翟小田，苗慶芳

·綜述·

GPNMB與腫瘤靶向治療

翟小田，苗慶芳

100050 北京，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所國家衛(wèi)生健康委員會(huì)抗生素生物工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/腫瘤室

非轉(zhuǎn)移性黑色素瘤糖蛋白 B（glycoprotein non-metastatic melanoma protein B，GPNMB）是一種高度糖基化的 I 型跨膜糖蛋白，定位于細(xì)胞膜或貯存于內(nèi)涵體及溶酶體中。膜結(jié)合型 GPNMB 可被金屬蛋白酶如 ADAM 10 裂解，釋放出可溶性形式。該蛋白最初被發(fā)現(xiàn)于非轉(zhuǎn)移性黑色素細(xì)胞而得名，后來還被發(fā)現(xiàn)在其他多種正常組織和癌組織中均有表達(dá)[1-2]。因此，GPNMB 又名造血生長因子誘導(dǎo)的神經(jīng)激肽 1 型（HGFIN）、樹突狀細(xì)胞肝素整合蛋白配體（DC-HIL）以及骨激活素（osteoactivin，OA）[3-7]。相比于正常組織，GPNMB 在癌組織中的表達(dá)量更高。其正常生理功能包括抗炎、神經(jīng)保護(hù)、參與黑色素體合成等；而在腫瘤組織中，GPNMB 可促進(jìn)多種癌細(xì)胞的生長增殖以及轉(zhuǎn)移侵襲，并且還可以促進(jìn)癌組織周邊血管生成[4, 8-11]。因此，GPNMB 已成為黑色素瘤、乳腺癌、骨肉瘤等多種癌癥治療的潛在靶點(diǎn)，但目前針對(duì)該靶點(diǎn)在研藥物品種相對(duì)較少。本文擬對(duì) GPNMB 的結(jié)構(gòu)、生理及病理功能和相關(guān)藥物的研發(fā)進(jìn)展進(jìn)行綜述，為以其為靶點(diǎn)的藥物研發(fā)提供參考和依據(jù)。

1 GPNMB 的結(jié)構(gòu)

GPNMB 是一種跨膜糖蛋白，主要由胞外區(qū)、跨膜區(qū)、胞質(zhì)尾三部分構(gòu)成[12-13]（圖 1）。GPNMB 的胞外區(qū)，主要由整合素識(shí)別區(qū)（integrin-recognition motif，RGD）、多囊腎病結(jié)構(gòu)域（polycystic kidney disease domain，PKD）、脯氨酸富集重復(fù)域（proline-rich repeat domain，PRRD）三種亞結(jié)構(gòu)[14-15]構(gòu)成。RGD 區(qū)能夠與整合素受體結(jié)合，介導(dǎo)細(xì)胞間的粘連[4, 10, 16]。PKD 區(qū)的功能目前尚不明確，可能與蛋白間或者蛋白與糖的作用有關(guān)。在黑色素細(xì)胞和黑色素瘤細(xì)胞，PKD 的糖基化會(huì)影響 GPNMB 在質(zhì)膜中的表達(dá)[17-18]。胞質(zhì)尾區(qū)現(xiàn)已知的結(jié)構(gòu)有免疫受體酪氨酸激活區(qū)（hemi-immunoreceptor tyrosine-based activation motif，hemITAM）和雙亮氨酸區(qū)（di-leucine motif）。hemITAM 在細(xì)胞內(nèi) Src 介導(dǎo)的信號(hào)通路中有重要作用[19]。雙亮氨酸區(qū)主要與細(xì)胞表面受體的快速內(nèi)化和溶酶體降解相關(guān)[20]。GPNMB 的 ECD 脫落后，成為一個(gè)可溶性結(jié)構(gòu)，作為旁分泌信號(hào)激活一系列信號(hào)通路[21-22]，從而可以調(diào)節(jié) GPNMB 發(fā)揮很多作用，包括促進(jìn)細(xì)胞與細(xì)胞的粘連和遷移、促進(jìn)組織修復(fù)、刺激激酶信號(hào)、調(diào)節(jié)細(xì)胞生長和分化等，使得 GPNMB 在不同器官和組織發(fā)揮重要作用[4, 22-25]。

