○趙皆冀

2021年10月6日，瑞典皇家科學(xué)院宣布將2021年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)授予本杰明·李斯特（Benjamin List）和戴維·麥克米倫（Da?vid MacMillan），因?yàn)樗麄冊凇鞍l(fā)展不對稱有機(jī)催化”方面做出了卓越的貢獻(xiàn)。有機(jī)催化這一工具對藥物研究等領(lǐng)域產(chǎn)生了巨大影響，并使化學(xué)學(xué)科更加“綠色”。

催化劑的定義及發(fā)現(xiàn)過程

化學(xué)反應(yīng)無處不在，世界就是由無數(shù)的化學(xué)反應(yīng)構(gòu)成的。我們?yōu)槭裁磿?huì)長大？這是因?yàn)槲覀儚耐饨缥崭鞣N物質(zhì)，再在體內(nèi)經(jīng)過各種化學(xué)變化，生成我們的肌肉、骨骼等，我們才能慢慢長大。自然界的動(dòng)植物的生長發(fā)育也是一樣。還有，我們?nèi)粘Ｋ玫臇|西，沒有一樣能離開化學(xué)反應(yīng)。它們不僅是化學(xué)反應(yīng)的產(chǎn)物，還在不斷進(jìn)行著各種化學(xué)反應(yīng)，比如食物會(huì)變質(zhì)，鐵會(huì)生銹等。

19 世紀(jì)，化學(xué)家們探索不同的化學(xué)反應(yīng)時(shí)，有了一些奇怪的發(fā)現(xiàn)。比如把銀和過氧化氫放在燒杯中，過氧化氫突然開始分解成水和氧氣，但啟動(dòng)這一過程的銀似乎完全不受反應(yīng)的影響。1835 年，瑞典著名化學(xué)家Jacob Berzelius 發(fā)現(xiàn)了其中一個(gè)規(guī)律，并寫道：有一種新的“力量”可以“引起化學(xué)活動(dòng)”。他列舉了幾個(gè)例子來說明只有一種物質(zhì)的存在才會(huì)引發(fā)化學(xué)反應(yīng)，表示這種現(xiàn)象比之前認(rèn)為的要普遍得多。他認(rèn)為這種物質(zhì)具有催化力，并把這種現(xiàn)象本身稱為催化。

初中課本上這樣定義催化劑：在化學(xué)反應(yīng)里能改變（加快或減慢）其他物質(zhì)的化學(xué)反應(yīng)速率，而本身的質(zhì)量和化學(xué)性質(zhì)在反應(yīng)前后（反應(yīng)過程中會(huì)改變）都沒有發(fā)生變化的物質(zhì)叫做催化劑，又叫觸媒。

催化劑在自然界的存在非常普遍。例如，我們的身體就包含數(shù)以千計(jì)的酶類催化劑，它們可以分解出生命所必需的分子，可以用來構(gòu)建賦予生命形狀、顏色和功能的分子復(fù)合物?；瘜W(xué)家們分離出這些化學(xué)杰作——酶類催化劑時(shí)，他們只是羨慕地看著它們。在他們自己的工具箱中，用于分子構(gòu)造的“錘子”和“鑿子”都是鈍的、不可靠的。所以當(dāng)他們復(fù)制自然產(chǎn)生的物質(zhì)時(shí)，往往會(huì)產(chǎn)生大量不必要的副產(chǎn)品。

自Jacob Berzelius 時(shí)代以來，化學(xué)家們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了多種催化劑。催化劑因而被稱為化學(xué)家的“基本工具”?；瘜W(xué)家們添加到“工具箱”中的每一個(gè)新“工具”都提高了分子結(jié)構(gòu)的精確度。這給人類帶來了巨大好處，創(chuàng)造出了我們?nèi)粘Ｉ钪星f種不同的新物質(zhì)，如藥品、塑料、香水和食品調(diào)味料等。據(jù)估計(jì)，在某種程度上，全球35%的GDP 涉及化學(xué)催化。

金屬和酶類催化劑的弊端

長期以來，研究人員認(rèn)為，原則上只有兩種催化劑可用：金屬和酶。金屬通常是很好的催化劑，但也存在一些問題，比如對氧氣和水非常敏感。因此，為了使它們發(fā)揮作用，需要沒有氧氣和水分的環(huán)境。實(shí)驗(yàn)室中，實(shí)現(xiàn)某些金屬催化劑所要求的無氧、無濕條件相對簡單，但在這樣的條件下進(jìn)行大規(guī)模的工業(yè)生產(chǎn)是復(fù)雜的，很難實(shí)現(xiàn)。此外，許多金屬催化劑是重金屬，對環(huán)境有害。

所有生物體內(nèi)都有成千上萬種不同的酶，它們驅(qū)動(dòng)生命所必需的化學(xué)反應(yīng)。很多酶并肩工作，當(dāng)一個(gè)酶完成反應(yīng)后，另一個(gè)酶就會(huì)取而代之。通過這種方式，它們以驚人的精確度構(gòu)建復(fù)雜分子，如膽固醇、葉綠素等。由于很多酶都是不對稱催化的“專家”，原則上總是形成鏡像。即在化學(xué)構(gòu)造過程中，許多分子存在于兩種變體中，一種是另一種的鏡像。互為鏡像的分子有某些完全不同的性質(zhì)。例如，檸檬烯分子有一種檸檬氣味，而它的鏡像聞起來像橙子。然而，化學(xué)家往往只想要鏡像中的一個(gè)分子。特別是在生產(chǎn)藥品時(shí)，許多藥物都包含分子的鏡像，其中一種是活性的，而另一種有時(shí)會(huì)產(chǎn)生不良影響。一個(gè)災(zāi)難性的例子是20 世紀(jì)60 年代的沙利度胺丑聞，沙利度胺藥物的一個(gè)鏡像導(dǎo)致數(shù)千個(gè)發(fā)育中的人類胚胎嚴(yán)重畸形。

