馬元 陳中琦 賈心予 黃茂

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科210029

新型冠狀病毒，即嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARSCo V-2)是已知的第7種可感染人類的冠狀病毒[1]。前6種中，4種冠狀病毒(Hco V-229E、Hco V-NL63、Hco VHKU1、Hco V-OC43)僅引起輕癥呼吸道感染，只有嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合征冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS-Co V)和中東呼吸綜合征冠狀病毒(Middle East respiratory syndrome coronavirus，MERS-Co V)可引起致命的肺炎。最新研究通過二代測序技術(shù)和系統(tǒng)發(fā)育分析表明SARS-Co V-2是一種新型、感染人類的β冠狀病毒，并通過結(jié)構(gòu)分析表明SARS-Co V-2可能與人類血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(angiotensin converting enzyme 2，ACE2)受體結(jié)合而入侵人體[2]。

糖皮質(zhì)激素(glucocorticoids，GCS)是機(jī)體內(nèi)極為重要的一類調(diào)節(jié)分子，它對機(jī)體的發(fā)育、生長、代謝以及免疫功能等起著重要調(diào)節(jié)作用，是機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)最重要的調(diào)節(jié)激素，也是臨床上使用最為廣泛而有效的抗炎和免疫抑制劑。我國新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)疫情控制已見成效，但臨床一線對GCS的應(yīng)用仍存在較大爭議。本文旨在從COVID-19的發(fā)病機(jī)制探討GCS的適應(yīng)證及用法用量，以期供臨床參考。

1 COVID-19的發(fā)病機(jī)制

1.1 病理生理改變與臨床表現(xiàn) SARS-Co V-2病毒侵入呼吸道上皮細(xì)胞后不斷復(fù)制，新的病毒顆粒釋放并播散，繼續(xù)感染其他細(xì)胞。被感染的上皮細(xì)胞發(fā)生變性、壞死、溶解或脫落，其招募的免疫細(xì)胞分泌細(xì)胞因子。上述病毒代謝產(chǎn)物、細(xì)胞壞死產(chǎn)物以及細(xì)胞因子成為熱原，作用于體溫調(diào)節(jié)中樞，使體溫持續(xù)升高[3]。因此，體溫持續(xù)性升高常提示病毒不斷復(fù)制及大量細(xì)胞因子產(chǎn)生。

病毒侵入肺泡上皮細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞后，引起肺毛細(xì)血管的損傷，增加毛細(xì)血管通透性，導(dǎo)致水、電解質(zhì)的運(yùn)輸障礙而產(chǎn)生間質(zhì)水腫，伴大量淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤，肺內(nèi)出現(xiàn)混有單核細(xì)胞的漿液性滲出液；同時(shí)，病毒主要攻擊的Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞損傷后表面活性物質(zhì)減少或消失，進(jìn)一步加重肺水腫和肺不張，導(dǎo)致氧合指標(biāo)進(jìn)行性惡化，可伴影像學(xué)迅速進(jìn)展[3]。因此，氧合指標(biāo)進(jìn)行性惡化，影像學(xué)迅速進(jìn)展往往提示病情進(jìn)一步加重。

廣泛的肺泡和間質(zhì)損傷及肺萎陷、肺水腫，大量的細(xì)胞因子、氧自由基、補(bǔ)體、蛋白水解酶等的釋放，導(dǎo)致異常激活的免疫細(xì)胞通過正反饋釋放更多細(xì)胞因子，造成“炎癥風(fēng)暴”狀態(tài)持續(xù)惡化[3]。除了促進(jìn)肺泡損傷、透明膜形成、纖維蛋白滲出，造成急性非心源性肺水腫和頑固性低氧血癥外，還會影響循環(huán)系統(tǒng)引發(fā)全身臟器功能障礙，出現(xiàn)肺外臟器受累甚至多器官功能障礙綜合征(表1)。臨床上，患者常表現(xiàn)為重型或危重型。