2 GPNMB 在正常組織的表達(dá)與功能

GPNMB 在腦、皮膚、骨骼等多種組織及免疫細(xì)胞表面均有表達(dá)并發(fā)揮重要作用，下面分別進(jìn)行闡述。

2.1 腦

GPNMB 對(duì)受損的腦組織有神經(jīng)保護(hù)作用。GPNMB 表達(dá)于正常腦組織，在中樞系統(tǒng)受損后其表達(dá)量增加。在星形膠質(zhì)細(xì)胞中，GPNMB 通過 PI3K 和 MEK/ERK 信號(hào)通路在附近的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元誘導(dǎo)生存信號(hào)，改進(jìn)肌萎縮誘導(dǎo)的神經(jīng)退化；反之，由聚泛素化介導(dǎo)的磷酸化 GPNMB 的降解，最終會(huì)引起運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的死亡[26]。在肌萎縮相關(guān)疾病患者的腦組織中，GPNMB 的過表達(dá)對(duì)神經(jīng)絲的建立有重要意義[26-27]。在帕金森病患者的大腦黑質(zhì)和動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)，GPNMB 會(huì)抑制細(xì)胞因子 IL-6 的分泌，降低神經(jīng)炎癥[28]。在多囊性脂膜樣骨發(fā)育不良并硬化性白質(zhì)腦病患者的大腦中，表達(dá)在小膠質(zhì)細(xì)胞中的 GPNMB可促進(jìn)對(duì)髓磷脂碎片的吞噬，保護(hù)受損腦組織[29]。腦組織的損傷會(huì)引起神經(jīng)退化、神經(jīng)炎癥、髓磷脂碎片增加等，而受損后腦組織中 GPNMB 的高表達(dá)，可以改進(jìn)神經(jīng)退化、降低神經(jīng)炎癥并促進(jìn)髓磷脂碎片的吞噬，對(duì)腦組織損傷修復(fù)有重要意義。

胞外區(qū) 跨膜區(qū) 胞質(zhì)尾 NH2 COOH 信號(hào)肽 整合素 多囊腎病 脯氨酸 免疫受體酪氨酸 雙亮氨酸區(qū) 識(shí)別模塊 結(jié)構(gòu)域 富集重復(fù)域 激活區(qū)

2.2 皮膚

GPNMB 作為黑色素細(xì)胞的標(biāo)志物，參與黑色素體成熟的所有階段[2, 30]。當(dāng)把 GPNMB 基因沉默后，削弱了 UVB 介導(dǎo)的早期黑色素體的形成，也證明了其在黑色素體形成中的重要性[31]。組織染色證明 GPNMB 表達(dá)于正常皮膚的基底層和色素痣，而在白癜風(fēng)的皮膚不表達(dá)，說明 GPNMB 的缺乏是白癜風(fēng)皮損的一個(gè)特征[1, 32-34]。GPNMB 是黑色素體形成的關(guān)鍵蛋白，而黑色素體對(duì)皮膚的功能至關(guān)重要。GPNMB 的表達(dá)異常不僅與皮膚異色病樣淀粉樣變、白癜風(fēng)等皮膚病相關(guān)，而且會(huì)引起黑色素瘤，所以更多有關(guān) GPNMB 的研究及靶向治療可以為皮膚相關(guān)疾病提供更有效的治療策略。

