徐寧，張鋒，吳震，杜紅蕾，趙軼峰

胃癌發(fā)病率及病死率在我國所有腫瘤中位居前列，通過體檢、普查進行篩查，很多患者在胃癌早期即被發(fā)現(xiàn)，隨著內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，早期胃癌的診斷率較前有了大幅度提高［1］。目前內(nèi)鏡下治療早期胃癌的方法有內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（endoscopic submucosal dissection，ESD）和內(nèi)鏡黏膜切除術(shù)（endoscopic mucosal resection，EMR），此種治療方法在微創(chuàng)治療方面具有極大的潛力［2］，在全球范圍得到推廣應(yīng)用。但臨床進行內(nèi)鏡治療的適應(yīng)證需要臨床醫(yī)師嚴格掌握，多選擇淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風險較低的患者，這是由于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與早期胃癌患者的預(yù)后密切相關(guān)［3］。術(shù)前對患者病情評估、預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風險是臨床醫(yī)師需要解決的重大問題，因此筆者選擇早期胃癌患者為研究對象，以構(gòu)建風險預(yù)測模型為主要目的，希望通過患者的臨床、病理、內(nèi)鏡特征為臨床提供方便、經(jīng)濟、可靠的預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

前瞻性選取2014年1月至2018年1月保定市第二中心醫(yī)院消化內(nèi)科因胃黏膜病變行ESD術(shù)，術(shù)后病理確診為早期胃癌的患者共390例患者。納入標準：①符合《中國早期胃癌篩查及內(nèi)鏡診治共識意見》［4］中早期胃癌的診斷標準，且為原發(fā)病灶；②有內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)治療的適應(yīng)證，并成功接受內(nèi)鏡下切除治療；③同意入組并簽署知情同意書。排除標準：①術(shù)前全腹部CT增強和超聲內(nèi)鏡明確有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或其他臟器轉(zhuǎn)移者；②合并有其他腫瘤或其他系統(tǒng)嚴重疾?。虎酆喜⑵渌K器功能衰竭；④無法配合內(nèi)鏡手術(shù)、治療及隨訪。本實驗設(shè)計已由醫(yī)院倫理學委員會審核批準，并與患者本人或其家屬簽署知情同意書。390例中男性205例，女性185例，年齡30～72歲，平均年齡（53.44±11.72）歲，病程2～8月，平均（4.13±1.05）月。共有40例患者失訪。完成2年隨訪的350例患者中，發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移60例（17.14%）歸為轉(zhuǎn)移組，未發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的290例，歸為未轉(zhuǎn)移組。

1.2 方法

1.2.1 器械 Olympus GIF-H260Z放大胃鏡，Olympus GIFH260J電子胃鏡，ND-201-11304透明帽，NM-400L-0423注射針，F(xiàn)D-430L熱活檢鉗，KD-611 L IT刀，KD-650L Dual刀，德國愛爾博-200高頻電切裝置等。

1.2.2 ESD操作 病變外0.5 cm處予Dual刀標記，標記點外予以黏膜下多點注射腎上腺素+生理鹽水+美蘭混合液，使病變組織充分隆起，Dual刀沿邊緣環(huán)周切開至黏膜下層，使用Dual刀或IT刀沿著黏膜下層充分完整剝離病變，剝離過程中對出血的血管使用熱活檢鉗電凝止血，剝離完成后對創(chuàng)面裸露血管進行預(yù)防性出血處理，對于局部有肌層損傷處使用金屬夾夾閉。ESD手術(shù)均由經(jīng)驗豐富的內(nèi)鏡醫(yī)師進行操作。ESD術(shù)后標本用昆蟲釘固定于標本板上，標注口側(cè)及肛側(cè)，標本用10%福爾馬林固定24 h，每隔2 mm作連續(xù)切片。

1.3 觀察指標

①記錄患者臨床資料，包括性別、年齡、病程、H.pylori感染等情況；②記錄內(nèi)鏡下早期胃癌的表現(xiàn)，包括病變部位、病灶直徑、大體分型等，根據(jù)日本胃腸道內(nèi)鏡學會的大體分型［5］，將早期胃癌分為Ⅰ型隆起型，Ⅱa型淺表隆起型，Ⅱb型淺表平坦型，Ⅱc型淺表凹陷型，Ⅲ型凹陷型；③記錄患者內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)后的病理結(jié)果，包括組織學分型、分化程度、浸潤深度、血管及淋巴管浸潤情況。分化程度分型依據(jù)日本胃癌學會2010年指南分為分化型和未分化型（其中分化型包括：中高分化管狀腺癌和乳頭狀腺癌，未分化型包括低分化腺癌、印戒細胞癌和黏液腺癌），對于混合多種成分的腫瘤，根據(jù)其所占比例（＞50%）來分類［6］；④通過全腹部增強CT記錄患者隨訪期間淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況。

