王露陽，王尚乾

(1.南京醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院臨床醫(yī)學系，江蘇南京 210029；2.南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院泌尿外科，江蘇南京 210029)

為加強對罕見病的認識和管理，2020年5月國家公布了第一批罕見病目錄，將Castleman病等121種臨床疾病正式列為我國罕見病種。Castleman病又稱巨大淋巴結增生癥血管濾泡性淋巴組織增生，以無痛性腫大淋巴結為突出的臨床表現(xiàn)。臨床上根據(jù)受累淋巴結的數(shù)量將其分為單中心型Castleman病(unicentric Castleman disease，UCD)和多中心型(multicentric Castleman disease，MCD)。根據(jù)組織病理學結果，Castleman病又可分為3種亞型：透明血管型(Hyaline vascular variant)、漿細胞型(Plasma cell variant)和混合型(mixed variant)。Castleman病好發(fā)于胸部、頸部、腹股溝和腋窩的淋巴結，發(fā)生于腹膜后的Castleman病很少見。癥狀不具有特異性，容易誤診。對于單中心型Castleman瘤，手術效果較好，復發(fā)率較低；然而對于多中心型Castleman病，其治療方法復雜，包括手術、單克隆抗體、化療等。本文回顧性分析我中心在2008—2018年間，腹膜后單中心型Castleman病的臨床病理特征和診療經(jīng)驗，為罕見病的臨床診治提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2008年1月1日至2018年9月1日我院收治的腹膜后腫瘤患者資料，經(jīng)手術切除且病理證實為Castleman病12例，其中男性4例，女性8例；年齡16～68歲，中位年齡45歲。主要收治科室為泌尿外科、胰膽外科、血液科、婦科。1例主訴上腹部持續(xù)性隱痛，1例因梗阻性黃疸收治入院，其余10例患者均體檢發(fā)現(xiàn)占位。我院CT示邊緣清晰，動脈期明顯強化，其中5例伴有腹主動脈旁多發(fā)淋巴結影。影像學均提示為單發(fā)占位。1例因腎上腺區(qū)占位且去甲腎上腺素(1 005.79 pg/mL，正常值10～70 pg/mL)升高誤診為嗜鉻細胞瘤，1例因PET/CT提示胰體部占位誤診為胰腺癌，術后均修正診斷為Castleman瘤。

1.2 方法所有患者術前均完善血常規(guī)、血生化、C反應蛋白(C-reactin protein，CRP)、凝血功能、輸血前8項等血液學檢查。其中1例術前考慮嗜鉻細胞瘤，予α受體拮抗劑治療2周，術前輸血漿準備，其他病例未予特殊治療，所有病例均行開放/腹腔鏡腹膜后(外)腫物切除術，其中2例行術后輔助化療，分別為R-CHOP(利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿、潑尼松)、R-COP(利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、長春新堿、潑尼松)、CHOP(環(huán)磷酰胺+長春地辛+表柔比星+氫化潑尼松)方案，術后1～3個月復查CT。隨訪時間1個月至102個月，中位隨訪時間為46個月。

2 結 果

6例血液學檢查結果無明顯異常，其余6例均患有不同程度的貧血(50%)，平均血紅蛋白111.7 g/L，唯一的1例漿細胞型患者經(jīng)直接Coombs實驗證實患有自身免疫性溶血性貧血。1例(8.3%)患有低蛋白血癥；1例(8.3%)血小板明顯增多為539×109/L;2例乳酸脫氫酶( lactic dehydrogenase，LDH)明顯升高，平均LDH濃度為238 U/L，CRP檢測未見明顯異常。影像學檢查發(fā)現(xiàn)1例(8.3%)有多漿膜腔積液，2例(16.7%)肺部炎癥伴胸膜增厚。此外，3例(25%)出現(xiàn)了脂蛋白(a)明顯增高，平均690 mg/dL(423～1 066 mg/dL)；1例經(jīng)免疫相關抗體檢測患有自身免疫性肝病。12例患者均行影像學檢查(圖1)，其中6例在我院行增強CT，1例行PET-CT， 2例在外院CT平掃，3例因外院轉(zhuǎn)診而致具體影像資料缺失。