1.2 “炎癥風(fēng)暴”與IL-6 “早期炎癥風(fēng)暴”主要由病毒感染直接誘導(dǎo)肺泡巨噬細(xì)胞、上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生大量炎癥因子；“次級炎癥風(fēng)暴”主要由病毒感染后期不同活化T淋巴細(xì)胞亞群所誘導(dǎo)[4]。文獻(xiàn)報(bào)道COVID-19細(xì)胞因子風(fēng)暴特點(diǎn)與SARS不同，SARS患者血清中促炎細(xì)胞因子如IL-1β、IL-6、IL-12、IFN-γ、IP-10和MCP-1增加，而COVID-19患者感染初期IL-1β、IL-1RA、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、basicFGF、G-CSF、GM-CSF、IFN-γ、IP10、MCP-1、MIP-1A、MIP-1B、PDGF、TNF-α和VEGF均 有 升 高；IL-5、IL-12p70、IL-15、Eotaxin和RANTES無改變；重癥患者(ICU)和非重癥患者相比，IL-2、IL-7、IL-10、G-CSF、IP10、MCP-1、MIP-1A和TNF-α升高[5]。

多中心回顧性研究顯示，超過50%的COVID-19患者伴有IL-6水平升高[6]，且死亡組患者IL-6升高尤為明顯[7]。其他多份報(bào)告也證實(shí)了IL-6升高與疾病嚴(yán)重程度有相關(guān)性，重癥COVID-19患者IL-6水平明顯升高[8-11]。IL-6參與調(diào)控多種炎癥信號通路，且與IL-1β、TNF-α等多種炎癥因子有交互作用，進(jìn)一步介導(dǎo)多種免疫細(xì)胞聚集，誘導(dǎo)“次級炎癥風(fēng)暴”的產(chǎn)生和持續(xù)。在多種炎癥相關(guān)性疾病中，GCS能夠顯著抑制IL-6水平[12-13]。據(jù)此推斷，IL-6水平升高可能提示COVID-19患者病情進(jìn)展，GCS可能對控制COVID-19患者病情有一定作用。

2 GCS使用的爭議

GCS在病毒性肺炎中的應(yīng)用結(jié)論不一[14]。對于冠狀病毒感染，有關(guān)SARS的研究結(jié)果表明，GCS會減緩病毒的清除[15]，且有一定的不良反應(yīng)發(fā)生率[16-17]。但亦有研究表明，在影像學(xué)快速進(jìn)展和呼吸困難加重時(shí)，及時(shí)采用無創(chuàng)持續(xù)氣道正壓通氣和GCS是有效的方案。適量使用GCS(甲強(qiáng)龍40～80 mg/d)能明顯改善SARS患者的臨床癥狀，減輕病變進(jìn)展程度，加快肺部病變的吸收以及減少機(jī)械通氣的使用，降低病死率[18-21]。與大劑量激素治療組(甲強(qiáng)龍320～640 mg/d)相比，中低劑量組(甲強(qiáng)龍40～80 mg/d)可縮短住院時(shí)間[18]。GCS在治療MERS患者中亦有爭議[22]。

對于SARS-Co V-2感染，WHO的相關(guān)重癥感染臨床指南[23]建議，除非特殊原因，嚴(yán)重急性呼吸道感染患者應(yīng)避免常規(guī)使用GCS。Russell等[24]認(rèn)為，在非臨床試驗(yàn)的情況下，GCS不應(yīng)該用于治療SARS-Co V-2所致肺損傷或休克。根據(jù)目前COVID-19已經(jīng)發(fā)表的數(shù)據(jù)，4%的病例合并感染性休克，有研究結(jié)果提示感染性休克患者可以從GCS的使用中獲益[25]。但亦有報(bào)道提示接受機(jī)械通氣的感染性休克患者，使用GCS較安慰劑不能降低90天病死率。曹彬等[26]在《柳葉刀》提出，由于現(xiàn)有證據(jù)的方法學(xué)存在局限性，GCS治療仍然存在爭議。