2.3 骨骼

在骨組織中，GPNMB 可促進(jìn)破骨細(xì)胞的分化，是重要的造骨因子，其表達(dá)缺失對(duì)破骨細(xì)胞分化以及骨基質(zhì)的礦化造成不良影響[14, 35-36]。有研究表明，在小鼠骨骼發(fā)育中，GPNMB 突變可造成骨質(zhì)缺失[37]。此外，過表達(dá) GPNMB的小鼠，骨質(zhì)明顯增加，造骨細(xì)胞數(shù)量和活性也增加[38]。GPNMB 對(duì)骨吸收有重要作用，如果通過調(diào)控啟動(dòng)子來降低 GPNMB 的表達(dá)，則骨吸收增加從而導(dǎo)致骨流失[35, 39]。在破骨細(xì)胞中，通過外源添加靶向 GPNMB 的抗體，發(fā)現(xiàn)破骨細(xì)胞的分化被抑制，而在 GPNMB 的基因被敲除后，其表達(dá)降低，破骨細(xì)胞的活性被抑制，骨基質(zhì)的形成能力降低[2, 36, 40]。總之，GPNMB 與破骨細(xì)胞的分化和造骨細(xì)胞的活性密切相關(guān)，也是骨基質(zhì)形成的重要影響因素。

2.4 免疫系統(tǒng)

GPNMB 參與免疫系統(tǒng)的功能，高表達(dá)于多種固有免疫相關(guān)的細(xì)胞中，包括樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞，還可以識(shí)別真菌抗原，增強(qiáng)對(duì)皮膚真菌的固有免疫[41-43]。在樹突狀細(xì)胞中，GPNMB 的 RGD 區(qū)介導(dǎo)其與間皮細(xì)胞的粘連，促進(jìn)細(xì)胞間作用[4]。GPNMB 的 PKD 可以與活化 T 細(xì)胞表面的跨膜硫酸乙酰肝素蛋白多糖 syndecan-4 結(jié)合，抑制 T 細(xì)胞的活化和增殖[3, 6]。GPNMB 通過與一些細(xì)胞因子如TNF-α、IL-6、IL-10、TGF-β、IL-1β 等作用，在受損組織發(fā)揮抗炎作用，如在牙周炎、腎炎、大動(dòng)脈炎、皮膚異色病樣淀粉樣變及白癜風(fēng)等疾病中，GPNMB 的表達(dá)被抑制會(huì)增加疾病的易感性[32, 41, 43-45]。在免疫系統(tǒng)中，GPNMB 表達(dá)可抑制炎癥作用并同時(shí)促進(jìn)組織的修復(fù)。此外，其對(duì) T 細(xì)胞活性的抑制在黑色素瘤中也有重要的意義。

3 GPNMB 在不同腫瘤中的表達(dá)和功能

3.1 黑色素瘤

在大多數(shù)黑色素瘤細(xì)胞表面以及患者組織樣本中，可檢測(cè)到 GPNMB 高表達(dá)[46]。黑色素瘤是死亡率最高的皮膚癌，而傳統(tǒng)抗癌藥并沒有較好的效果，因此 GPNMB 的研究可為黑色素瘤的靶向治療提供新的策略[47]。在體內(nèi)研究中，將黑色素瘤細(xì)胞 B16F10 的 GPNMB 基因敲除后，皮下注射到小鼠，然后檢測(cè)其在肺部擴(kuò)散情況，發(fā)現(xiàn)形成的轉(zhuǎn)移灶與對(duì)照組相比明顯減小，且小鼠肺部和轉(zhuǎn)移灶的黑色素含量明顯減少[48-49]。此外，還發(fā)現(xiàn)在敲除 GPNMB 后，T 細(xì)胞對(duì)黑色素瘤的免疫活性明顯提高；同時(shí)，高表達(dá) GPNMB 的亞細(xì)胞群對(duì) T 細(xì)胞有明顯的抑制作用，該抑制作用由干擾素 γ（IFNγ）和一氧化氮合酶 2（NOS-2）介導(dǎo)[48-50]。說明 GPNMB 有助于黑色素瘤的生長轉(zhuǎn)移和免疫抑制，是黑色素瘤治療的新靶點(diǎn)。

