馮建聰，柴寧莉，馮秀雪，杜晨，李隆松，葉璐，令狐恩強(qiáng)

食管癌是一種致死率很高的疾病，也是全球高發(fā)腫瘤之一，由于早期癥狀非常隱蔽，一經(jīng)確診往往已進(jìn)展至晚期，5年總體生存率僅為15%～25%［1］。而我國食管癌疾病負(fù)擔(dān)較重，據(jù)統(tǒng)計(jì)2020年我國食管癌新增發(fā)病人數(shù)32萬余人，居所有癌癥第六位，年新增死亡人數(shù)30萬余人，排在所有癌癥第四位，其中食管鱗狀細(xì)胞癌是主要的病理類型［2］。外科食管切除術(shù)被認(rèn)為是食管鱗癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，包括傳統(tǒng)開放食管切除術(shù)（open esophagectomy，OE）和借助腔鏡為主的微創(chuàng)食管切除術(shù)（minimally invasive esophagectomy，MIE），但術(shù)后易發(fā)生肺部并發(fā)癥、吻合口瘺等嚴(yán)重不良事件［3-4］。無論OE還是MIE，盡管都可以完全切除病變，但在術(shù)中必須切除病變食管，而后進(jìn)行解剖學(xué)重建，對(duì)患者的預(yù)后和生活質(zhì)量影響較大［5］。尤其是浸潤深度僅限于黏膜層或黏膜下層的淺表性食管鱗癌（superficial esophageal squamous cell carcinoma，SESCC）患者，治療后5年生存率可達(dá)95%以上［6］。因而，若能對(duì)SESCC進(jìn)行治愈性切除的同時(shí)，保留患者消化道的自然生理狀態(tài)，對(duì)提高術(shù)后生活質(zhì)量具有重要意義。

令狐恩強(qiáng)教授創(chuàng)造性地提出了超級(jí)微創(chuàng)手術(shù)（super minimally invasive surgery，SMIS）的理念，開創(chuàng)了手術(shù)發(fā)展史的新時(shí)代［7］。針對(duì)SESCC，SMIS模式涵蓋的內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)（endoscopic submucosal dissection，ESD）和內(nèi)鏡隧道式黏膜下剝離術(shù)（endoscopic submucosal tunnel dissection，ESTD）可以在保持器官完整的同時(shí)完全切除病變，具有良好的有效性和安全性［8-9］。既往曾有研究對(duì)比ESD與外科食管切除術(shù)后生活質(zhì)量［10］，也曾有研究對(duì)比MIE和OE術(shù)后差異［11］，但是目前基于SMIS、MIE和OE三種手術(shù)模式術(shù)后生活質(zhì)量的對(duì)比研究還鮮有報(bào)道。本項(xiàng)橫斷面研究旨在比較SMIS、MIE和OE治療SESCC術(shù)后生活質(zhì)量的差異，以期為治療理念的選擇提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 患者與數(shù)據(jù)收集

選取2015年1月至2017年12月分別在中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心消化內(nèi)科接受SMIS或在胸外科接受MIE、OE的SESCC患者。SESCC的診斷是基于術(shù)后病理結(jié)果（T1N0M0）。SMIS組納入標(biāo)準(zhǔn)為：①病理或CT未提示淋巴結(jié)受累或明確遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；②整塊切除且切緣陰性；③病理學(xué)檢查無淋巴或血管侵犯。MIE和OE組納入標(biāo)準(zhǔn)為：整塊切除，鏡下及肉眼均無腫瘤殘留。排除標(biāo)準(zhǔn)如下：①無法理解調(diào)查問卷或不識(shí)字；②合并其他腫瘤病史；③術(shù)后補(bǔ)充治療（包含放化療）；④腫瘤復(fù)發(fā)或死亡。由調(diào)查問卷收集三組患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征（年齡、性別、常住地、家族史、吸煙史、飲酒史、基礎(chǔ)疾病情況等）。三組臨床特征（血紅蛋白、ALT／AST、腫瘤大小、腫瘤位置、浸潤深度、手術(shù)時(shí)間、術(shù)后住院天數(shù)、手術(shù)費(fèi)用、住院費(fèi)用）自我院醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)中心收集提取。本研究獲得中國人民解放軍總醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 問卷調(diào)查與評(píng)價(jià)

