朱潔云，龐杰龍，鐘枝梅，吉 攀，李紅園，張劍鋒

廣西醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院急診科，廣西南寧 530007

2019新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)在全球暴發(fā)流行，全球每日新增確診病例仍處于快速增長趨勢[1]。隨著COVID-19確診病例的增多，兒童感染例數也呈上升趨勢。中華人民共和國國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布的《關于做好兒童和孕產婦新型冠狀病毒感染的肺炎疫情防控工作的通知》[2]明確指出，兒童也是SARS-CoV-2 的高危易感人群。因此，了解兒童COVID-19患者的臨床特征，對兒童感染者的早期識別和有效救治有重大意義。但是，目前與兒童COVID-19相關的臨床研究較少，且多數已發(fā)表的兒童COVID-19患者的研究樣本量較少[3-5]。因此，本研究通過Meta分析，系統(tǒng)分析兒童COVID-19患者的臨床特征，為疫情的預防控制和兒童COVID-19患者的臨床救治提供參考。

1 資料與方法

1.1檢索策略 采用計算機檢索PubMed、Scopus、Web of Science、EMbase和中國知網、萬方和維普等數據庫，中文檢索詞：2019-nCoV、COVID-19、SARS-CoV-2、新型冠狀病毒、兒童、患兒；英文檢索詞：Coronavirus、2019-nCoV、COVID-19、SARS-CoV-2、children。采用數據庫檢索和手工檢索，并追溯納入的參考文獻，采用主題詞和自由詞相結合的方式，并且根據不同數據庫特點進行調整。檢索時間為2020年1月1日至2020年5月8日。

1.2文獻納入和排除標準

1.2.1文獻納入標準 (1)研究類型：隊列研究、病例對照研究和病例分析；(2)研究對象：年齡<18歲的 COVID-19患者，全部符合中華人民共和國國家衛(wèi)生健康委員會辦公廳制定的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第五版修正版)》[6]中COVID-19 確診病例診斷標準；(3)觀察指標：性別分布、臨床癥狀(包括發(fā)熱、干咳、乏力、頭痛、腹瀉、腹痛、胸悶/氣促、惡心嘔吐、咽痛、鼻塞流涕、無癥狀等)、實驗室檢查指標[包括白細胞計數(WBC)、淋巴細胞、C反應蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)等]異常情況。

1.2.2文獻排除標準 (1)重復文獻；(2)僅有患病率、病死率等，無與本研究觀察指標相關的流行病學分析；(3)短篇病例報道及樣本量<10例；(4)分析數據不全或缺失，無法獲得完整數據及全文的文獻。

1.3文獻篩選與資料提取 由2位研究員根據文獻納入和排除標準分別獨立檢索并篩選文獻、收集數據并交叉核對，如有分歧及不確定的相關納入資料則與第3位研究員協商解決。資料包括第一作者、發(fā)表時間、樣本量、研究類型、年齡、隨訪時間、臨床癥狀等觀察指標及文獻質量評分的相關要素。

1.4文獻質量評價 本研究是病例系列研究，采用英國國立臨床優(yōu)化研究所(NICE)的推薦意見評估文獻質量[7]。共8個條目，每個條目計1分，滿分為8分，總分≥4分為高質量研究。由2位研究員獨立進行質量評價，并交叉核對結果。

1.5統(tǒng)計學處理 采用Stata12.0軟件進行Meta分析。首先對原始率(r)進行雙反正弦轉換使其符合正態(tài)分布，再對轉換率(tr)進行Meta分析，最后通過公式計算最后的率(R)，R=〔sin(tr/2)〕2，對結果進行轉換，得出R及95%CI。各文獻間的異質性采用χ2檢驗(檢驗水準為α=0.1)，同時結合I2定量判斷異質性大小。當I2≤50%、P≥0.1時，表明各文獻間無統(tǒng)計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；當I2>50%、P<0.1時，表明各文獻間存在統(tǒng)計學異質性，則采用敏感性分析以檢查異質性來源，在排除明顯臨床異質性后采用隨機效應模型進行Meta分析。繪制漏斗圖，結合Egger′s和Begg′s檢驗評估發(fā)表偏倚。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1檢索結果 初檢檢出相關文獻1 232篇，經逐層篩選后最終納入18篇文獻[3-5,8-22]，共952例COVID-19患者。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2文獻基本特征及質量評價 共納入18篇文獻[3-5,8-22]，其中11篇為英文文獻[5,13-22]，7篇為中文文獻[3,4,8-12]。納入研究的文獻質量評分為6～8分，均為高質量研究(≥4分)。所有研究均為回顧性研究。見表1。

表1 納入文獻的基本特征

續(xù)表1 納入文獻的基本特征

圖2 兒童COVID-19患者男性占比森林圖

2.3Meta分析

2.3.1性別分布 17篇文獻[3-5,8-21]報道了兒童COVID-19患者的性別分布情況，各文獻間無統(tǒng)計學異質性(I2=35.2%)，固定效應模型Meta分析結果顯示，兒童COVID-19患者中男性占56.3%，95%CI：52.6%～59.9%，見圖2。

2.3.2各個臨床癥狀發(fā)生率 兒童COVID-19患者最常見的癥狀為發(fā)熱，占51.2%，95%CI：43.7%～58.7%，以及干咳占43.8%，95%CI：37.6%～50.1%；少數患者出現咽痛(16.2%)、頭痛(11.5%)、腹瀉(9.5%)、乏力(9.4%)、鼻塞流涕(8.4%)、惡心嘔吐(7.7%)和腹痛(6.1%)；無臨床癥狀的患者占31.4%，95%CI：17.2%～47.6%。見表2。

