姚薛超，寧洪鑫，黃 歡，黃龍?jiān)?，王世博，李祎亮*，侯文彬*

1.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 301617

2.北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射醫(yī)學(xué)研究所，天津市放射醫(yī)學(xué)與分子核醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300192

木犀草素是一種天然黃酮類化合物（圖1），通常以糖基化形式存在于各種藥材、蔬菜和水果中，如金銀花、荊芥、紫蘇、卷心菜、花椰菜、胡蘿卜和石榴[1]。木犀草素具有抗腫瘤、抗氧化、抗炎、抗過(guò)敏、抗菌、抗病毒、神經(jīng)保護(hù)和心臟保護(hù)等藥理作用[2-6]。但木犀草素的水溶性和脂溶性差，生物利用度低，大大限制了其臨床使用。研究表明，100 mg/kg木犀草素的大鼠口服吸收率僅為10%，最大血漿濃度僅為3.79 μg/mL，同時(shí)木犀草素在血漿中清除速度快，口服和靜脈注射均難以達(dá)到有效的血漿濃度[7]。為了推進(jìn)木犀草素的臨床應(yīng)用，國(guó)內(nèi)外學(xué)者不斷深入研究，本文對(duì)木犀草素的制劑技術(shù)和新劑型的研究進(jìn)展（圖2）進(jìn)行綜述，為提高其生物利用度和臨床療效提供參考。

1 微粒給藥系統(tǒng)

微粒給藥系統(tǒng)系指藥物或與適宜載體（一般為生物可降解材料），經(jīng)過(guò)一定的分散包埋技術(shù)制得具有一定粒徑（微米級(jí)或納米級(jí)）的微粒組成的固態(tài)、液態(tài)或氣態(tài)藥物制劑，具有掩蓋藥物的不良?xì)馕杜c口味，提高難溶性藥物的溶解度，或提高藥物的生物利用度，或改善藥物的穩(wěn)定性，或降低藥物不良反應(yīng)，或延緩藥物釋放、提高藥物靶向性等作用[8]。木犀草素微粒給藥系統(tǒng)根據(jù)藥物的類型，可分為聚合物膠束、脂質(zhì)體、納米粒、微乳。

1.1 聚合物膠束

聚合物膠束是由兩親性嵌段共聚物在水中自組裝成殼/核結(jié)構(gòu)的有序聚集體[9]。嵌段共聚物的疏水鏈可包裹木犀草素，而親水鏈可增強(qiáng)系統(tǒng)在水中的溶解度，解決木犀草素水溶性差的問(wèn)題，這首先滿足了吸收的先決條件。木犀草素聚合物膠束主要應(yīng)用于多種腫瘤如膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、非小細(xì)胞肺癌和原發(fā)性肝癌，也有應(yīng)用于腦缺血再灌注損傷，這主要是基于聚合物膠束的優(yōu)點(diǎn)：（1）生物相容性良好且可生物降解[10]；（2）增加藥物溶解度；（3）具有緩釋性能；（4）腫瘤組織的選擇性富集，基于增強(qiáng)滲透滯留效應(yīng)；（5）減少網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)對(duì)藥物的吞噬和清除，阻止蛋白質(zhì)和細(xì)胞的吸附，延長(zhǎng)體內(nèi)循環(huán)時(shí)間。

使用不同的共聚物納米載體可以實(shí)現(xiàn)不同的制劑特性，在木犀草素膠束制備中，Tan 等[11]采用聚乙二醇單甲醚聚乳酸羥基乙酸共聚物（MPEGPLGA）實(shí)現(xiàn)了木犀草素的良好分散及緩慢釋放的功能，聚乙二醇分子延長(zhǎng)了膠束的循環(huán)時(shí)間。但是該系列的載體具有穩(wěn)定性差的缺點(diǎn)，Qing 等[12]發(fā)現(xiàn)不同嵌段共聚物的穩(wěn)定性不同，甲氧基聚乙二醇-聚己內(nèi)酯（mPEG-PCL）膠束可儲(chǔ)存39 d，甲氧基聚乙二醇-聚丙交酯-乙交酯（mPEG-PLGA）膠束能儲(chǔ)存8 d，而甲氧基聚乙二醇-聚丙交酯（mPEGPDLLA）膠束極不穩(wěn)定，僅12 h 就出現(xiàn)黃色沉淀。

混合載體膠束在抗腫瘤藥物領(lǐng)域是一種具有應(yīng)用前景的制劑給藥系統(tǒng)。（1）以2 種或2 種以上的天然、低毒的表面活性劑作為載體可以提高膠束的穩(wěn)定性，具有一定的被動(dòng)靶向作用。魏平平等[13]以聚乙二醇硬脂酸酯15（Solutol hs15）和泊洛沙姆188（Poloxamer188）為載體，通過(guò)薄膜水法制備木犀草素混合膠束。改善了膠束穩(wěn)定性的同時(shí)，細(xì)胞對(duì)藥物的攝取率也有明顯提高。（2）可實(shí)現(xiàn)良好的抗腫瘤活性：二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000（DSPE-PEG2000）和維生素E 聚乙二醇琥珀酸酯（TPGS）裝載木犀草素的長(zhǎng)循環(huán)膠束（DTLLM），其中TPGS 可延長(zhǎng)藥物在血漿中的半衰期，增加細(xì)胞對(duì)藥物的攝取，還可用作克服多藥耐藥性的賦形劑和P-糖蛋白的抑制劑。裸鼠體內(nèi)抗腫瘤效果試驗(yàn)表明DTLLM 對(duì)非小細(xì)胞肺癌具有顯著增強(qiáng)的抗腫瘤活性，對(duì)正常組織的毒性作用較小。體內(nèi)靶向成像研究表明，DTLLM 實(shí)現(xiàn)了靶向給藥，使藥物釋放緩慢，延長(zhǎng)了循環(huán)時(shí)間。因此，該混合膠束顯著提高了抗腫瘤效力。此外，該混合膠束的載藥率（7.74%）在所查閱的裝載木犀草素的聚合物膠束中最大[1]。