跳出固有思維，研發(fā)新“魔棒”

本杰明·李斯特和戴維·麥克米倫此次被授予2021 年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)，是因?yàn)樗麄兂晒Τ搅舜呋瘎┲挥薪饘俸兔高@兩大類的這一成見，為化學(xué)家奮斗幾十年的問題找到了一個(gè)巧妙的解決方案。

在研究催化抗體的過程中，本杰明·李斯特跳出常規(guī)思考：氨基酸必須是酶的一部分才能催化化學(xué)反應(yīng)嗎？一個(gè)氨基酸或其他類似的簡單分子能做同樣的工作嗎？為此，他測試了一種名為脯氨酸的氨基酸是否能催化化學(xué)反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明，脯氨酸不僅是一種高效的催化劑，而且可以驅(qū)動(dòng)不對稱催化。在兩種可能的鏡像中，其中一種鏡像的形成要比另一種更常見。

本杰明·李斯特發(fā)現(xiàn)脯氨酸可能具有巨大潛力。與金屬和酶相比，脯氨酸是化學(xué)家夢寐以求的工具。它是一種非常簡單、便宜、環(huán)保的分子。2000 年2 月，當(dāng)發(fā)表他的發(fā)現(xiàn)時(shí)，他將有機(jī)分子的不對稱催化描述為一個(gè)擁有很多機(jī)會(huì)的新概念，“這些催化劑的設(shè)計(jì)和篩選是我們未來的目標(biāo)之一”。

在加州北部，戴維·麥克米倫也在朝著同樣的目標(biāo)努力。戴維·麥克米倫在哈佛大學(xué)時(shí)曾致力于利用金屬改善不對稱催化。這是一個(gè)吸引了大量研究人員關(guān)注的領(lǐng)域，但戴維·麥克米倫發(fā)現(xiàn)，金屬催化劑很容易被水分破壞，很少用于工業(yè)。他開始思考原因，最后得出的結(jié)論是，如果他正在開發(fā)的化學(xué)工具要有用，他需要重新思考。所以他搬到加州大學(xué)伯克利分校后，丟下了金屬，開始嘗試開發(fā)一種更耐用的催化劑，即簡單的有機(jī)分子。

戴維·麥克米倫認(rèn)為，一個(gè)有機(jī)分子要催化感興趣的反應(yīng)，就必須能夠形成亞胺離子。他選擇了幾個(gè)具有正確性質(zhì)的有機(jī)分子，然后測試了它們。正如他所希望和相信的那樣，這一招非常奏效。一些有機(jī)分子在不對稱催化方面也很出色，在兩種可能的鏡像中，其中一種占據(jù)了產(chǎn)物的90%以上。

當(dāng)戴維·麥克米倫準(zhǔn)備發(fā)表他的研究結(jié)果時(shí)，他意識到他發(fā)現(xiàn)的催化概念需要一個(gè)名字。事實(shí)上，研究人員以前已成功利用小的有機(jī)分子催化化學(xué)反應(yīng)，但這些都是孤立的例子，沒有人意識到這種方法可以推廣。戴維·麥克米倫想找一個(gè)術(shù)語來描述這種方法，這樣其他研究人員就會(huì)明白還有更多的有機(jī)催化劑有待發(fā)現(xiàn)。因此他選擇了“有機(jī)催化”這個(gè)詞。

2000 年1 月，就在本杰明·李斯特發(fā)表他的發(fā)現(xiàn)之前，戴維·麥克米倫將自己的手稿提交給了一家科學(xué)雜志準(zhǔn)備發(fā)表。引言中提到，“在此，我們介紹了一種新的有機(jī)催化策略，我們希望它能適應(yīng)一系列的不對稱轉(zhuǎn)化”。

為什么之前沒有人提出這個(gè)簡單、綠色、廉價(jià)的不對稱催化概念呢？答案有很多，一個(gè)原因就是簡單的想法往往是最難想象的，我們?nèi)菀妆幌热霝橹鞯挠^念所羈絆。本杰明·李斯特和戴維·麥克米倫的成功恰恰就是敢于打破先見的桎梏。

有機(jī)催化應(yīng)用蓬勃發(fā)展

自2000 年以來，不對稱有機(jī)催化應(yīng)用領(lǐng)域幾乎可以比作淘金熱。李斯特和麥克米倫在該領(lǐng)域保持領(lǐng)先地位，設(shè)計(jì)了大量廉價(jià)且穩(wěn)定的有機(jī)催化劑，用于驅(qū)動(dòng)各種化學(xué)反應(yīng)。

以前，在化工生產(chǎn)過程中，每一個(gè)中間產(chǎn)物都需要分離和提純，否則副產(chǎn)品的體積會(huì)很大，這導(dǎo)致在化學(xué)結(jié)構(gòu)的每一步都有一些物質(zhì)流失。而有機(jī)催化劑相對來說，可以大大減少化學(xué)制造中的浪費(fèi)。

藥物研究往往需要不對稱催化，因而有機(jī)催化已經(jīng)對藥物研究產(chǎn)生了重大影響。利用有機(jī)催化，研究人員現(xiàn)在可以相對簡單地制造大量不同的不對稱分子，例如可以人工生產(chǎn)具有潛在療效的物質(zhì)，否則只能從稀有植物或深海生物中少量分離出來。在制藥公司，這種方法也被用來簡化現(xiàn)有藥品的生產(chǎn)，例如用于治療焦慮和抑郁的帕羅西汀，以及用于治療呼吸道感染的抗病毒藥物奧司他韋等。