采用歐洲癌癥研究與治療組織編制的癌癥患者30個(gè)項(xiàng)目核心生活質(zhì)量問卷（EORTC-QLQ-C30）和食管癌特異性補(bǔ)充量表（QLQ-OES18）來評(píng)估患者的生活質(zhì)量。通過電話或問卷星的形式獲取QLQ-C30問卷及QLQ-OES18問卷的應(yīng)答，收集問卷時(shí)研究人員向患者充分解釋以幫助患者理解問卷，對(duì)于拒接的患者至少非同日聯(lián)系三次以上，在此過程中調(diào)查人員不干預(yù)患者的自主作答。

QLQ-C30問卷包括五個(gè)功能量表（軀體、角色、情緒、認(rèn)知和社會(huì)），一個(gè)總體健康狀況量表，三個(gè)癥狀量表（疲勞、惡心／嘔吐和疼痛），以及癌癥患者反饋的常見癥狀（呼吸困難、睡眠障礙、食欲減退、便秘、腹瀉和經(jīng)濟(jì)影響）等六個(gè)單項(xiàng)［12-13］。QLQ-OES18問卷包含測(cè)定食管癌相關(guān)癥狀及治療不良反應(yīng)的4個(gè)癥狀領(lǐng)域（吞咽困難、進(jìn)食問題、反流及疼痛）和6個(gè)單一條目（吞咽唾液、梗阻、口干、食欲減退、咳嗽、言語）共18個(gè)特有癥狀條目［14］。

以標(biāo)準(zhǔn)公式計(jì)算轉(zhuǎn)換兩問卷分?jǐn)?shù)，各條目得分為0～100分，功能量表和總體健康狀況量表得分越高，生活質(zhì)量越好。相反，癥狀量表和單項(xiàng)得分越高，表明生活質(zhì)量越低［15］。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)數(shù)資料以病例數(shù)和百分比表示。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差或中位數(shù)四分位范圍（IQR）表示?；颊咛卣鞑捎梅讲罘治龌蚩ǚ綑z驗(yàn)，P值＜0.05（雙側(cè)）為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。三組患者的臨床資料及生活質(zhì)量評(píng)分采用Kruskal—WallisH檢驗(yàn)比較，對(duì)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的維度進(jìn)行組間的兩兩比較，組間比較以Bonferroni校正法調(diào)整P值。

2 結(jié)果

2.1 患者特征

在2015年1月至2017年12月，共有173例患者納入本研究，其中于消化內(nèi)科接受SMIS的患者為87例，于胸外科接受MIE、OE的患者分別為52例、34例。我們通過電話或郵件的形式共獲得124份有效EORTC QLQ-C30問卷，SMIS、MIE、OE組分別為65份，38份，21份，3組應(yīng)答率分別為74.7%，73.1%，61.8%。3組患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征沒有明顯差異。在臨床特點(diǎn)中，3組患者在血紅蛋白水平、ALT／AST、腫瘤大小、腫瘤位置等方面也沒有明顯差異。相比于MIE組和OE組，SMIS組患者腫瘤浸潤于黏膜層（T1a）患者比例較高（87.7%）。三組的隨訪時(shí)間基本一致，見表1。

表1 3組患者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床特征

2.2 臨床資料

SMIS組的手術(shù)時(shí)間、術(shù)后住院時(shí)間、手術(shù)費(fèi)用、住院費(fèi)用均顯著低于MIE組，同樣也顯著低于OE組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。OE組的手術(shù)時(shí)間、手術(shù)費(fèi)用、住院費(fèi)用均顯著低于MIE組（P＜0.05）；而OE組術(shù)后住院天數(shù)與MIE組沒有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=1.000）。見表2。

表2 診療相關(guān)時(shí)間及費(fèi)用（）

表2 診療相關(guān)時(shí)間及費(fèi)用（）

2.3 生活質(zhì)量對(duì)比

在QLQ-C30問卷中，各項(xiàng)功能量表三組之間沒有明顯差異（P均＞0.05）。而在癥狀量表和單項(xiàng)指標(biāo)中，MIE組和OE組的術(shù)后惡心／嘔吐評(píng)分（P=0.007，P=0.030）和疼痛評(píng)分（P=0.039，P=0.003）均明顯高于SMIS組，MIE組的腹瀉評(píng)分、經(jīng)濟(jì)影響顯著高于SMIS組（P=0.017，P=0.001），OE組食欲減退評(píng)分明顯高于SMIS組（P=0.013）。而MIE組和OE組在QLQ-C30問卷中的各項(xiàng)量表和各單項(xiàng)指標(biāo)無明顯差異（P均＞0.05）。