為提高膠束的腫瘤靶向能力可對(duì)嵌段共聚物進(jìn)行修飾，如葉酸改性的聚乙二醇-聚（ε-己內(nèi)酯）（Fa-PEG-PCL）納米膠束用于封裝木犀草素，識(shí)別在腫瘤表面表達(dá)的葉酸受體，從而實(shí)現(xiàn)靶向治療[14]。體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)發(fā)現(xiàn)，木犀草素/Fa-PEG-PCL 膠束的清除半衰期、達(dá)峰濃度（peak concentration，Cmax）、藥時(shí)曲線下面積（area under curve，AUC0～t）均優(yōu)于與未經(jīng)葉酸修飾的木犀草素/PEG-PCL 的指標(biāo)，提高了木犀草素的生物利用度。在小鼠神經(jīng)膠質(zhì)瘤GL261 細(xì)胞的皮下腫瘤和顱內(nèi)腫瘤的體內(nèi)模型中，木犀草素/Fa-PEG-PCL 膠束顯示出最大的抗腫瘤作用，膠質(zhì)瘤抑制率為81.2%，明顯大于木犀草素/PEG-PCL 膠束的59.5%。

聚合物膠束可將木犀草素和其他抗腫瘤藥物一同負(fù)載協(xié)同增強(qiáng)抗腫瘤效果。王錦秀等[15]制備了載木犀草素和阿霉素的雙藥膠束應(yīng)用于肝癌治療，木犀草素治療靶點(diǎn)為細(xì)胞的線粒體，而阿霉素為廣譜細(xì)胞核靶向的腫瘤化療藥物，聯(lián)合兩種不同作用機(jī)理抗癌藥物，可以有效協(xié)同治療原發(fā)性肝癌。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與裸藥相比，載雙藥膠束對(duì)HepG2 細(xì)胞的細(xì)胞毒性及細(xì)胞對(duì)藥物攝取率均顯著增強(qiáng)。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明載雙藥膠束能抑制腫瘤增殖，顯著提高荷瘤小鼠的存活時(shí)間。

木犀草素的聚合物膠束見(jiàn)表1。

表1 木犀草素的聚合物膠束Table 1 Polymer micelles of luteolin

1.2 脂質(zhì)體

脂質(zhì)體是將藥物包封于類脂質(zhì)雙分子層內(nèi)而形成的微型泡囊體，在體內(nèi)具有很好的生物相容性。脂質(zhì)體作為藥物遞送載體，可以增強(qiáng)藥物的溶解度，降低藥物毒性，提高藥物穩(wěn)定性，延緩藥物的釋放，降低藥物在體內(nèi)的消除速度，提高藥物生物利用度以及針對(duì)器官或組織的特異性靶向等。

磷脂、膽固醇作為脂質(zhì)體的常規(guī)載體，在木犀草素脂質(zhì)體制備中也有相關(guān)報(bào)道，其中有學(xué)者以木犀草素-膽固醇-卵磷脂質(zhì)量比為1∶2∶7 制備脂質(zhì)體（Lipo-木犀草素）[18]，該脂質(zhì)體在120 h 內(nèi)緩慢釋放。在藥動(dòng)學(xué)研究中，Lipo-木犀草素在iv 后2 h的血漿中木犀草素濃度比游離木犀草素高出約10倍，且AUC0～t明顯增大，脂質(zhì)體包裹減少了藥物消除，提高了生物利用度。針對(duì)小鼠結(jié)腸癌CT26細(xì)胞和大腸癌的腫瘤模型，Lipo-木犀草素可以直接誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡；減少腫瘤血管生成，阻斷腫瘤組織的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，從而促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的凋亡，抑制腫瘤增殖。

有報(bào)道稱在脂質(zhì)體基本載體高純度蛋黃卵磷脂（PC-98T）、膽固醇中添加TPGS，可提高脂質(zhì)體溶液的穩(wěn)定性，其負(fù)ζ 電位顯著增加，增強(qiáng)脂質(zhì)體載體和木犀草素間的相互作用，防止藥物泄漏，提高了載藥率和包封率[（8.98±1.32）%vs（5.07±0.32）%，（71.55±0.26）%vs（45.45±1.33）%]。在人非小細(xì)胞肺癌A549 細(xì)胞中具有更高的細(xì)胞攝取潛力和細(xì)胞毒性作用。荷瘤小鼠的體內(nèi)成像研究中，TPGS 修飾的脂質(zhì)體具有靶向性和長(zhǎng)循環(huán)特性。靜脈給藥后腫瘤體積顯著減少，全身不良反應(yīng)低。該研究應(yīng)用于非小細(xì)胞肺癌治療中取得良好的效果[19]。