3.2 乳腺癌

GPNMB 還高表達(dá)在基底型乳腺癌細(xì)胞中[51-52]。在乳腺癌發(fā)展過程中，GPNMB 對(duì)癌細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移有重要作用，其在腫瘤上皮中的表達(dá)與乳腺癌患者的不良預(yù)后有關(guān)。研究表明，GPNMB 通過上調(diào)神經(jīng)纖毛蛋白-1（neuropilin-1，NRP-1）的表達(dá)促進(jìn) VEGF 信號(hào)，從而促進(jìn)乳腺癌的生長。此外，GPNMB 通過其 RGD 區(qū)與纖粘連蛋白受體 α5β1 結(jié)合，增強(qiáng)乳腺癌細(xì)胞對(duì)纖粘連蛋白的黏附，從而促進(jìn)乳腺癌生長和轉(zhuǎn)移。更細(xì)致的研究發(fā)現(xiàn)，GPNMB 的 RGD 區(qū)和胞質(zhì)尾區(qū)對(duì)原發(fā)乳腺腫瘤的生長是必需的，而僅有 RGD 區(qū)的突變才可削弱肺轉(zhuǎn)移的形成[25]。GPNMB 的 ECD 部分可以在 ADAM-10 的介導(dǎo)下，從癌細(xì)胞表面脫落[22]。通過收集 GPNMB 陽性的 BT549 細(xì)胞條件培養(yǎng)基，并作為體外培養(yǎng)人肺部微血管內(nèi)皮細(xì)胞的趨化因子，發(fā)現(xiàn)收集的培養(yǎng)基誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的遷移速度增加了 2 倍以上；同時(shí)，重組的 ECD 誘導(dǎo)內(nèi)皮遷移速度增加了 1.5 倍。這證明 GPNMB 脫落的 ECD 可以通過直接促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞遷移和血管生成，來提高乳腺癌細(xì)胞的增殖和遷移能力[22]。在 Wnt-1 陽性的乳腺癌細(xì)胞中，GPNMB 可以通過 PI3K/Akt/mTOR 信號(hào)通路和提高 β-catenin 的活性，增強(qiáng) Wnt-1 對(duì)乳腺癌生長的促進(jìn)作用[53]。除此之外，在 GPNMB 的參與下，乳腺癌的惡性程度明顯提高，易向肺、骨、肝等發(fā)生轉(zhuǎn)移[22, 54]。

3.3 前列腺癌

前列腺癌是歐美男性中最常見的癌癥，在所有男性癌癥中死亡率排第二[55]。癌癥初期可以用手術(shù)治療和抗雄激素治療，但是該方案在去勢(shì)抵抗性前列腺癌中基本無效，因此需要更多前列腺癌靶向性的治療[56]。在對(duì)前列腺癌轉(zhuǎn)移侵襲相關(guān)的基因篩選中，發(fā)現(xiàn)了 GPNMB 的表達(dá)異常[57]。在 GPNMB 高表達(dá)的前列腺癌細(xì)胞 DU145 和 PC3 中，外源添加神經(jīng)生長因子（NGF）后，會(huì)誘導(dǎo) NGF 的受體 P75NGFR的再生，而 P75NGFR與癌細(xì)胞的降解相關(guān)，與此同時(shí)，發(fā)現(xiàn) GPNMB 表達(dá)水平降低[58-60]。這表明在前列腺癌中 GPNMB 可能通過影響 P75NGFR使癌細(xì)胞的降解減少，從而促進(jìn)了其增殖。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，GPNMB 基因沉默后，在影響癌細(xì)胞遷移能力的同時(shí)，MMP-2 和 MMP-9 活性明顯被抑制，說明 GPNMB 可能通過調(diào)節(jié) MMP 家族成員的產(chǎn)生和釋放從而促進(jìn)前列腺癌的侵襲和轉(zhuǎn)移[57]。

