，降低流產(chǎn)率，改善妊娠結(jié)局。相關(guān)研究指出，DHEA明顯影響患者的卵巢功能，可將患者的卵巢儲備功能有效改善，提高臨床妊娠率[3]。鑒于此，本研究旨在探討DHEA對DOR患者妊娠率及性激素的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年5月至2019年1月本院收治的88 例卵巢儲備功能低下患者作為研究對象，采用隨機數(shù)字表法分為兩組，各44 例。對照組年齡28～41 歲，平均年齡（35.46±3.74）歲；不孕年限1～10 年，平均（4.63±2.80）年；BMI 18.5～24.0 kg/m2，平均（21.58±1.24）kg/m2。觀察組年齡29～42歲，平均年齡（35.23±3.48）歲；不孕年限1～9 年，平均（4.26±2.51）年；BMI 18.5～23.5 kg/m2，平均（21.62±1.23）kg/m2。兩組臨床資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準，患者及家屬均自愿簽署知情同意書。

1.2 納入及排除標準 納入標準：①月經(jīng)周期第2～3 天，卵泡生成激素（FSH）/黃體生成激素（LH）＞3∶2或基礎(chǔ)卵泡激素（bFSH）＞10 IU/L，卵泡數(shù)（AFC）＜10 個；②女方輸卵管通暢；③男方精液正常。排除標準：①子宮內(nèi)膜異位癥；②輸卵管積水；③近3個月服用過激素類藥物；④伴有內(nèi)分泌及全身系統(tǒng)疾病；⑤高泌乳素癥；⑥行卵泡質(zhì)內(nèi)單精子顯微注射。

1.3 方法

1.3.1 對照組 對照組口服維生素E，每次100 mg，每天3次，連續(xù)服用2個月經(jīng)周期。

1.3.2 觀察組 觀察組在對照組基礎(chǔ)上口服DHEA（美國，厲孕，規(guī)格：90粒/瓶），每次25 mg，每天3次，連續(xù)服用2個月經(jīng)周期。

兩組均治療2 個月經(jīng)周期后，進行促排卵方案：從患者的月經(jīng)周期第3天開始口服來曲唑（浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20133109，規(guī)格：2.5 mg），每天5 mg，連續(xù)服用5 d，第8 天開始肌注人絕經(jīng)期促性腺素（HMG），每天75～150 IU，B超下對卵泡發(fā)于進行檢測，并根據(jù)卵泡的發(fā)育情況酌情對HMG 劑量進行調(diào)整，并當患者的卵泡直徑≥18 mm 時，肌注人絨毛促性腺激素（hCG）10 000 IU，囑咐患者在hCG 注射24～26 h 內(nèi)同房，14 d 后抽取患者靜脈血對hCG 進行測定，陽性者在4周后觀察胎心搏動者即為臨床妊娠。

1.4 觀察指標 ①比較兩組治療前及治療2個月經(jīng)周期后第一次月經(jīng)的性激素水平，取靜脈血3 mL，采用美國雅培公司生產(chǎn)的i2000 免疫分析儀及相應(yīng)試劑檢測雌二醇（E2）、卵泡生成激素（FSH）、睪酮（T）、黃體生成激素（LH），計算FSH/LH比值。②比較兩組促排卵相關(guān)指標，hCG日E2水平、hCG日LH 水平。③比較兩組妊娠結(jié)局，術(shù)后隨訪1 年，比較兩組臨床妊娠率、早期自然流產(chǎn)率。抽取患者靜脈血對hCG進行測定，陽性者在4周后觀察胎心搏動者即為臨床妊娠。④比較兩組輕度卵巢刺激征的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 25.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)處理，計量資料以“±s”表示，組間用獨立樣本t 檢驗，組內(nèi)用配對樣本t 檢驗，計數(shù)資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組性激素水平比較 治療前，兩組E2、FSH、T、FSH/LH水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；治療后，兩組FSH、T、FSH/LH水平均降低，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，兩組E2水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表1。

2.2 兩組促排卵指標比較 觀察組hCG 日LH、E2水平均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

2.3 兩組臨床妊娠效果比較 隨訪1 年，觀察組臨床妊娠率97.73%（43/44）高于對照組81.82%（36/44），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組早期自然流產(chǎn)率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表3。

2.4 兩組不良反應(yīng)比較 治療后，觀察組出現(xiàn)輕度卵巢刺激征2 例，臨床主要表現(xiàn)為輕微腹脹，輕度卵巢刺激征發(fā)生率為4.55%（2/44）；對照組出現(xiàn)輕度卵巢刺激征9例，輕度卵巢刺激征發(fā)生率為20.45%（9/44）；觀察組輕度卵巢刺激征發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=5.091，P=0.024）。

表1 兩組患者性激素水平比較（±s）Table 1 Comparison of sex hormone levels between the two groups(±s)

表1 兩組患者性激素水平比較（±s）Table 1 Comparison of sex hormone levels between the two groups(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05

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表2 兩組患者促排卵指標比較（±s）Table 2 Comparison of ovulation promotion indicators between the two groups(±s)

表2 兩組患者促排卵指標比較（±s）Table 2 Comparison of ovulation promotion indicators between the two groups(±s)

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表3 兩組患者臨床妊娠效果比較[n（%）]Table 3 Comparison of clinical pregnancy effect between the two groups of patients[n(%)]