通常用聚乙二醇修飾脂質(zhì)體可增強(qiáng)脂質(zhì)體載體在體內(nèi)的穩(wěn)定性及延長(zhǎng)體內(nèi)循環(huán)時(shí)間以提高生物利用度，有助于改善脂質(zhì)體的彈性，通過(guò)角質(zhì)層擠壓實(shí)現(xiàn)透皮給藥[20]。Sinha 等[20]通過(guò)薄膜水化技術(shù)結(jié)合超聲處理以二硬脂?；字Ｄ憠A（DSPC）、膽固醇、木犀草素物質(zhì)的量比為2∶1∶0.88 制備了常規(guī)脂質(zhì)體，以DSPC、膽固醇、DSPE-PEG2000、木犀草素物質(zhì)的量比為2∶1∶0.1∶1.1 制備了聚乙二醇化脂質(zhì)體，粒徑為（374±50）nm，有利于藥物透皮遞送。研究發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)脂質(zhì)體相比，用聚乙二醇化脂質(zhì)體遞送木犀草素可增強(qiáng) caspase-3/caspase-14 介導(dǎo)的人永生化角質(zhì)形成HaCaT 細(xì)胞凋亡[20]。木犀草素脂質(zhì)體見(jiàn)表2。

表2 木犀草素脂質(zhì)體Table 2 Luteolin liposome

1.3 納米粒

納米粒系指藥物或與載體輔料經(jīng)納米化技術(shù)分散，形成的粒徑小于500 nm 的固體粒子[8]，其粒徑小、比表面積大，容易透過(guò)血管壁進(jìn)入靶組織間隙，增加藥物與腫瘤接觸時(shí)間和接觸面積，具有緩控釋和靶向給藥特性，可以提高藥物溶解度，提高藥物的生物利用度和藥效等。根據(jù)藥物載體的不同，可分為聚合物納米粒、蛋白納米粒、脂質(zhì)納米粒、硒復(fù)合物納米粒、纖維素復(fù)合物納米粒。

1.3.1 聚合物納米粒 Majumdar 等[23]以聚乳酸-聚乙二醇（PLA-PEG）二嵌段共聚物為載體材料，應(yīng)用乳化-溶劑蒸發(fā)法制備了木犀草素納米顆粒，用于頭頸部鱗狀細(xì)胞癌。細(xì)胞攝取研究表明納米顆粒以溫度和時(shí)間相關(guān)的方式被內(nèi)化到人喉癌Tu212 細(xì)胞中，體內(nèi)研究表明納米粒對(duì)頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的腫瘤生長(zhǎng)具有顯著的抑制作用。雖然該納米粒顯示出較好的抗腫瘤活性，但是，其載藥量和包封率太低，約為1.4%、9%，需進(jìn)一步研究以獲得更高的載藥量、包封率及更廣泛更好的體內(nèi)外研究成果。王萌等[24]以mPEG-PLGA嵌段共聚物作為藥物載體制備木犀草素載藥納米粒，且以丙酮為溶劑，得到的納米粒包封率為（80.6±2.5）%，能在體外持續(xù)緩慢釋放，且對(duì)人乳腺癌4T1 細(xì)胞有顯著的抑制作用。需要進(jìn)行體內(nèi)研究來(lái)更好的驗(yàn)證該納米粒的抗腫瘤活性及進(jìn)行安全性評(píng)估。

1.3.2 蛋白納米粒 付偉等[25]采用化學(xué)偶聯(lián)方法制備甘草酸偶聯(lián)牛血清白蛋白（GL-BSA），透析后凍干得到GL-BSA 凍干粉，以此為載體，采用去溶劑化法制備木犀草素白蛋白納米粒，包封率為30.33%，載藥量為10.94 μg/mg，考察給藥24 h 后人肝癌HepG2 細(xì)胞的存活率，得到半抑制濃度為375 μg/mL，其中木犀草素實(shí)際量為4.09 μg/mL，高于木犀草素原粉的（52.94±4.91）μg/mL，具有更好的藥效。白蛋白納米顆粒具有主動(dòng)靶向作用，易富集在腫瘤組織中，而甘草酸受體在肝腫瘤細(xì)胞表面過(guò)表達(dá)，因此將牛血清白蛋白偶聯(lián)甘草酸主動(dòng)靶向肝腫瘤細(xì)胞，有效提高木犀草素的生物利用度和抗腫瘤活性。顯然，該制劑的包封率和載藥量太低，且可能存在突釋現(xiàn)象，還需要進(jìn)一步的優(yōu)化及評(píng)估。

El-Lakany 等[26]用相分離技術(shù)制備玉米醇溶蛋白納米球，用于依西美坦和木犀草素的共遞送。為了增強(qiáng)其靶向乳腺癌的能力，納米球分別經(jīng)聚乙二醇修飾和乳鐵蛋白包裹，分別用于被動(dòng)和主動(dòng)靶向腫瘤。木犀草素作為主藥成分之一，提示木犀草素單方制劑可嘗試采用此方法提高制劑的生物利用度及藥效。

