周湛明，徐慆，舒琦

1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌乳腺外科，重慶400016；2.重慶市人民醫(yī)院三院院區(qū)腫瘤科，重慶400013

前言

乳腺癌是婦科常見惡性腫瘤，好發(fā)于40～60歲絕經(jīng)期前后女性，我國每年新發(fā)乳腺癌患者占全世界的12.2%，死亡占9.6%，且其發(fā)病率、死亡率呈逐年上升趨勢［1］。在乳腺癌的綜合治療中，輔助性放射治療扮演著重要角色，一方面有助于提高局部控制率，另一方面也是延長患者總生存期、降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險的關(guān)鍵環(huán)節(jié)［2］。作為乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)的常見部位，鎖骨上區(qū)復(fù)發(fā)率可達40%，因此，對于高危復(fù)發(fā)風(fēng)險的乳腺癌患者而言，應(yīng)積極開展術(shù)后鎖骨上區(qū)放射治療［3］。然而，也有報道顯示，乳腺癌根治術(shù)后放療所致甲狀腺功能減退發(fā)生率高達20%，射線所致血管損傷、細胞損傷和自身免疫反應(yīng)是造成甲狀腺功能減退的重要原因，同時，甲狀腺照射劑量、體積和放療劑量也是重要影響因素［4-5］。因此，選擇合適的放療技術(shù)以同時達到控制甲狀腺受量、保證患者預(yù)后的目的，一直是臨床關(guān)注的重點。本研究對比調(diào)強放療（Intensity Modulated Radiation Therapy, IMRT）和三維適形放療（Three Dimensional Conformal Radiation Therapy, 3D-CRT）兩種技術(shù)的甲狀腺劑量學(xué)及其對患者生存期、淋巴細胞亞群的影響，旨在為臨床乳腺癌放療技術(shù)的選擇提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院2012年3月～2015年3月收治的71 例乳腺癌患者為研究對象，開展前瞻性研究?；颊哌x取標準：（1）經(jīng)病理組織學(xué)檢查明確乳腺癌，于本院接受乳腺癌根治術(shù)治療，手術(shù)達到R0 切除；（2）術(shù)后擬接受輔助放射治療，放療方案為IMRT 或3D-CRT；（3）本地居民，能夠配合長期隨訪。排除標準：（1）既往有胸部放射治療史；（2）雙側(cè)乳腺癌；（3）合并腫瘤遠處轉(zhuǎn)移；（4）合并免疫系統(tǒng)疾病。71 例患者中，37 例接受術(shù)后IMRT 治療，納入IMRT組，其余34 例接受3D-CRT 治療，納入3D-CRT 組，兩組年齡、TNM 分期（均為M0期）、甲狀腺體積、腫瘤位置比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。本研究已征得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準（UT120108A），患者均知情同意并簽署書面協(xié)議。

表1 兩組患者一般臨床資料比較Tab.1 Comparison of general clinical data between two groups

1.2 放療方案

1.2.1 體位固定及掃描患者仰臥于定位床，上肢上舉交叉抓桿，使用熱塑體膜固定體位，使用Asteion4 CT（日本東芝公司）于患者平靜狀態(tài)下掃描，自環(huán)狀軟骨至乳腺褶皺或引流管口下2 cm 止，掃描層厚5 mm。掃描完畢后，將三維影像傳輸至Oncentra 治療系統(tǒng)。

1.2.2 靶區(qū)勾畫及處方劑量參照乳腺癌放療靶區(qū)及劑量設(shè)計指引專家共識（2010年版）進行鎖骨上區(qū)、正常器官及甲狀腺勾畫［6］，計劃靶區(qū)（Planning Target Volume, PTV）上下界由臨床靶區(qū)（Clinical Target Volume, CTV）上下各外放1 cm、左右外放6 mm，鎖骨上區(qū)放療劑量50 Gy/25 f，5 f/周，甲狀腺劑量限制參數(shù)V40＜45%。IMRT計劃采用5野調(diào)強：1野、2野根據(jù)腫瘤位置選擇切肺組織最少的射野角度；3野、4野在1野和2野的基礎(chǔ)上提高20°，射野角度包含在1野和2 野內(nèi)；5 野與1 野、2 野形成90°夾角。3D-CRT 計劃采用4野照射：PTV 劃分為胸壁照射區(qū)和鎖上淋巴引流照射區(qū)，胸壁照射區(qū)腫瘤位置選擇切肺組織最少的射野角度；鎖上淋巴引流照射區(qū)采用固定野對穿技術(shù)，腫瘤位于左側(cè)者，對穿野選擇345°，腫瘤位于右側(cè)者，對穿野選擇15°。