3.4 肺癌

GPNMB 在肺癌細(xì)胞中高表達(dá)。通過檢測(cè)小細(xì)胞肺癌患者的血樣發(fā)現(xiàn)，GPNMB 與總生存率降低密切相關(guān)，可作為小細(xì)胞肺癌患者的預(yù)后指標(biāo)[21, 61]。與前面提到的乳腺癌相類似，在肺癌中 GPNMB 也通過脫落的 ECD 來促進(jìn)癌細(xì)胞的生長[62]。在非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞 SK-MES-1 中，GPNMB 的 mRNA 水平較高。ELISA 檢測(cè)發(fā)現(xiàn)有大量的 ECD 分泌到培養(yǎng)基中，而且 GPNMB 的表達(dá)水平與脫落的 ECD 呈線性相關(guān)，且將其基因敲除后，脫落的 ECD 明顯減少。另外，體外的劃痕實(shí)驗(yàn)表明，高表達(dá) GPNMB 的 SK-MES-1 細(xì)胞遷移至損傷區(qū)域的速率明顯高于 GPNMB 表達(dá)水平較低的 calu-6 細(xì)胞的遷移速率。同樣，在細(xì)胞侵襲實(shí)驗(yàn)中，野生 SK-MES-1 細(xì)胞培養(yǎng)基中補(bǔ)充外源重組 GPNMB，侵襲效率相比未補(bǔ)充前高出約 4 倍。而體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證明，GPNMB 可有效地促進(jìn)腫瘤生長。說明 GPNMB 促進(jìn)肺癌細(xì)胞的生長、侵襲和遷移，所以抑制 GPNMB 的表達(dá)和中和脫落的 ECD 可能為肺癌的治療提供新的思路[62]。

3.5 骨肉瘤

骨肉瘤是在兒童和成人中最常見的骨腫瘤，其惡性程度較高、有高侵襲和轉(zhuǎn)移能力，盡管治療方法不斷發(fā)展，但是存活率仍然很低[63-64]。在骨肉瘤中發(fā)現(xiàn) PI3K/Akt/mTOR 信號(hào)通路被激活，抑制該通路會(huì)減弱骨肉瘤細(xì)胞的增殖和侵襲[65-66]。該信號(hào)通路還可以調(diào)節(jié)下游酪氨酸激酶受體，比如胰島素樣生長因子-1（IGF-1）受體，影響細(xì)胞的增殖遷移[67]。在骨肉瘤組織中 GPNMB 的 mRNA 和蛋白水平，相比于正常組織，明顯上調(diào)。在骨肉瘤細(xì)胞MG63 和 U2OS 中，GPNMB 基因被敲除后，細(xì)胞增殖和遷移能力明顯降低，而且 p-PI3K、PI3K、p-Akt、Akt、p-mTOR 和 mTOR 蛋白水平明顯下調(diào)，說明 PI3K/Akt/mTOR 的信號(hào)通路也被抑制。然后在培養(yǎng)細(xì)胞中外源添加 PI3K/Akt的激活劑 IGF-1，發(fā)現(xiàn)上述蛋白的表達(dá)水平上調(diào)，對(duì) PI3K/Akt/mTOR 信號(hào)通路的抑制也降低，該通路被激活，對(duì)骨肉瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移能力的影響也相應(yīng)恢復(fù)。所以 GPNMB 可以通過 PI3K/Akt/mTOR 通路調(diào)節(jié)骨肉瘤細(xì)胞的增殖和遷移，這也使其成為骨肉瘤治療的一個(gè)潛在靶點(diǎn)[68]。

3.6 卵巢癌

上皮性卵巢癌是最常見的卵巢癌，死亡率較高[55]。通過免疫組化分析組織樣本以及實(shí)時(shí)定量 PCR 進(jìn)行活體組織檢查，發(fā)現(xiàn)相比于正常組織，GPNMB 在漿細(xì)胞癌、子宮內(nèi)膜樣癌、亮細(xì)胞癌等多種上皮性卵巢癌中均有高表達(dá)（包括蛋白水平和 mRNA 水平）。研究 GPNMB 的表達(dá)與上皮性卵巢癌的臨床特點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)其表達(dá)水平與卵巢癌分期密切相關(guān)，而且治療后腫瘤的殘余以及淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移都與 GPNMB 存在聯(lián)系。其中，卵巢癌的分期、腫瘤的殘余以及 GPNMB 的表達(dá)均可作為卵巢癌獨(dú)立的預(yù)后指標(biāo)[69]。提示 GPNMB 可能作為卵巢癌診斷和治療的靶點(diǎn)。