1.3.3 脂質(zhì)納米粒 固體脂質(zhì)納米顆粒是以固態(tài)類脂為載體，將藥物鑲嵌于類脂核或黏附于類脂表面制備而成的固體膠粒給藥系統(tǒng)[27]，能夠增加藥物親水性、物理穩(wěn)定性，避免藥物的降解或泄漏，控制藥物釋放，延長(zhǎng)生物半衰期。陳金慧等[28]用薄膜超聲法制備的木犀草素固體脂質(zhì)顆粒的包封率為75%左右，其對(duì)1,1-二苯基-2-三硝基苯肼（1,1-diphenyl-2-trinitrophenyl hydrazine，DPPH）、羥基自由基、超氧陰離子的清除能力和還原能力均較木犀草素有顯著提升，且隨濃度增大而增強(qiáng)。木犀草素固體脂質(zhì)顆粒增強(qiáng)了木犀草素的抗氧化能力，具有潛在應(yīng)用價(jià)值，但需要進(jìn)一步表征、優(yōu)化及進(jìn)行體內(nèi)研究。

納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體（NLC）是由固態(tài)脂質(zhì)基質(zhì)和一定量的液態(tài)脂質(zhì)組成的新1 代的固體脂質(zhì)納米顆粒，可在一定程度上減少結(jié)晶度，擾亂固體脂質(zhì)規(guī)則的晶格結(jié)構(gòu)以獲得更高的載藥率和包封率，且可以通過(guò)控制加入液態(tài)脂質(zhì)的量來(lái)控制藥物釋放。Liu 等[29]以硬脂酸棕櫚酸甘油酯（Precirol ATO 5）為固相脂質(zhì)，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯（Labrasol）為液相脂質(zhì)，通過(guò)熱高壓均質(zhì)化制備NLC，木犀草素在NLC 中處于非晶態(tài)，包封率可達(dá)95.63%，但載藥量太低，僅有0.15%，需進(jìn)一步優(yōu)化。體外釋放研究發(fā)現(xiàn)木犀草素-NLC符合Ritger-Peppa的動(dòng)力學(xué)模型，表明NLC 中的木犀草素釋放是由于藥物擴(kuò)散和脂質(zhì)基質(zhì)侵蝕。藥動(dòng)學(xué)研究中NLC 的相對(duì)生物利用度是木犀草素混懸液的515.06%，可見(jiàn)NLC 可顯著改善木犀草素在大鼠中的口服生物利用度。

1.3.4 硒復(fù)合物納米粒 陳錦燦等[30]以納米硒為載體，制備了木犀草素-納米硒復(fù)合物。將木犀草素乙醇溶液、Na2SeO3水溶液攪拌混勻后，逐滴加入抗壞血酸，繼續(xù)攪拌反應(yīng)，離心得到紅色沉淀，用磷酸鹽緩沖液洗滌得到規(guī)則球形的納米顆粒。該復(fù)合物應(yīng)用于腫瘤治療，可以通過(guò)高效的誘導(dǎo)線粒體膜電位散失、增加細(xì)胞內(nèi)活性氧等途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，又可以通過(guò)誘導(dǎo)自噬來(lái)加強(qiáng)其誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡的能力，還可以引起G2/M 期周期阻滯。

1.3.5 纖維素復(fù)合物納米粒 纖維素及其衍生物常被用作緩釋材料，對(duì)納米纖維素改性可以制備出分散性和穩(wěn)定性較好的納米纖維素微球，慶偉霞[9]將陽(yáng)離子表面活性劑十六烷基三甲基溴化銨（CTMAB）負(fù)載到纖維素表面，以得到的CTMAB@纖維素作為藥物載體，通過(guò)分子間作用力和疏水作用力制備出負(fù)載木犀草素的納米復(fù)合物微球CTMAB@NCC@木犀草素，其載藥量為（12.9±1.5）mg/g，在pH 6.4、7.4 的釋放介質(zhì)中，24 h 的體外累積釋放率分別為44%、57%，具有緩釋性能。為獲得更高的載藥量，李緩等[31]將纖維素表面接枝丁二酸酐得到丁二酸酐化納米纖維素（NCSA），再將陽(yáng)離子表面活性劑十六烷基三甲基溴化銨（CTAB）負(fù)載到NCSA，得到一種新的納米藥物載體CTAB@NCSA，用于裝載木犀草素，載藥量達(dá)（42.8±4.2）mg/g，體外釋放可達(dá)72 h，表明CTAB@NCSA 可以作為木犀草素遞送的有效載體。

木犀草素納米粒見(jiàn)表3。

表3 木犀草素納米粒Table 3 Luteolin nanoparticles

1.4 微乳

微乳由水相、表面活性劑、助表面活性劑和油相組成，黏度低、各向同性且熱力學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，外觀呈半透明、透明狀或略帶乳光[32]。微乳具有增加藥物的溶解度，延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的作用時(shí)間，提高生物利用度等作用。Liu 等[29]制備的木犀草素微乳的相對(duì)生物利用度是木犀草素混懸液的885.46%，顯著改善了木犀草素在大鼠中的口服生物利用度。