3 討論

卵巢儲備功能是指卵巢產(chǎn)生卵子數(shù)量及質(zhì)量的潛力，間接反應(yīng)患者的卵巢功能，且卵巢儲備功能主要由患者的體質(zhì)量、年齡、生活習(xí)慣等因素及卵巢手術(shù)等造成，是臨床常見于年齡＞35歲女性患者不孕不育的主要原因。相關(guān)研究指出，由于全球生育年齡的推遲，約有10%的不孕女性存在卵巢儲備功能低下，且比例在不斷擴大[4]。因此，對卵巢儲備功能下降生育是臨床治療急需解決的難題。卵巢儲備功能低下患者臨床常表現(xiàn)為E2水平升高，F(xiàn)SH、FSH/LH水平上升，且患者的卵巢能能衰弱后，患者的E2水平下降，并當E2＞80 pg/mL，F(xiàn)SH＞10 IU/L 時，在促排卵過程中，因卵巢患者無反應(yīng)或反應(yīng)低，臨床較難妊娠。相關(guān)研究指出，影響患者的IVF-EF結(jié)局的重要因素是卵巢儲備功能，卵巢反應(yīng)性較差是DOR患者常存在現(xiàn)象，卵母細胞較差，獲卵率低，有較高的流產(chǎn)率及較低的流產(chǎn)率[5]。同時DOR 患者即使成功妊娠，流產(chǎn)現(xiàn)象也普遍發(fā)生，因此，DOR患者是臨床較難生育人群。

睪酮（T）可通過與雄激素受體結(jié)合促進患者的卵泡發(fā)育和非優(yōu)勢的卵泡閉鎖，對卵泡顆粒細胞分泌的FSH活性有調(diào)節(jié)作用，是顆粒細胞分化及卵泡成熟的重要調(diào)節(jié)劑。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組FSH、T、FSH/LH水平均降低，且觀察組低于對照組，hCG日E2、LH水平均高于對照組，且隨訪1年，觀察組臨床妊娠率為97.73%（43/44），高于對照組的81.82%（36/44），輕度卵巢刺激征發(fā)生率低于對照組，且兩組早期自然流產(chǎn)率及E2水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，表明DOR患者采用脫氫表雄酮和促排卵方案的效果較好，可有效調(diào)節(jié)患者性激素水平，提高妊娠率，減少不良反應(yīng)發(fā)生。維生素E 是一種抗氧化劑，可改善患者的妊娠質(zhì)量，適量的補充可改善母體孕期的健康狀況，降低早產(chǎn)、低質(zhì)量等不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率。且維生素E還可促進性激素分泌，使卵巢儲備功能低下患者的體內(nèi)激素水平提升，使患者的生育能力提升，且還具有一定的流產(chǎn)預(yù)防作用；維生素E還可逆轉(zhuǎn)氧誘導(dǎo)的胚胎發(fā)育毒性，降低氧化應(yīng)激損傷腎臟系統(tǒng)，降低某些物質(zhì)對生殖系統(tǒng)的毒性作用，促進患者胚胎的正常發(fā)育。但臨床對于DOR患者采用維生素E改善的生殖機能只能在一定的劑量范圍有效，如使用劑量過高會抑制患者的卵巢功能，不良反應(yīng)較多。相關(guān)研究指出，DHEA可增加顆粒細胞增殖標記物Ki-67 表達，以及早卵泡期的康穆勒氏荷爾蒙（AMH）水平，促進卵泡生成，增加卵母數(shù)量[6]。DHEA 是睪酮生物合成中的中間產(chǎn)物，有卵泡細胞膜、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎上腺共同分泌的具有雄性激素的活性激素，且雄性激素較弱，廣泛在人體的循環(huán)系統(tǒng)和組織器官中分布，在外圍組織中雄性與雌性激素更為活躍。隨著年齡增長，DHEA 分泌減少，故DHEA 與人體衰老有一定關(guān)系。相關(guān)研究指出，DHEA 與卵巢功能密切相關(guān)[7]。也有研究指出，DHEA 卵巢的衰老減緩的作用，對卵巢免疫有重要的調(diào)節(jié)作用，且在生理劑量下，DHEA可提升華智能和血液中的胰島素樣生長因子（IGF-1）的濃度，作為雌激素的前體激素[8]。粘連蛋白是細胞外基質(zhì)的組成成分，可反映細胞功能，而DHEA 可對卵泡凋亡進行抑制，將粘連蛋白水平降低增加老齡鼠的卵泡數(shù)量。但患者在服用DHEA多伴有多毛、性欲增強、聲音變粗及痤瘡等情況，且采用DHEA 男性胎兒的出生率較高，但未見男胎女性化表現(xiàn)。但臨床對于DHEA 的機制及安全性并不明確，仍需進一步的對其進行研究，但目前DOR 患者服用DHEA 可有效提升臨床妊娠率。鑒于本研究樣本量有限，隨訪時間較短，后期應(yīng)加大樣本量，延長隨訪時間，進一步分析脫氫表雄酮對卵巢儲備功能低下患者的效果。

綜上所述，DOR患者采用脫氫表雄酮和促排卵方案的效果較好，可有效調(diào)節(jié)患者性激素水平，提高妊娠率，減少不良反應(yīng)發(fā)生。