1.3 觀察指標

比較兩組患者計劃靶區(qū)PTV 劑量、甲狀腺受量，放療前后淋巴細胞亞群變化，以及5年無病生存率、總生存率，比較兩種放療技術(shù)的甲狀腺保護作用及其對患者預(yù)后的影響。PTV 劑量包括95%靶區(qū)接受劑量（D95%）、最大劑量（Dmax）、平均劑量（Dmean）、劑量均勻性指數(shù)（Homogeneity Index, HI）以及適形度指數(shù)（Conformal Index, CI），其中，HI=D5%/D95%，CI=（參考等劑量線所包繞的PTV 體積/PTV 實際體積）×（參考等劑量線所包繞的PTV體積/參考等劑量線所覆蓋的總體積）；HI 越接近1 表明靶區(qū)劑量越均勻，CI 范圍0～1，越接近1 則表明靶區(qū)適形度越佳［7-8］。甲狀腺受量包括V20、V30、V40、V50體積受量，以及Dmax、Dmin、Dmean。淋巴細胞亞群檢測時點為放療前、放療后1 d，指標包括淋巴細胞總數(shù)及CD3＋、CD4＋、CD8＋、B 淋巴細胞、自然殺傷細胞（Natural killer cell, NK）百分比。5年無病生存率、生存率通過隨訪結(jié)果判斷。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

數(shù)據(jù)采用SPSS18.0 進行分析，計數(shù)資料以%表示，并采用χ2檢驗，計量資料均符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標準差表示，滿足方差齊性則采用獨立樣本t檢驗，若方差不齊，則采用校正t檢驗，生存分析采用Kalpan-Meier曲線。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 PTV劑量

IMRT 組Dmean、CI 高于3D-CRT 組，Dmax、HI 低于3D-CRT組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05,表2）。

表2 兩組患者PTV劑量比較（± s）Tab.2 Dosimetric comparison of planning target volume between two groups(Mean±SD)

表2 兩組患者PTV劑量比較（± s）Tab.2 Dosimetric comparison of planning target volume between two groups(Mean±SD)

組別IMRT組3D-CRT組P值n 37 34-D95%/cGy 5 042.2±22.6 5 049.5±18.9＞0.05 Dmean/cGy 5 212.8±71.7 4 338.9±81.7＜0.05 Dmax/cGy 5 482.6±59.1 5 883.7±152.6＜0.05 HI 1.05±0.03 1.16±0.04＜0.05 CI 0.79±0.08 0.62±0.07＜0.05

2.2 甲狀腺受量

IMRT 組甲狀腺劑量體積V20、V30、V40均高于3D-CRT 組，其Dmin、Dmean也高于3D-CRT組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05,表3）。

表3 兩組患者甲狀腺受量比較（± s）Tab.3 Comparison of thyroid dose between two groups(Mean±SD)

表3 兩組患者甲狀腺受量比較（± s）Tab.3 Comparison of thyroid dose between two groups(Mean±SD)

組別IMRT組3D-CRT組P值n 37 34-體積/%V20 84.95±13.36 33.75±10.04＜0.05 V30 67.71±17.25 29.15±6.82＜0.05 V40 46.81±9.97 24.31±4.58＜0.05 V50 13.25±9.31 11.82±2.55＞0.05劑量/Gy Dmax 0.51±0.02 0.52±0.02＞0.05 Dmin 0.15±0.03 0.02±0.00＜0.05 Dmean 0.36±0.05 0.17±0.02＜0.05

2.3 淋巴細胞亞群

兩組放療后1 d 淋巴細胞總數(shù)、B 淋巴細胞百分比均較放療前下降，CD3+、CD4+均較放療前升高，3D-CRT 組放療后1 d 淋巴細胞總數(shù)、B 淋巴細胞百分比、CD3+、CD4+均高于IMRT 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

2.4 生存期分析

IMRT組失訪3例、3D-CRT組失訪1例，其余患者均獲得有效隨訪，隨訪時間≥5年。IMRT組5年無病生存率、總生存率分別為47.06%（16/34）、73.53%（25/34），3D-CRT組分別為51.52%（17/33）、78.79%（26/33），兩者指標比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表4 兩組患者淋巴細胞亞群變化比較（± s）Tab.4 Comparison of changes of lymphocyte subsets between two groups(Mean±SD)

表4 兩組患者淋巴細胞亞群變化比較（± s）Tab.4 Comparison of changes of lymphocyte subsets between two groups(Mean±SD)