微乳與其他的載藥系統(tǒng)相比，最突出的特點(diǎn)就是對(duì)藥物的增溶作用。木犀草素水溶性和脂溶性均較差，可以將其制備成水包油（O/W）和油包水（W/O）型微乳增加其在水中或油中的溶解度。趙惠茹等[32]采用偽三元相圖制備了肉豆蔻酸異丙酯-聚氧乙烯氫化蓖麻油-無(wú)水乙醇-水的微乳體系，木犀草素在該O/W 型微乳中的溶解度是水中的561 倍，具有明顯的增溶作用。杜成琨等[33]以司班、聚山梨酯、乙醇、大豆油、水質(zhì)量比為4.2∶1.4∶1.4∶3∶1 制備W/O 型微乳，木犀草素在微乳中的溶解度約為大豆油的42 倍，大大提高了油溶性。

2 固體分散體

固體分散體是指將藥物以一定狀態(tài)高度分散在適宜的載體材料中形成的一種固態(tài)物質(zhì)，能夠在很大程度上改善水難溶性藥物的溶解度與溶出速率，提高藥物的生物利用度[34]。

吳春等[35]用溶劑-熔融法制備木犀草素固體分散體，采用Box-Behnken 中心組合設(shè)計(jì)結(jié)合響應(yīng)面分析法，以累積溶出度為評(píng)價(jià)指標(biāo)優(yōu)化制備工藝，最佳制備工藝為以聚乙烯吡咯烷酮K30（PVP K30）為載體，80%乙醇為溶劑，載體與藥物（39.5 mg）比例7∶1，于80 ℃下反應(yīng)31 min，累積溶出度達(dá)84.72%。這為木犀草素固體分散體的制備提供了思路，但是并未對(duì)制得的分散體進(jìn)行適當(dāng)表征，需要進(jìn)一步完善。Alshehri 等[36]則比較了融合、溶劑蒸發(fā)和微波輻射3 種制備方法制備的木犀草素固體分散體（分別標(biāo)為木犀草素-FUD、木犀草素-SED 和木犀草素-MID）的溶出速率及抗氧化活性，分散體均以聚乙二醇4000（PEG4000）為載體制備。木犀草素從分散體中的最大溶出速率由高到低分別為木犀草素-MID [（97.78±4.4）%]＞木犀草素-SED[（93.78±3.98）%]＞木犀草素-FUD [（56.23±2.45）%]，均高于木犀草素與PEG4000的物理混合物和木犀草素，這可能取決于木犀草素的非晶化程度；對(duì)DPPH 自由基清除活性由高到低分別為木犀草素-MID＞木犀草素-SED＞木犀草素-FUD＞木犀草素?？偟膩?lái)說(shuō)，微波輻射是制備木犀草素固體分散體有效且無(wú)溶劑的方法，具有最大的藥物溶出速率及抗氧化活性，而分散體藥物溶出度、溶出速率的提高一方面可歸功于藥物晶型轉(zhuǎn)變，以非定形態(tài)分散于載體中，溶出過(guò)程不需要額外的動(dòng)力去克服晶格能，另一方面，聚乙二醇類或PVP 類載體材料可增加潤(rùn)濕性且具有一定的增溶能力。

3 包合物

包合物系指一種分子（客分子）被部分或全部包合于另一種分子（主分子）的空穴結(jié)構(gòu)內(nèi)，形成的特殊絡(luò)合物。查閱的相關(guān)文獻(xiàn)均選擇β-環(huán)糊精及其衍生物（主分子）作為木犀草素（客分子）的包合材料，包合比多為1∶1，木犀草素分子很容易進(jìn)入β-環(huán)糊精中通過(guò)弱相互作用與其形成包合物并牢固結(jié)合。近年來(lái)的研究中多選用β-環(huán)糊精衍生物作為包合材料，與β-環(huán)糊精相比，其毒性更小，增溶效果更好[32]，包合能力更強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)。Liu 等[37]通過(guò)對(duì)5 種木犀草素-環(huán)糊精[β-環(huán)糊精、甲基-β-環(huán)糊精（M-β-CD）、羥乙基-β-環(huán)糊精（HE-β-CD）、羥丙基-β-環(huán)糊精（HP-β-CD）和葡萄糖基-β-環(huán)糊精（G-β-CD）]包合物的研究發(fā)現(xiàn)，G-β-CD 包合物顯示出最大的穩(wěn)定性常數(shù)即最好的穩(wěn)定性，分子對(duì)接研究表明，包合物是由木犀草素的B 環(huán)插入G-β-CD 腔中形成的。

包合物的制備一般采用飽和水溶液法和研磨法。Alshehri 等[38]則分別采用微波輻射法和溶劑蒸發(fā)法制備了木犀草素-β-環(huán)糊精二元包合物和木犀草素-β-環(huán)糊精-普朗尼克F127 三元包合物，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，包合物均比單一木犀草素具有更好的溶解度、穩(wěn)定性和抗氧化性；同一種包合物，微波輻射法制備的包合物較溶劑蒸發(fā)法制備的包合物具有更大的藥物釋放；三元包合物較二元包合物顯示出更好的溶解度和穩(wěn)定性及更大的藥物釋放；因此，微波輻射法及合適的三元?jiǎng)┑募尤雽?duì)木犀草素包合物的制備提供了新的方法和思路，但該實(shí)驗(yàn)結(jié)果是體外結(jié)果，并沒(méi)有進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)等體內(nèi)藥物研究，需要進(jìn)行進(jìn)一步的研究以證實(shí)。