在OES-18問卷中，MIE組和OE組的反流評(píng)分（P＜0.001，P=0.003）和梗阻評(píng)分（P=0.033，P=0.044）均明顯高于SMIS組，MIE組的吞咽困難較SMIS組顯著（P=0.038），OE組的進(jìn)食問題較SMIS組更明顯（P=0.030）。而MIE組和OE組在OES-18問卷中的各癥狀領(lǐng)域和各單一條目無明顯差異（P均＞0.05）。見表3。

表3 三組患者生活質(zhì)量比較［M（Q1，Q3），分］

3 討論

隨著腔鏡系統(tǒng)和手術(shù)器械的發(fā)展，外科手術(shù)由傳統(tǒng)開放手術(shù)發(fā)展到微創(chuàng)手術(shù)階段，包括機(jī)器人食管癌微創(chuàng)手術(shù)也是現(xiàn)行微創(chuàng)手術(shù)的延伸［16］。但無論是MIE還是OE，其模式均為切除食管器官后進(jìn)行消化道解剖重建，破壞了人體正常生理狀態(tài)，進(jìn)而影響患者遠(yuǎn)期生活質(zhì)量［5］。生活質(zhì)量是一個(gè)多維度概念，包含個(gè)體軀體、心理、社會(huì)功能及物質(zhì)狀態(tài)四個(gè)方面，是個(gè)體生存狀況的主觀感受［17］。能夠讓患者解剖生理功能與健康正常人保持一致，最大程度保留自然生理狀態(tài)并延緩各個(gè)器官的衰老，這是新時(shí)代醫(yī)學(xué)發(fā)展的目標(biāo)［18］。對(duì)于不伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的SESCC患者，其治療需求已經(jīng)不再局限于術(shù)后生存率，而是在此基礎(chǔ)上保證術(shù)后的生理狀態(tài)和功能。與MIE和OE模式不同，SMIS理念恰是保持器官解剖結(jié)構(gòu)完整性僅祛除病變，最大限度的保證患者術(shù)后的生理功能和生活質(zhì)量。

在這項(xiàng)平均隨訪57個(gè)月的橫斷面研究中，SMIS組在惡心／嘔吐、疼痛等QLQ-C30評(píng)分顯著低于MIE組和OE組。在其余存在差異的QLQ-C30指標(biāo)中，MIE組的腹瀉評(píng)分、經(jīng)濟(jì)影響較SMIS組患者更加顯著，OE組食欲減退較SMIS組明顯。QLQ-OES18問卷中，MIE組和OE組的反流、梗阻等單項(xiàng)評(píng)分均明顯高于SMIS組，MIE組的吞咽困難較SMIS組顯著，OE組的進(jìn)食問題較SMIS組更明顯。由于MIE和OE切除癌變食管，造成抗反流機(jī)制破壞、胃上提至負(fù)壓的胸腔使其在胸腹之間產(chǎn)生壓力梯度，術(shù)后患者難以避免的出現(xiàn)燒心、反酸等胃食管反流癥狀［19］。胃食管反流病還會(huì)伴隨咳嗽、睡眠障礙等多種食管外表現(xiàn)，是嚴(yán)重影響食管癌術(shù)后患者生存質(zhì)量的重要原因［20］。在本研究中絕大多數(shù)患者需口服抑酸藥來改善癥狀，夜間休息也需要墊高床頭或增加枕頭數(shù)量，較術(shù)前生活方式發(fā)生了較為顯著的改變。而吞咽梗阻和進(jìn)食問題的差異更可能和MIE與OE術(shù)后吻合口狹窄相關(guān)。

在住院相關(guān)時(shí)間對(duì)比中，SMIS組的手術(shù)時(shí)間和術(shù)后住院天數(shù)明顯短于MIE組和OE組。在手術(shù)費(fèi)用和住院費(fèi)用的對(duì)比中，SMIS組也明顯低于MIE組和OE組。這也體現(xiàn)出SMIS在時(shí)間、經(jīng)濟(jì)方面的顯著優(yōu)勢(shì)。