表2 COVID-19患者不同臨床癥狀Meta分析結果

2.3.3實驗室檢查指標 多數兒童COVID-19患者WBC正常，占72.6%，95%CI：66.9%～77.9%，部分患者出現WBC降低，占20.5%，95%CI：16.3%～25.0%，少數患者淋巴細胞降低，占15.5%，95%CI：9.8%～22.3%，CRP水平升高占14.5%，95%CI：6.3%～25.3%。見表3。

表3 兒童COVID-19患者實驗室檢查指標Meta分析結果

2.4敏感性分析 對異質性較大(I2>50%)的各項指標進行敏感性分析，依次剔除每項研究后重新合并統(tǒng)計量，結果均未發(fā)生方向性改變，見圖3。

圖3 兒童COVID-19患者發(fā)熱發(fā)生率敏感性分析

2.5發(fā)表性偏倚分析 以兒童COVID-19患者發(fā)熱發(fā)生率的標準誤為橫坐標，發(fā)熱的發(fā)生率為縱坐標，繪制倒置漏斗圖見圖4。結果顯示，各研究左右分布對稱，Egger′s和Begg′s檢驗的P值分別為0.685、0.482，提示無文獻發(fā)表性偏倚。

注：tr為原始率進行雙反正弦轉換后得出的轉換率；s.e.trda2為tr的標準誤。圖4 納入研究發(fā)表偏倚的漏斗圖

3 討 論

雖然初期報道的COVID-19確診病例以中老年為主，但是隨著疫情的急速發(fā)展，家庭聚集性發(fā)病不斷增多，兒童感染的人數亦逐漸增多。根據美國CDC的數據，截至4月2日，美國的確診病例中有22%為兒童[22]。但先前的研究多為基于成人的數據，目前仍缺乏大樣本的與兒童COVID-19相關的臨床研究，而Meta分析能夠增加檢驗效能，定量估計研究效應的平均水平，得出更可靠的循證醫(yī)學證據。

本研究采用Meta分析方法，對納入的952例兒童COVID-19患者進行系統(tǒng)分析，結果顯示，兒童COVID-19患者最常見的癥狀是發(fā)熱(51.2%)和干咳(43.8%)。既往的研究結果表明，成人COVID-19患者最常見的癥狀也是發(fā)熱和咳嗽[23-25]，但兒童發(fā)熱和咳嗽發(fā)生率均較成人低，胸悶、呼吸困難等嚴重癥狀也較成人少見[23-25]。原因可能是因為兒童COVID-19患者多為輕型和普通型，或無癥狀感染者，故臨床癥狀較少；亦不排除因患兒年齡小，尚不懂表達不適主訴，導致就診時記錄的癥狀較少。值得注意的是，少數兒童COVID-19患者也出現惡心嘔吐、腹瀉和鼻塞流涕等非特異性癥狀。因此，對于有流行病學史的患兒，發(fā)熱門診的醫(yī)生應高度重視非呼吸系統(tǒng)癥狀的識別。

本研究還發(fā)現，兒童COVID-19患者中無癥狀感染者占31.4%。馬耀玲等[10]的研究中兒童無癥狀感染者甚至高達53.0%。中華人民共和國國家衛(wèi)生健康委員會制定的《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》[26]指出，無癥狀感染者也可能成為傳染源。因兒童中無癥狀感染者多，且有癥狀的兒童患者癥狀也相對成人較輕，均為非特異性癥狀，這些均增加了早期識別出兒童感染者的難度；且目前各地正有序復學、復課，若學生中有無癥狀感染者，將導致聚集性發(fā)病，對疫情預防和控制極為不利。因此，每個學生復學前均應嚴格居家隔離14 d，回校途中做好個人防護等。對于戶籍為湖北等高風險地區(qū)的學生，復學前可完善SARS-CoV-2核酸檢測，排除隱性感染，防止隱匿性傳染源在學校聚集。

既往研究表明，成人COVID-19患者多數出現淋巴細胞計數降低[23-25]，但本研究中只有少部分患兒出現淋巴細胞降低(15.5%)?？赡苁且驗閮和颊甙Y狀較輕，免疫功能受損不嚴重，且6歲以下兒童外周血淋巴細胞計數高于成人[4]，故兒童COVID-19患者外周血中淋巴細胞降低不明顯。此外，兒童COVID-19患者其余實驗室指標異常率也較低，且均無特異性，不能為診斷提供有力支持[8]。因此，在日常預防和控制工作中，應詳細詢問流行病學史，家族聚集性發(fā)病情況等，對于有SARS-CoV-2感染接觸史的患兒應完善SARS-CoV-2核酸檢測，早期篩查出兒童無癥狀感染者，從而最大限度地控制COVID-19的傳播[10]。

本研究的局限性：(1)納入的研究多為小樣本研究，檢驗效能可能不足；(2)多數研究未明確患者的納入標準、患者的病程、病情輕重程度不一致等，可能導致臨床異質性；(3)納入研究均為回顧性研究，無法控制混雜因素的影響；(4)納入研究地區(qū)覆蓋面相對狹窄，這些因素都影響結果的準確性和適用性，對結果的解釋要保持謹慎態(tài)度。

綜上所述，兒童COVID-19患者最常見的癥狀為發(fā)熱和干咳，少數患者出現頭痛、咽痛、乏力、鼻塞流涕、惡心嘔吐和腹瀉，部分患者無任何臨床癥狀。另外，多數患者WBC正?；蚪档停瑑H少數患者出現淋巴細胞降低和CRP水平升高。受納入研究質量的影響，上述結論尚需更多高質量的研究予以證實。