龍友琦等[39]研究木犀草素及其磺丁基醚-β-環(huán)糊精（SBE-β-CD）包合物[40]在大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)發(fā)現(xiàn)木犀草素在大鼠體內(nèi)消除符合二室消除模型，與木犀草素相比，木犀草素-SBE-β-CD 包合物達(dá)峰時(shí)間提前45 min，Cmax和AUC0～t增大3 倍，生物利用度提高。

綜上所述，木犀草素-β-環(huán)糊精或其衍生物包合物能夠提高木犀草素的溶解度、穩(wěn)定性、藥效及生物利用度。

4 磷脂復(fù)合物

磷脂復(fù)合物是藥物和磷脂分子通過(guò)電荷遷移作用而形成的較為穩(wěn)定的化合物或絡(luò)合物[41]。木犀草素的-OH 基團(tuán)可與磷脂分子相互作用形成復(fù)合物[42-43]。該復(fù)合物可改變母體藥物的理化性質(zhì)，使藥物呈無(wú)定形態(tài)；可改善藥物對(duì)細(xì)胞的親和性，促進(jìn)藥物對(duì)生物膜的滲透；改善藥物的水溶性和脂溶性；增強(qiáng)藥物在胃腸道中的吸收，提高藥物的生物利用度[41,44]。

木犀草素磷脂復(fù)合物已有專利報(bào)道，木犀草素與磷脂（大豆磷脂、卵磷脂質(zhì)量比為5∶1）的質(zhì)量比為1∶3，溶劑為丙酮和甲醇，加熱回流攪拌5 h，回收溶劑，真空干燥[45]。該復(fù)合物極大地改善了木犀草素的溶解度、溶出度和穩(wěn)定性，從而提高了藥效。此外，該復(fù)合物可以制成各種制劑，如膠囊劑、片劑和注射劑等；還可以和其他活性成分組成藥物組合物。

李陽(yáng)杰等[46]以四氫呋喃為制備溶劑，采用溶劑揮發(fā)法制備磷脂復(fù)合物，以正交試驗(yàn)篩選出最佳工藝，該工藝復(fù)合率可接近100%，即按1∶1.2 稱取木犀草素、大豆卵磷脂，加入適量四氫呋喃使藥物質(zhì)量濃度為15 mg/mL，在55 ℃下攪拌5 h，回收溶劑，40 ℃真空干燥。X 射線衍射結(jié)果表明木犀草素在磷脂復(fù)合物中以無(wú)定型狀態(tài)存在。與木犀草素相比，其復(fù)合物在水和正辛醇中的表觀溶解度均顯著升高。藥動(dòng)學(xué)參數(shù)顯示磷脂復(fù)合物油制劑的達(dá)峰時(shí)間（tmax）、Cmax、AUC0～t顯著高于木犀草素混懸液，生物利用度可提高2.09 倍，但是磷脂復(fù)合物混懸液與木犀草素混懸液無(wú)明顯差異，只是略高，可能是木犀草素與磷脂的作用力太弱，受到水相干擾而發(fā)生解離，而在油相中較穩(wěn)定，因此需選擇油制劑給藥以進(jìn)一步提高生物利用度。

Khan 等[42]制備木犀草素磷脂復(fù)合物（LPC）應(yīng)用于氨基半乳糖/脂多糖誘導(dǎo)的肝損傷，磷脂具有保肝作用，制備的LPC 收率為84.79%，載藥量為74.14%，平均粒徑為（147.4±2.73）nm，可被動(dòng)靶向局部毛細(xì)血管通透性增強(qiáng)的炎性和腫瘤部位，Zeta 電位為（-21.6±2.1）mV，負(fù)ζ 電勢(shì)可以通過(guò)靜電相互作用來(lái)最小化與血漿和血細(xì)胞的非特異性相互作用。藥時(shí)曲線顯示，LPC 曲線呈兩相，具有尖銳的吸收峰，表明藥物迅速吸收到體循環(huán)中，隨后排泄較慢；LPC 的Cmax是木犀草素的2.87 倍，生物利用度是木犀草素的535.31%。毒性研究的結(jié)果證實(shí)LPC 口服給藥安全，體內(nèi)研究結(jié)果顯示LPC的肝保護(hù)作用明顯比木犀草素更好，甚至強(qiáng)于市售的水飛薊素?？梢?jiàn)LPC 是有效的木犀草素口服給藥系統(tǒng)，具有更高的生物利用度和肝保護(hù)潛力。此外，Khan 團(tuán)隊(duì)還將LPC 用于體內(nèi)抗炎，同樣得到了可觀的生物利用度及藥效[43]。但是，LPC 具有較高的吸濕性，需要通過(guò)改變配制的磷脂的純度和性質(zhì)來(lái)謹(jǐn)慎應(yīng)對(duì)，并且還需要儲(chǔ)存在干燥環(huán)境中。

磷脂復(fù)合物除了作為中間體制成普通的藥用劑型，還可以與各種制劑新技術(shù)相結(jié)合，如納米粒、脂質(zhì)體和亞微乳，以加快藥物的溶出，延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)循環(huán)時(shí)間，進(jìn)一步提升藥物的生物利用度[47]。