12例患者的隨訪情況見表1。

表1 12例Castleman病患者的臨床資料

3例行完整腹腔鏡下腫物切除，9例行開放手術，腫瘤均完整切除送病理。12例術后標本，最大徑3.5～10.5 cm，平均6.6 cm；病理類型包括11例透明血管型，1例漿細胞型(圖2)。該漿細胞型患者術后2個月復查CT示：術區(qū)原腫瘤位置見條索狀低密度影，考慮術后改變，開始R-CHOP方案化療3個療程(21 d/療程)后再次復查CT，原條索狀低密度影減小，部分緩解，改行R-COP方案化療，3個療程后復查CT示：術區(qū)低密度影較上次減小。另1例病例腫瘤大小為10.5 cm×9 cm×6 cm，術后復查PET/CT示胰周腫物切除術后改變；開始5周期CHOP方案化療結束后復查CT示：胰周腫物切除術后改變，腸系膜多發(fā)小淋巴結，最近一次隨訪復查(2018年7月)CT示：與化療后大致相仿。手術治療效果明顯。5例術前CT示腹主動脈周圍多發(fā)腫大淋巴結，4例術后提示淋巴結明顯縮小。所有12例患者隨訪均未提示復發(fā)，具體詳見表1。

3 討 論

Castleman病是一種罕見的淋巴增殖性疾病，臨床上透明血管型UCD最為常見，約占總CD患者的70%，占UCD患者的90%[1]，而MCD以漿細胞型多見。該病女性發(fā)病率高于男性，平均發(fā)病年齡40歲左右。有文獻報道，UCD的發(fā)病年齡早于MCD[2]，從兒童到老年人皆可發(fā)病。，其臨床癥狀和影像學表現(xiàn)不典型，在取得病理結果前較難診斷。本次研究中，12例患者經(jīng)影像學和組織病理學證實均為UCD，其中男性4例，女性8例(男性∶女性為1∶2)，年齡16～68歲，中位年齡45歲。腫物均位于腹膜后組織，包括腎門處、腎上腺區(qū)、胰周、膀胱周圍等。其中11例(91.7%)為透明血管型，1例(8.3%)為漿細胞型，大致特征與文獻報道相符。

與MCD患者多系統(tǒng)受累癥狀不同，UCD尤其是透明血管型UCD患者缺乏明顯的臨床表現(xiàn)，多數(shù)僅在體檢時發(fā)現(xiàn)。漿細胞型UCD患者常有發(fā)熱、盜汗、全身乏力、體重下降、肝脾腫大、胸腔或腹腔積液等癥狀。本研究中10例UCD患者無不適主訴，均為體檢發(fā)現(xiàn)腹膜后占位而入院治療，其余2例分別出現(xiàn)不典型上腹隱痛和腫物壓迫產(chǎn)生的梗阻性黃疸癥狀。Castleman病患者常伴有貧血、低蛋白血癥、高球蛋白血癥、血小板增多等血液學指標異常，除此之外還有部分患者血液中檢測出白介素-6(interleukin-6，IL-6)、CRP、LDH增高。本次研究還發(fā)現(xiàn)3例伴有脂蛋白(a)明顯升高，其原因尚不明確。DONG等[3]研究發(fā)現(xiàn)，副腫瘤天皰瘡(paraneoplastic pemphigus，PNP)作為CD的常見并發(fā)癥與不良預后相關，12例UCD患者未發(fā)現(xiàn)患有PNP。