4 以 GPNMB 為靶點(diǎn)的腫瘤治療藥物

4.1 CDX-011

CDX-011 是一種抗體偶聯(lián)藥物，是由高親和力全人源的抗 GPNMB 單克隆抗體CR011 和細(xì)胞毒藥物海兔毒素的衍生物一甲基澳瑞他汀 E（monomethyl auristatin E，MMAE）通過纈氨酸-瓜氨酸連接子（valine-citrulline linker，VC）偶聯(lián)而成。CDX-011 通過與腫瘤細(xì)胞表面的 GPNMB 特異性結(jié)合，然后被內(nèi)吞進(jìn)入細(xì)胞到達(dá)溶酶體，VC 被蛋白酶水解斷裂，MMAE 釋放，進(jìn)而破壞微管、抑制有絲分裂并殺傷細(xì)胞[46]。臨床前研究發(fā)現(xiàn)，在人黑色素瘤細(xì)胞 SK-MEL-2 移植模型中，當(dāng) CDX-011 劑量為 2 mg/kg 時(shí)，可以明顯抑制腫瘤生長，當(dāng)劑量為 4.59 mg/kg 時(shí)，可使腫瘤消退[47]。在 6 例 GPNMB 陽性的骨肉瘤移植模型中，CDX-011 給藥后，有 3 例出現(xiàn)持續(xù)完全的響應(yīng)，其中 2 例 GPNMB 的 RNA 水平最高；同時(shí)，GPNMB 表達(dá)水平較低的模型對(duì) CDX-011 的響應(yīng)很低，說明 CDX-011 的體內(nèi)響應(yīng)水平可能和 GPNMB 的表達(dá)水平有關(guān)[70]。

CDX-011 目前在臨床試驗(yàn) II 期階段，主要在黑色素瘤、乳腺癌、骨肉瘤中開展[71-73]。對(duì)于黑色素瘤III 期并且對(duì)免疫檢查點(diǎn)和特定激酶抑制劑沒有響應(yīng)的患者，CDX-011 每三周注射一次，劑量為 1.9 mg/kg，直到病情有進(jìn)展或者對(duì) CDX-011 產(chǎn)生耐受，研究結(jié)果表明無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）和總生存期明顯延長[71]。晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者在化療前，先用 CDX-011 治療，其中有 33% 的患者的 PFS 為 12 周，所有患者的 PFS 的中值為 9.1 周，說明 CDX-011 在乳腺癌患者中響應(yīng)較好[74]。對(duì)于預(yù)后較差的復(fù)發(fā)性或難治性骨肉瘤的患者，每 21 天用劑量為 1.9 mg/kg 的 CDX-011 治療一次，結(jié)果表明他們均對(duì)該藥有較好的耐受[73]?，F(xiàn)階段靶向 GPNMB 的藥物非常有限，目前進(jìn)入臨床階段的只有 CDX-011，相關(guān)的臨床研究主要在黑色素瘤、乳腺癌和骨肉瘤中進(jìn)行。由于 GPNMB 的免疫抑制作用在不同癌種有較大的差異，CDX-011 在其他類型癌癥中的臨床作用也值得開展研究。