5 水凝膠

水凝膠是由親水性聚合物鏈交聯(lián)形成的三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，具有良好的生物相容性，可以通過(guò)溶脹及響應(yīng)特定刺激（如pH 值、溫度、酶和活性氧物質(zhì)）調(diào)控藥物釋放的量與速率，實(shí)現(xiàn)藥物緩釋。Kim 等[48]制備由溫度敏感的聚（N-異丙基丙烯酰胺）和pH 值敏感的透明質(zhì)酸組成的雙交聯(lián)互穿聚合物網(wǎng)絡(luò)水凝膠用于木犀草素的透皮給藥，以治療牛皮蘚。該制劑的制備過(guò)程為以過(guò)硫酸銨為引發(fā)劑，N,N,N,N-四甲基乙二胺為促進(jìn)劑，采用自由基聚合法制備聚（N-異丙基丙烯酰胺）和交聯(lián)劑N,N-亞甲基雙丙烯酰胺的主要網(wǎng)絡(luò)；再通過(guò)邁克爾加成制備透明質(zhì)酸和二乙烯基砜的二級(jí)網(wǎng)絡(luò)，并通過(guò)紅外光譜和13C-NMR證實(shí)雙網(wǎng)絡(luò)共存。制備的水凝膠具有三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，孔徑在50 μm以內(nèi)。在接近皮膚病皮膚狀況的37 ℃和pH 7.4 下，體外藥物釋放遵循non-Fickian 擴(kuò)散，2 種藥物釋放速率共存并且藥物釋放緩慢。體外皮膚滲透實(shí)驗(yàn)表明，雙交聯(lián)互穿聚合物網(wǎng)絡(luò)水凝膠有效地將木犀草素遞送至表皮和真皮。因此雙交聯(lián)互穿聚合物網(wǎng)絡(luò)水凝膠可以開(kāi)發(fā)用于牛皮蘚治療。

6 2種制劑載體組合物

6.1 磷脂復(fù)合物固體分散體

磷脂復(fù)合物固體分散體系指在一定條件下，難溶性藥物與大豆卵磷脂（或磷脂酰膽堿）通過(guò)共價(jià)結(jié)合而形成不同于原型藥物的一種復(fù)合物，進(jìn)一步將磷脂復(fù)合物分散到水溶性高分子材料制備成磷脂復(fù)合物固體分散體（PC-SD）。鄧向濤等[49]用溶劑揮發(fā)法制備木犀草素固體分散體（木犀草素-SD），且以PVP K30 為載體制備木犀草素磷脂復(fù)合物固體分散體（木犀草素-PC-SD），其分別將木犀草素溶解度由（61.09±0.09）μg/mL 提高至（365.33±0.38）、（401.14±0.19）μg/mL，體外溶出度也均得到提高。藥動(dòng)學(xué)研究結(jié)果顯示，與木犀草素相比，木犀草素-SD 和木犀草素-PC-SD 的Cmax分別提高了2.47、2.87倍，生物利用度分別提高至150.10%、204.52%，木犀草素-PC-SD 的tmax顯著延后，而木犀草素-SD 無(wú)顯著性變化，可能是因?yàn)槟鞠菟?PC 提高了木犀草素的親脂性，透過(guò)生物膜時(shí)發(fā)生滯留?？傊?，木犀草素-SD 和木犀草素-PC-SD 均可顯著提高木犀草素的口服生物利用度，但木犀草素-PC-SD 的效果更佳。

6.2 雙仿生載體phytochylomicron

Elnaggar 等[50]闡述了一種雙仿生載體phytochylomicron，可模擬體內(nèi)內(nèi)源性乳糜微粒的結(jié)構(gòu)，通過(guò)制備木犀草素磷脂復(fù)合物，并將其裝入乳糜微粒納米載體中獲得。其中乳糜微粒由脂質(zhì)組成，具有生物相容性、可生物降解性、可靶向腫瘤組織，并通過(guò)受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用進(jìn)行細(xì)胞攝取。phytochylomicron 體外緩慢持續(xù)釋放，到達(dá)肝臟前藥物泄漏最少。細(xì)胞培養(yǎng)研究表明，與游離藥物相比，phytochylomicron 對(duì)人肝癌Hep G2 細(xì)胞表現(xiàn)出最高的生長(zhǎng)抑制作用，吸收率最高。體內(nèi)抗腫瘤研究發(fā)現(xiàn)，phytochylomicron 表現(xiàn)出最顯著的腫瘤生長(zhǎng)抑制作用，比游離木犀草素高出近6 倍，且腫瘤大小明顯減小?？梢?jiàn)，phytochylomicron 是一種有效的腫瘤靶向制劑。