OE的優(yōu)點(diǎn)是設(shè)備要求低、手術(shù)用時(shí)短、學(xué)習(xí)曲線短，較MIE其明顯的不足是創(chuàng)傷大，術(shù)中及術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率高［21］。MIE的主要優(yōu)點(diǎn)有：①患者痛苦少，應(yīng)激反應(yīng)輕；②術(shù)后恢復(fù)快，術(shù)后住院時(shí)間短；③并發(fā)癥發(fā)生率低；④機(jī)器人輔助視野更清晰、操作更靈活［22］。本研究中，OE組的相關(guān)費(fèi)用和手術(shù)時(shí)間較MIE組低，而術(shù)后住院天數(shù)與MIE組沒有明顯差異，這可能是因?yàn)闃颖玖科。部赡芘c學(xué)習(xí)曲線相關(guān)。在生活質(zhì)量的對(duì)比中，本研究MIE組和OE組的QLQ-C30及OES-18問卷各項(xiàng)指標(biāo)沒有明顯差異。該結(jié)果表明，MIE對(duì)患者的遠(yuǎn)期生活質(zhì)量較OE沒有體現(xiàn)出明顯的優(yōu)越性。這與Kauppila等［23］報(bào)道的薈萃分析結(jié)論基本一致，MIE患者在術(shù)后3個(gè)月隨訪總體健康狀況、軀體功能、疲勞和疼痛等指標(biāo)優(yōu)于OE，但是兩組的上述指標(biāo)在更長(zhǎng)隨訪時(shí)間中沒有明顯差異。由此可見，盡管MIE較OE有明顯優(yōu)勢(shì)，但是兩種手術(shù)模式的實(shí)質(zhì)還是以切除器官為代價(jià)，對(duì)患者遠(yuǎn)期生活質(zhì)量影響較大。

在本研究中，SMIS組納入患者中T1a的比例更高，這主要是由于SMIS組和外科手術(shù)治療SESCC的適應(yīng)證存在一定差異。據(jù)日本食管學(xué)會(huì)指南［24］，T1a-M1和M2是內(nèi)鏡切除的絕對(duì)適應(yīng)證，T1a-M3和T1b-SM1是內(nèi)鏡切除的相對(duì)適應(yīng)證。但是也有研究指出，對(duì)于T1b浸潤超過200μm的SESCC，內(nèi)鏡切除也是一種可選擇的治療方式［25］。就外科手術(shù)而言，無論是T1a還是T1b治療方式均為切除食管，對(duì)患者術(shù)后生活質(zhì)量影響不大，故不影響本文結(jié)果。

當(dāng)然針對(duì)消化道惡性腫瘤，SMIS主要應(yīng)用于早期病變；對(duì)于進(jìn)展期癌，微創(chuàng)手術(shù)和傳統(tǒng)開放手術(shù)仍然是最佳的切除手段［5］。較之以往研究［26］，本研究的生活質(zhì)量評(píng)分稍高，其原因可能有二。其一，鑒于生活質(zhì)量問卷調(diào)查存在一定主觀性，為了充分取得患者的配合，我們納入的患者均為術(shù)后無復(fù)發(fā)未補(bǔ)充其他治療。其二，本研究平均隨訪時(shí)間較長(zhǎng)，在術(shù)后長(zhǎng)期恢復(fù)中，個(gè)別患者可能會(huì)對(duì)問卷中某些癥狀存在一定的適應(yīng)和“習(xí)服”。本研究也存在以下局限性：①橫斷面設(shè)計(jì)必然存在選擇偏倚，不能將患者完全隨機(jī)化分為3組；②外科手術(shù)納入的樣本量有限，特別是OE組患者較少；③未對(duì)MIE和OE在術(shù)中、術(shù)后并發(fā)癥及中短期隨訪中展開詳細(xì)比較。未來需要更大樣本的前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步探索不同手術(shù)模式生活質(zhì)量差異。

總之，較之MIE及OE，SMIS治療SESCC患者術(shù)后生活質(zhì)量更好，并且在時(shí)間、經(jīng)濟(jì)等方面優(yōu)勢(shì)明顯。而MIE與OE遠(yuǎn)期生活質(zhì)量無明顯差異。SMIS作為一種新的手術(shù)模式，必將在消化道腫瘤治療中發(fā)揮更大作用，成為新時(shí)代醫(yī)學(xué)發(fā)展的方向。