GCS對COVID-19的治療或許具有潛在風(fēng)險(xiǎn)，然而，在危重患者中嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)和細(xì)胞因子相關(guān)的肺損傷可能會導(dǎo)致快速進(jìn)展性肺炎的發(fā)生。病理報(bào)告指出，COVID-19的病理特征包括肺水腫和透明膜形成，呈現(xiàn)ARDS的病理改變，提示對于重癥患者應(yīng)考慮及時(shí)適當(dāng)使用GCS及呼吸機(jī)支持以預(yù)防ARDS進(jìn)展[3]。來自全球50多個(gè)國家的多中心回顧性研究顯示，GCS被廣泛用于ARDS患者的救治[27]。對9項(xiàng)符合條件的隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)(1 667例患者)和6項(xiàng)隊(duì)列研究(4 095例患者)的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，GCS可顯著降低ARDS的風(fēng)險(xiǎn)[28]。ARDS的嚴(yán)重程度和遷延情況取決于病原數(shù)量，特異性免疫應(yīng)答出現(xiàn)的時(shí)間，以及特異性免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子產(chǎn)生的量和時(shí)間，因此，理論上GCS在ARDS的早期應(yīng)用更加有效[29]。然而GCS治療ARDS的具體用法用量，意見也不一[30]?！缎滦凸跔畈《痉窝滋瞧べ|(zhì)激素使用的建議》反對廣泛使用GCS治療COVID-19，但對于滿足適應(yīng)證的患者，應(yīng)謹(jǐn)慎使用低至中等劑量的GCS(甲強(qiáng)龍為例，40～160mg/d)治療[14]。

3 GCS的適應(yīng)證

COVID-19的GCS治療適應(yīng)證依然存在爭議，對于是否必須符合重型或危重型COVID-19方可使用GCS爭議較大。有學(xué)者認(rèn)為GCS主要是對已出現(xiàn)肺損傷的患者有效，故應(yīng)謹(jǐn)慎用于重型或危重型患者[31]。但亦有專家共識認(rèn)為，對于COVID-19普通型患者，具備有發(fā)展為重癥的高危因素之一(持續(xù)高熱、高齡、有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病、前后兩次對比胸部CT進(jìn)展迅速)，早期應(yīng)用GCS可能獲益[32]。

表1 新型冠狀病毒肺炎發(fā)病機(jī)制和對應(yīng)表現(xiàn)

理論上，GCS最好是應(yīng)用于病毒復(fù)制得到抑制而機(jī)體炎癥反應(yīng)又很劇烈的時(shí)期，但該時(shí)機(jī)在臨床實(shí)踐中難以捕捉，即所謂“炎癥風(fēng)暴”狀態(tài)難以把握，且無確切的指標(biāo)。施毅[31]認(rèn)為，SARS-Co V-2感染符合重型臨床表現(xiàn)且達(dá)到下列條件時(shí)可以考慮為“炎癥風(fēng)暴”狀態(tài)：高熱持續(xù)不退，氧合指標(biāo)進(jìn)行性惡化；影像學(xué)顯示病灶進(jìn)展迅速；淋巴細(xì)胞絕對值不斷下降；IL-6明顯升高。結(jié)合COVID-19發(fā)病機(jī)制，上述臨床表現(xiàn)可能提示病毒不斷復(fù)制，侵入肺泡上皮細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞，大量炎癥細(xì)胞浸潤，“次級炎癥風(fēng)暴”出現(xiàn)或即將出現(xiàn)。

依據(jù)《新型冠狀病毒肺炎糖皮質(zhì)激素使用的建議》[14]，對于已確診的成人患者，同時(shí)滿足以下幾點(diǎn)可考慮使用GCS：癥狀(包括發(fā)熱、咳嗽或其他相關(guān)感染癥狀)發(fā)生10 d以內(nèi)；影像學(xué)證實(shí)為肺炎且快速進(jìn)展；靜息未吸氧狀態(tài)下，患者血氧飽和度≤93%或呼吸急促(呼吸頻率≥30次/min)或氧合指數(shù)≤300 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。

根據(jù)上述發(fā)病機(jī)制及病理表現(xiàn)，當(dāng)患者出現(xiàn)“炎癥風(fēng)暴”傾向時(shí)，即給予適當(dāng)GCS可能會更多獲益。然而，對于嚴(yán)重淋巴細(xì)胞減低(外周血淋巴細(xì)胞絕對值＜300/μl)[14]，可能提示患者出現(xiàn)“免疫耗竭”，此時(shí)GCS應(yīng)當(dāng)慎用，以免嚴(yán)重抑制患者免疫功能而導(dǎo)致一系列不良反應(yīng)和危害。