4.2 F6V-PE38

F6V-PE38是由 F6V 的高親和力單鏈抗體（scFV）片段和銅綠假單胞菌外毒素 A 兩部分組成的免疫毒素[75]。在表達(dá) GPNMB 的膠質(zhì)瘤和惡性黑色素瘤中，F(xiàn)6V-PE38通過抑制蛋白質(zhì)合成來抑制腫瘤的生長，半數(shù)抑制濃度（IC50）為 0.5 ng/ml，而且對(duì)裸鼠的皮下惡性膠質(zhì)瘤模型有很強(qiáng)的抑制作用[75]。F6V-PE38 的研究停留在臨床前階段，可能是因?yàn)橹亟M免疫毒素在體內(nèi)有較強(qiáng)的免疫原性，因此這類藥物在設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)盡可能降低免疫原性，才能更好地在體內(nèi)發(fā)揮抗腫瘤作用并減少毒副作用。

5 展望

近年來，隨著對(duì) GPNMB 的研究進(jìn)展，人們了解到其既在不同的組織、器官發(fā)揮不同的生理功能，又在多種腫瘤中有促進(jìn)生長、侵襲和轉(zhuǎn)移的作用。但是，有關(guān) GPNMB 還有很多問題需要深入研究。例如，GPNMB 可以與 T 細(xì)胞表面的 sydecan-4 結(jié)合發(fā)揮免疫抑制作用，這種結(jié)合是否僅需 GPNMB 的 ECD 部分參與，而被釋放后的游離 ECD 又能否發(fā)揮這種免疫抑制作用仍不清楚。GPNMB 在癌細(xì)胞的免疫抑制作用使其可作為免疫檢查點(diǎn)，靶向 GPNMB 的抗體是否能通過對(duì)其進(jìn)行抑制來恢復(fù)免疫活性，進(jìn)而發(fā)揮較強(qiáng)的抑癌作用，還需要進(jìn)一步的研究來證明。GPNMB 雖然高表達(dá)在黑色素瘤和乳腺癌中，但其通過免疫抑制促進(jìn)癌癥進(jìn)展的功能在表達(dá)量相對(duì)較低的直腸癌、胰腺癌和前列腺癌中更明顯，這種表達(dá)水平與免疫抑制作用的關(guān)聯(lián)性尚不清楚。

在藥物方面，雖然 GPNMB 在多種腫瘤中均有高表達(dá)，但以 GPNMB 為靶點(diǎn)的藥物，目前進(jìn)入臨床階段的僅有 CDX-011 一種，這可能與以下兩方面因素有關(guān)。首先，GPNMB 在多種正常組織均有表達(dá)，以其為靶點(diǎn)的藥物可能會(huì)損傷正常組織和細(xì)胞，造成較強(qiáng)的副作用；其次，GPNMB 的 ECD 部分在 ADAM10 的作用下會(huì)從腫瘤細(xì)胞表面脫落，造成藥物與脫落的 ECD 結(jié)合，不能進(jìn)入腫瘤細(xì)胞發(fā)揮作用。針對(duì)以上兩種情況，我們?cè)谠O(shè)計(jì)以 GPNMB 為靶點(diǎn)的抗體藥物時(shí)，可根據(jù)其在腫瘤組織及正常組織的表達(dá)差異，篩選中等親和活性的抗體，使其僅與 GPNMB 高表達(dá)的腫瘤組織結(jié)合，從而減少藥物對(duì)正常組織的損傷。此外，在設(shè)計(jì)藥物的給藥方案時(shí)，可以先給予部分單獨(dú)的 GPNMB 抗體中和血液中脫落的 ECD，然后再給予抗體偶聯(lián)藥物殺傷腫瘤細(xì)胞，從而避免 ECD 造成的脫靶效應(yīng)?？傊?，GPNMB 作為一個(gè)抗腫瘤靶點(diǎn)，有優(yōu)點(diǎn)也有不足，隨著人們對(duì)其研究的不斷深入和相關(guān)藥物的巧妙設(shè)計(jì)，相信會(huì)有更多以其為靶點(diǎn)的藥物進(jìn)入臨床并最終問世。

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中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程資助項(xiàng)目（2016-I2M-3-013）；北京市自然科學(xué)基金（7202133）

苗慶芳，Email：miaoqf@sina.com

2020-09-22

10.3969/j.issn.1673-713X.2021.01.010