6.3 膠束復(fù)合溫敏原位凝膠

原位凝膠是一類以溶液狀態(tài)給藥后，在給藥部位受到外界因素的作用進(jìn)而轉(zhuǎn)變成非化學(xué)交聯(lián)半固體凝膠的新型藥物劑型。溫敏型原位凝膠是以溫度作為溶液相轉(zhuǎn)變調(diào)節(jié)因素的原位凝膠。原位凝膠可在給藥部位形成藥物貯庫(kù)，避免藥物的流失，增加滯留時(shí)間，實(shí)現(xiàn)藥物的持續(xù)緩慢釋放。將原位凝膠與聚合物膠束結(jié)合可以很好地發(fā)揮兩種給藥系統(tǒng)的優(yōu)點(diǎn)，提高藥物的溶解度和穩(wěn)定性，達(dá)到更好的緩釋和靶向治療的效果，提高藥效[51-52]。Hu 等[53]以普朗尼克F127 作為溫敏凝膠基質(zhì)，包封在自組裝的甲氧基聚乙二醇-聚（ε-己內(nèi)酯）膠束（木犀草素-M）外面，形成膠束復(fù)合溫敏原位凝膠（木犀草素-M-F127），用于結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移治療。體外釋放研究發(fā)現(xiàn)木犀草素-M-F127 實(shí)現(xiàn)了木犀草素的持續(xù)釋放；在結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移模型中，腹膜注射局部給藥木犀草素-M-F127 比木犀草素-M 表現(xiàn)出更強(qiáng)的抗腫瘤作用，這可歸功于原位膠凝持續(xù)釋放藥物。

6.4 囊泡凝膠

Abidin 等[54]提出了一種新型透皮制劑niotransgel，即囊泡凝膠。非離子型表面活性劑囊泡是由非離子形式的兩親性物質(zhì)和膽固醇在親水介質(zhì)中自組裝形成的具有閉合雙分子層膜結(jié)構(gòu)的封閉體系，其結(jié)構(gòu)與脂質(zhì)體十分相似，兼容了脂質(zhì)體的優(yōu)點(diǎn)且由于囊材由非離子表面活性劑組成，對(duì)皮膚和黏膜刺激性小且滲透性大大優(yōu)于脂質(zhì)體。將囊泡制成囊泡凝膠，高分子凝膠可為囊泡提供骨架支撐，避免囊泡聚集，提高其穩(wěn)定性，作為透皮制劑，囊泡凝膠可作為藥貯庫(kù)，提高關(guān)節(jié)部位的藥物濃度，提高療效[55]。通過(guò)薄膜水化技術(shù)制備載有木犀草素的非離子型表面活性劑囊泡，使用卡波姆934 作為膠凝劑，將脂質(zhì)體配方轉(zhuǎn)化為凝膠。制備的所有囊泡均在534.58～810.22 nm，有利于有效的透皮遞送，且藥物滲透量提高，因?yàn)榱字头请x子表面活性劑都可以充當(dāng)滲透促進(jìn)劑。體內(nèi)生物活性研究表明，niotransgel 具有良好的抗關(guān)節(jié)炎活性，其結(jié)果與用于抗關(guān)節(jié)炎和鎮(zhèn)痛藥的雙氯芬酸凝膠相當(dāng)，而鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)于雙氯芬酸凝膠。可見(jiàn)，裝載木犀草素的niotransgel 可有效透皮遞送木犀草素，達(dá)到良好的抗關(guān)節(jié)炎活性。

7 結(jié)語(yǔ)

近年來(lái)木犀草素的制劑研究，從治療領(lǐng)域上分析，主要針對(duì)腫瘤、皮膚或骨科關(guān)節(jié)炎癥，其中腫瘤的治療領(lǐng)域?qū)挿?，包括肺、頭頸、乳腺、肝、結(jié)腸、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤等，使眾多學(xué)者在不斷挖掘其使用的最佳制劑形式。

從大量研究中不難看出，總體的制劑設(shè)計(jì)思路旨在提高生物利用度、提高靶向性，進(jìn)而提高藥物的療效。可喜的是，通過(guò)大量的微粒載藥系統(tǒng)的研究、固體分散的技術(shù)、包合技術(shù)、磷脂復(fù)合物、水凝膠、多元技術(shù)的應(yīng)用，都針對(duì)不同的治療靶點(diǎn)，起到了促進(jìn)吸收、提高生物利用度的效果，與原藥相比生物利用度最大可提高10 倍，為后續(xù)的研究提供了寶貴的研究基礎(chǔ)。但是大多數(shù)研究仍然停留在小試制劑研究、體外理化性質(zhì)評(píng)價(jià)、細(xì)胞水平毒性評(píng)價(jià)、動(dòng)物體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)藥效學(xué)研究的階段。且制備工藝中多用到了甲醇、丙酮等有機(jī)溶劑，且有的制備工藝也僅停留于實(shí)驗(yàn)室的研究階段，這限制了木犀草素商品化的步伐。從成為商品的角度評(píng)價(jià)，微粒給藥制劑普遍存在包封率低、載藥量小的問(wèn)題，藥物突釋、泄露、降解、聚集等穩(wěn)定性問(wèn)題也比較凸顯[56]。在現(xiàn)有的制劑研究中也出現(xiàn)了許多前沿性的給藥思路，如三維網(wǎng)狀水凝膠給藥體系；多種新型載體的應(yīng)用，諸如嵌段聚合物、改性的聚合物，新型表面活性劑、蛋白類載體、仿生載體、溫敏、pH 值敏感的高分子材料、自組裝納米技術(shù)等都給木犀草素的制劑研究注入了活力和應(yīng)用前景，筆者認(rèn)為磷脂復(fù)合物的技術(shù)工業(yè)化可能性較高，在今后木犀草素的制劑研究中應(yīng)在此基礎(chǔ)上不斷運(yùn)用新型的制劑手段、不同的載體加以挖掘，開(kāi)發(fā)出有實(shí)際應(yīng)用價(jià)值的木犀草素制劑。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突