*：與放療前比較，P＜0.05；#：與IMRT組同時期比較，P＜0.05

組別IMRT組3D-CRT組時間放療前放療后1 d放療前放療后1 d淋巴細胞總數(shù)/μL 1 615.24±238.57 846.08±99.57*1 622.09±229.81 953.91±107.62*#CD3+/%77.49±8.52 81.73±8.11*77.61±8.43 87.21±8.26*#CD4+%42.19±6.03 45.81±6.45*42.12±6.17 48.39±6.22*#CD8+/%34.51±4.59 34.38±4.26 34.33±4.65 34.41±4.49 B淋巴細胞/%7.05±0.92 4.11±0.61*7.10±0.84 5.37±0.52*#NK細胞/%18.71±2.46 18.85±2.31 18.69±2.37 18.79±2.25

3 討論

惡性腫瘤的放射治療已進入精確放療時代，要求靶區(qū)的定義、勾畫必須準確，且能夠更好地覆蓋復(fù)發(fā)危險區(qū)域，并強調(diào)減少周圍器官和正常組織的照射，從而在減少危及器官放療并發(fā)癥的前提下，降低腫瘤復(fù)發(fā)率，保證患者生存質(zhì)量［9］。在這一理念指導(dǎo)下，近年來臨床愈發(fā)重視乳腺癌術(shù)后放療后甲狀腺功能低下的預(yù)防，其原因為：甲狀腺功能下降可導(dǎo)致乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險上升，而糾正甲狀腺功能低下對于提高手術(shù)和化療效果也有著重要意義［10-11］。

放療所致甲狀腺功能損傷主要與垂體和甲狀腺受照體積、放療劑量有關(guān)，為尋求保證療效劑量與保護甲狀腺功能的平衡，降低甲狀腺受照體積和劑量是唯一的解決方案［12］。當前，3D-CRT 是乳腺癌放療首選方式，有學(xué)者認為，單獨鎖骨上野的雙靶區(qū)放療計劃中，甲狀腺V30指標已能夠滿足甲狀腺劑量閾值要求［13］，而單靶區(qū)放療計劃則導(dǎo)致甲狀腺V30顯著高于劑量閾值，往往導(dǎo)致患者甲狀腺功能減退發(fā)生風(fēng)險大幅上升［14］。同時，本研究就IMRT 放療后甲狀腺受量進行了分析與對比，結(jié)果顯示，IMRT 組CI 較3D-CRT 組更高且HI 更低，說明IMRT 有著更為理想的靶區(qū)均勻性，而3D-CRT 組Dmean更低，說明該技術(shù)能夠降低平均照射劑量，其優(yōu)勢包括：（1）3D-CRT 包括4個射野，即2個對穿野與1個斜野，且180°的射野能夠在補足靶區(qū)后緣劑量的基礎(chǔ)上滿足靶區(qū)適形度要求，故可降低平均照射劑量；（2）對穿野采用多葉準直器全擋或部分擋住危及器官，對于降低危及器官受累也有著積極意義［15-16］。得益于上述優(yōu)勢，3DCRT 組甲狀腺劑量體積V20、V30、V40，以及Dmin、Dmean均低于IMRT 組，說明3D-CRT 技術(shù)能夠顯著改善甲狀腺劑量分布，降低甲狀腺受照射劑量，主要得益于3D-CRT 技術(shù)將靶區(qū)分為胸壁照射區(qū)和鎖骨上淋巴引流區(qū)，并且單獨布野，故不僅能夠保護甲狀腺，還可降低肺組織照射劑量，降低放射性肺炎等并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險［17］。而使用IMRT 后，甲狀腺體積受量增加，故在鎖骨上區(qū)未見淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的前提下，3D-CRT即可滿足臨床需求。

為進一步比較兩種放療技術(shù)對患者免疫功能的影響，此次研究就兩組淋巴細胞亞群變化進行了對比，結(jié)果顯示兩組放療后1 d 均經(jīng)歷了淋巴細胞降低，且CD3+、CD4+有所升高，說明機體抗腫瘤反應(yīng)有所增強，而3D-CRT 組淋巴細胞降低更少，CD3+、CD4+升高更明顯，說明3D-CRT對于激活全身抗腫瘤反應(yīng)有著更為積極的作用，且對免疫功能的負面影響不及IMRT［18］。此外，通過比較兩組患者5年無病生存率、總生存率，可以發(fā)現(xiàn)雖然3D-CRT 的靶區(qū)劑量均勻性不及IMRT，但兩組5年生存質(zhì)量無顯著差異，進一步證明3D-CRT 技術(shù)在乳腺癌放療中的應(yīng)用前景。

綜上所述，IMRT 的靶區(qū)劑量均勻性更佳，但甲狀腺受量更高且患者放療后淋巴細胞亞群變化更為明顯；IMRT 與3D-CRT 對乳腺癌患者遠期生存的影響無顯著差異。對于需要甲狀腺功能保護的患者而言，術(shù)后更建議選擇3D-CRT 輔助放療方案，以降低甲狀腺功能低下等并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險。