我院CT顯示UCD患者影像學表現(xiàn)大致相仿，總結為邊界清晰的橢圓形或類圓形腫塊，動脈期明顯強化，內(nèi)部可有未強化的低密度影，靜脈期強化減弱(圖1)。5例患者術前CT示腹主動脈周圍多發(fā)腫大淋巴結影，4例術后減小，可能系反應性增生的淋巴結減小，而能否將術后腹主動脈周圍多發(fā)腫大淋巴結縮小作為治療有效的標志物還需要進一步臨床研究加以驗證。1例PET-CT顯示腫物FDG代謝異常增高。這些腫物術前大多診斷為后腹膜占位，性質(zhì)待定，難以明確診斷。鑒別診斷應根據(jù)腫物所在部位與其他后腹膜臟器的原發(fā)性腫瘤相鑒別。此外，因部分患者血象異常并伴有后腹膜多發(fā)的淋巴結腫大，淋巴瘤也應被考慮在內(nèi)。對于漿細胞型UCD，因其具有發(fā)熱、盜汗、乏力，低蛋白血癥等消耗性表現(xiàn)，以及貧血、多漿膜腔積液等多系統(tǒng)累及，還要與結核等感染性疾病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病相鑒別。鄧偉等[4]總結了腹膜后CD的CT表現(xiàn)，除了上述一般表現(xiàn)外，CD還可具有鈣化、分隔征、環(huán)形強化等特征性表現(xiàn)。因此對于單發(fā)的具有上述影像學表現(xiàn)的后腹膜占位，結合其血紅蛋白、白蛋白、CRP、IL-6等相關血液學檢查異常，UCD應被考慮在內(nèi)。

A：透明血管型(后腹膜見類圓形異常密度影，較大層面大小約5.9 cm×4.2 cm×6.1 cm，密度不均，增強掃描動脈期明顯強化，CT值約125 Hu)；B：漿細胞型(十二指腸水平段上方見類橢圓形軟組織腫塊影，邊界較清，大小約3.8 cm×3.7 cm×2.8 cm，增強后呈重度較均勻強化)。

組織病理學檢查不僅是明確Castleman病診斷的“金標準”，而且能對其進行分型。透明血管型鏡下典型表現(xiàn)為“洋蔥皮”樣結構，即增生的小淋巴細胞圍繞著萎縮的生發(fā)中心呈同心圓樣排列，萎縮的生發(fā)中心內(nèi)充滿異常增生的濾泡樹突細胞，淋巴濾泡間有玻璃樣或纖維樣變性的小血管穿入生發(fā)中心；漿細胞型表現(xiàn)為淋巴濾泡間大量成熟的漿細胞聚集，缺乏“洋蔥皮”樣結構(圖2)?；旌闲图婢呱鲜鰞煞N特征。12例患者均行免疫組化檢測，其中組化結果均顯示CD3濾泡間陽性，CD20濾泡內(nèi)及套區(qū)陽性，CD21和CD23濾泡樹突細胞陽性。漿細胞型患者濾泡間區(qū)增生的漿細胞CD38、CD138明顯陽性。絕大多數(shù)患者Ki-67增殖指數(shù)≤15%，表明UCD是一種相對惰性的淋巴增殖性疾病，預后良好。

A：透明血管型(鏡下表現(xiàn)為“洋蔥皮”樣結構)；B：漿細胞型(淋巴濾泡間大量成熟的漿細胞聚集，缺乏“洋蔥皮”樣結構)。

無論透明血管型還是漿細胞型UCD，手術治療皆是首選方法，一般手術能完整切除腫塊，療效好，十年總生存率超過95%[5]。對于無法根治性切除只能部分切除或術后出現(xiàn)進展的情況，術后放療被證實有效[6]。對于無法進行手術的患者，單獨放療被認為是一種有效的替代療法[7]。DE VRIES等[8]曾報道1例盆腔Castleman病，由于病灶無法切除而行新輔助放療，放療后病灶明顯縮小從而進行根治性切除。系統(tǒng)性化療對于CD尤其是MCD的治療至關重要，通常采用CHOP、R-CHOP、CVP、利妥昔單抗等方案。然而化療在UCD治療中的應用很少被報道。BANDERA等[9]曾報道，使用CD20單克隆抗體利妥昔單抗能有效減小腫瘤直徑，提高手術成功率，為手術難度大的UCD患者治療提供新思路。本次研究中，2例患者皆在術后行標準系統(tǒng)性化療，均取得較好療效，這為化療在UCD治療中的作用提供參考。

綜上所述，Castleman病作為罕見的淋巴增殖性疾病，發(fā)生在后腹膜的UCD更是缺乏大宗研究報道。其臨床癥狀隱匿，血液學檢查缺乏特異性，影像學表現(xiàn)不典型，難以明確診斷，一般均為術后病理證實。UCD患者多為透明血管型，手術療效好，對于無法行根治性手術的患者放療可作為一種替代療法，但化療在UCD治療中的應用還需要進一步探討。