宋佳偉 楊磊 唐中鋒 李全琳 徐生芳

基金項目：蘭州市人才創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)項目（2020-RC-56）;甘肅省自然科學(xué)基金（21JR1RA046）

1 病例介紹

孕婦，25歲，孕13周，G3P2。平素體健，夫妻雙方否認(rèn)家族遺傳病史、畸胎史及傳染病，夫妻雙方無煙酒嗜好。孕13周來我院做常規(guī)NT 產(chǎn)前篩查，產(chǎn)前篩查所見：胎兒雙頂徑24mm，腹圍89mm，股骨徑9mm，肱骨徑9mm，心率：160次/分，胎盤位于前壁，羊水暗區(qū)25mm。胎兒全身皮膚水腫，胎兒頭皮與顱骨回聲呈雙環(huán)征，胎兒軀干皮膚余皮下組織回聲分離，呈雙線低回聲帶，以胎兒頭部最為明顯，最厚處約9mm。心臟可見，腹壁未見明顯連續(xù)性中斷，四肢可見。超聲診斷：（1）宮內(nèi)單胎妊娠，胎兒存活，孕13周。（2）胎兒頸部淋巴水囊瘤。（3）全身皮膚水腫。三天后復(fù)查時發(fā)現(xiàn)胎死宮內(nèi)，引產(chǎn)后大體標(biāo)本外觀檢查證實與入院時產(chǎn)前超聲診斷結(jié)果相符。經(jīng)孕婦及家屬簽署知情同意書后，獲取胎兒臍帶部分組織樣本及父母雙方外周血樣本，送至本院遺傳中心行全外顯子測序查因。檢測結(jié)果提示：父母雙方染色體正常，胎兒發(fā)現(xiàn)與疾病表型相關(guān)的高度可疑變異即染色體數(shù)目異常，染色體組成47，XN，+21（21-三體綜合征）。胎兒還存在可能的基因異常：由來自TSHR基因父親2號位外顯子和母親10號位外顯子的雜合突變，可能存在在致病，具體表現(xiàn)為非甲狀腺腫大性先天性甲狀腺機能減退癥1型。

2討論

胎兒淋巴水囊瘤（cystic hygroma，CH）又稱胎兒水囊狀淋巴管瘤，是由于胎兒在生長發(fā)育過程中淋巴回流障礙及淋巴發(fā)育缺陷，常發(fā)生在含有淋巴組織的任何部位，且大部分發(fā)生在頸部、腋窩和四肢，其中頭頸部占80%，是常見的導(dǎo)致胎兒早期死亡的先天性疾病之一，在胎兒畸形的占比為2%-3%。根據(jù)超聲圖像所示胎兒淋巴水囊瘤分為有分隔型和無分隔型兩種。本病例超聲圖像所示：胎兒頭頸部周圍環(huán)繞有多房液性或囊性無回聲暗區(qū)，其內(nèi)見一條或多條放射狀分隔光帶，胎兒頭頸部皮膚明顯增厚，形似“太空衣”表現(xiàn)，據(jù)其超聲圖像所示該病例為有分隔型胎兒頸部淋巴水囊瘤伴全身水腫，全身水腫是由于胎兒生長發(fā)育時皮下大部分淋巴管發(fā)育不良導(dǎo)致胎兒皮下大部分淋巴水腫所引起的。據(jù)有關(guān)文獻(xiàn)報道，有分隔型淋巴水囊瘤伴胎兒全身水腫者預(yù)后極差，胎兒總死亡率高達(dá)80%-90%，胎兒頸部水囊瘤常伴有染色體異常，多表現(xiàn)為Turner綜合征、21-三體綜合征、18-三體綜合征等，本病例三天后檢查即發(fā)現(xiàn)胎兒已胎死宮內(nèi)，隨之通過全外顯子檢測證實該病例存在染色體異常（21-三體綜合征）更加證實相關(guān)報道。

據(jù)該病例一家三系全外顯子測序分析發(fā)現(xiàn)該病例存在染色體數(shù)目異常21號染色體多了一條即21-三體綜合征，也稱唐氏綜合征、Down綜合征，是臨床上常見的胎兒非整數(shù)被體染色體異常，主要是由于21號染色體在第一次或第二次隨機減數(shù)分裂時不分離所導(dǎo)致的基因表達(dá)異常，其中以21q22區(qū)域為發(fā)生異常的關(guān)鍵區(qū)域，是導(dǎo)致輕度至中度智力障礙的最常見的遺傳學(xué)疾病，另外該綜合征的發(fā)生還會受到SOD-1、CAF1P60、CBS等基因的調(diào)控，該綜合征主要表現(xiàn)的臨床表現(xiàn)為胎兒生長發(fā)育遲緩和肌張力減退，約70%的胎兒會存在特殊面容（臉圓，鼻梁扁平，眼距過寬、眼裂小且外眥上斜，外耳小等），大于60%的胎兒會存在骨骼系統(tǒng)異常（骨盆發(fā)育異常，手指增粗等），30%-40%的胎兒會有先天性心臟病。該綜合征的發(fā)生率較高，約占新生兒的1/（600～800）。據(jù)有關(guān)文獻(xiàn)報道，患該綜合征的胎兒約有30%在12-40周內(nèi)死亡，該病例胎兒在13+3天時胎死宮內(nèi)，更證實其報道。該病例還可能存在TSHR（促甲狀腺激素受體）基因的異常突變?nèi)鐖D4所示，該患兒可能存在TSHR基因2號外顯子c.202C>T（p.P68S）和10號外顯子c.2252A>G（p.K751R）的雜合突變，其可能變異結(jié)果是由父親的TSHR基因2號外顯子第202堿基由C突變?yōu)門和母親TSHR基因10號外顯子第2252號堿基由A突變?yōu)镚所導(dǎo)致合成的蛋白質(zhì)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)異常，使得TSHR基因可能發(fā)生突變導(dǎo)致患兒出現(xiàn)非甲狀腺腫大性先天性甲狀腺機能減退癥1型（OMIM：275200，AR）。該患兒的父母均為無癥狀的攜帶者，但生育的胎兒可能患有該突變導(dǎo)致的病變，其表現(xiàn)為先天性的甲狀腺功能減退，促甲狀腺激素產(chǎn)生過多，甲狀腺發(fā)育不良等。全外顯子測序是針對個體DNA的外顯子區(qū)域，且全外顯子檢測到的基因異常領(lǐng)域包含了目前85%的已知基因異常變異，對個體所存在的基因結(jié)構(gòu)異常及少見突變具有敏感性，具有快速、方便、費用也相對較低等特點，能夠更好的應(yīng)用于產(chǎn)前診斷研究。該病例通過一家三系全外顯子技術(shù)檢測，發(fā)現(xiàn)了其存在的染色體數(shù)目異常（21-三體綜合征），并且還檢測出了該患兒可能存在的基因異常（TSHR基因存在雜合突變可能致?。?，更充分說明了全外顯子檢測技術(shù)的優(yōu)勢。通過全外顯子測序技術(shù)可以更好的發(fā)現(xiàn)該病是否存在染色體基因異常的改變，可為孕婦再次妊娠提供遺傳學(xué)指導(dǎo)和咨詢，避免出生缺陷胎兒的出生。

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[第一作者] 宋佳偉，（1997-），男，甘肅張掖人，在讀碩士，醫(yī)師。

[通訊作者] 楊磊，甘肅省婦幼保健院功能檢查科。