4 GCS用法、用量和療程

抗炎治療的時(shí)間窗非常重要。據(jù)報(bào)道，COVID-19重癥患者通常在發(fā)病后1～2周突然惡化(對應(yīng)“次級炎癥風(fēng)暴”發(fā)生時(shí)期)，在此極短的時(shí)間窗內(nèi)及時(shí)開始抗炎治療，可能獲得較好療效[4]。對江蘇省12個(gè)地區(qū)28家醫(yī)院的67例COVID-19疑難病例(包括1例輕型、13例普通型、45例重型和8例危重癥患者)的數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性分析顯示，67例患者中38例(56.7%)使用GCS，其中32例(47.8%)為重型或危重型患者，平均使用GCS時(shí)間為8 d[32]。研究報(bào)道，GCS短期治療可以提高SaO2和氧合指數(shù)(即PaO2/吸氣氧分壓)，同時(shí)促進(jìn)肺部病灶的吸收[33]。近期英國報(bào)道一項(xiàng)RCT研究，2 104例患者給予口服或靜脈使用地塞米松6 mg/d治療，療程10 d，其余4 321例患者僅接受常規(guī)治療；初步結(jié)果顯示，地塞米松治療組可顯著降低COVID-19患者28天死亡率[34]。

綜合不同方案的推薦劑量和療程，以甲強(qiáng)龍為代表，劑量40～160 mg/d；療程通常為5 d，其中危重型療程為7～10 d(表2)[14，32，35-38]。臨床上可根據(jù)病情酌情考慮給藥方式，建議靜脈點(diǎn)滴為主。若病情允許，可逐漸過渡為口服。

5 GCS的不良反應(yīng)、監(jiān)測及隨訪

GCS的常見不良反應(yīng)包括延長病毒清除時(shí)間，繼發(fā)感染，代謝紊亂(水電解質(zhì)、血糖、血脂)，體質(zhì)量增加，出血傾向，血壓異常，骨質(zhì)疏松，股骨頭壞死等。上述不良反應(yīng)也正是包括WHO在內(nèi)的專家們反對COVID-19患者應(yīng)用GCS的重要原因。然而，GCS的不良反應(yīng)與用藥量和療程等密切相關(guān)，COVID-19患者短療程使用GCS與風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病長期使用GCS的不良反應(yīng)不可一概而論[39]。此外，現(xiàn)有的文獻(xiàn)報(bào)道并未發(fā)現(xiàn)COVID-19患者中等劑量(40～160mg/d)、較短療程(5～10d)使用GCS可顯著延長病毒清除時(shí)間或增加繼發(fā)感染的風(fēng)險(xiǎn)[39-40]。

然而，出于患者安全的考慮，使用GCS時(shí)仍應(yīng)密切關(guān)注患者臨床癥狀、體征的變化，監(jiān)測血糖、電解質(zhì)、心肝腎功能等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，定期復(fù)查感染指標(biāo)、胸部CT等[40]。注意適當(dāng)補(bǔ)充維生素D和鈣，以及關(guān)注骨和關(guān)節(jié)疼痛、活動狀況等。

6 總結(jié)

GCS是一把雙刃劍，使用前需充分權(quán)衡。對于出現(xiàn)“炎癥風(fēng)暴”傾向的COVID-19患者，推薦早期、謹(jǐn)慎、中低劑量、短程使用。關(guān)于GCS在COVID-19中如何使用，目前尚無決定性的臨床證據(jù)，需要進(jìn)一步的RCT為治療方法提出更多有力證據(jù)。針對GCS的臨床研究，最為理想的是雙盲RCT。然而，面對嚴(yán)重威脅生命的突發(fā)公眾衛(wèi)生事件，RCT的設(shè)計(jì)和實(shí)施面臨重大挑戰(zhàn)。例如，對于符合GCS適應(yīng)證，卻分在非GCS治療組的患者，是否違背倫理原則?重癥患者是否能提供知情同意?同時(shí)，對照組藥物的選擇與制備，疫情緩解患者數(shù)量減少等問題也需考慮[41-42]。期待未來的回顧性研究和臨床試驗(yàn)結(jié)果為研究人員提供更清晰的解決上述問題的思路。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

表2 新型冠狀病毒肺炎患者糖皮質(zhì)激素適應(yīng)證和用法用量