1.4 隨訪

隨訪方式采用門診、電話、微信隨訪等方式結(jié)合；術(shù)后每6月，復(fù)查內(nèi)鏡并復(fù)查全腹部增強CT，隨訪時間為2年。隨訪截止至2020年1月。

1.5 統(tǒng)計學方法

應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計學軟件對進行本研究數(shù)據(jù)進行處理。符合正態(tài)分布的計量資料用表示，組間對比采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以n（%）表示，兩組無序資料對比采用χ2檢驗，等級資料對比采用秩和檢驗。對有統(tǒng)計學意義指標進行多因素Logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。使用R（x64 for Windows，3.6.1）建立復(fù)發(fā)列線圖預(yù)測模型，并用一致性指數(shù)（C-index）量化模型預(yù)測性能，并進行Bootstrap內(nèi)部驗證，繪制校正曲線。

2 結(jié)果

2.1 早期胃癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的單因素分析

兩組性別、病程、萎縮性胃炎病史、主要癥狀、病變部位、大體類型、組織學分型差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；轉(zhuǎn)移組年齡、H.pylori感染比率、病灶直徑、分化程度、浸潤深度及淋巴管／血管浸潤比率與未轉(zhuǎn)移組比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 早期胃癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的單因素分析

2.4 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)因素Logistic回歸結(jié)果

選擇單因素分析中P＜0.05的6個可能影響淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)因素進行Logistic回歸分析。年齡（OR=1.044，P=0.001）、H.pylori感染（OR=16.921，P=0.002）、病灶直徑（OR=2.265，P=0.000）、分化程度（OR=3.846，P=0.028）、黏膜下癌（＜和≥500μm）（OR=5.496 4和16.392 9，P=0.002和0.000）及淋巴管／血管浸潤（OR=46.083，P=0.000）均為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素。見表2、表3。

表2 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)因素Logistic回歸賦值表

表3 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)因素Logistic回歸結(jié)果

2.5 列線圖模型及校正曲線

將淋巴結(jié)的獨立危險因素納入列線圖，見圖1；從納入病例中隨機抽取20%（70例）例患者進行外部驗證，預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的C-index為0.913（95%Cl：0.889～0.937），校正曲線顯示列線圖模型預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的需求與實際觀察的相關(guān)性較好，見圖2。

圖1 預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的列線圖

圖2 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的校正曲線

3 討論

早期胃癌定義為癌組織局限于黏膜或黏膜下層，患者可能發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移［7］。目前早期胃癌內(nèi)鏡下切除的絕對適應(yīng)證主要為病變直徑≤2 cm的無潰瘍型的分化型黏膜內(nèi)癌，而近年來出現(xiàn)了內(nèi)鏡下切除的相對適應(yīng)癥，則擴大了內(nèi)鏡下治療早期胃癌的適應(yīng)證范圍［8］?？紤]到患者的預(yù)后且兼顧患者術(shù)后的生活質(zhì)量，既不能一味降低疾病風險而犧牲患者的生活質(zhì)量，也不能盲目擴大內(nèi)鏡切除的適應(yīng)證而不顧遠期轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的風險。在國內(nèi)外研究表明淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響胃癌轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)的危險因素［9］，嚴重影響患者的預(yù)后，因此術(shù)前需對患者病情及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風險進行評估。

本研究選擇早期胃癌的患者為研究對象，隨訪觀察患者2年內(nèi)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，在入組的所有患者中，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為15.43%，與國內(nèi)外相關(guān)研究報道的13%～23%大體一致［10-11］。對兩組患者的臨床相關(guān)資料進行對照分析，結(jié)果顯示兩組究對象在年齡、H.pylori感染、病灶直徑、分化程度、浸潤深度及淋巴管／血管浸潤指標上存在顯著差異。對上述有意義的指標進行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示年齡、H.pylori感染、病灶直徑、浸潤深度、分化程度及淋巴管／血管浸潤的危險因素。

分析上述危險因素與胃癌切除術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風險的相關(guān)性，可能存在著不同的機制：

（1）年齡：由于早期胃癌的臨床癥狀及體征不甚明顯，常有患者無任何癥狀，且上腹部疼痛常與胃炎、胃潰瘍等疾病混淆，無法引起患者重視，且有研究表明早期胃癌多發(fā)于中老年人群，中老年人群對不適癥狀不敏感，易出現(xiàn)診治延誤，增加淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風險。

（2）H.pylori感染：H.pylori感染與胃癌的發(fā)生密切相關(guān)［12］，是引起胃癌高發(fā)的重要因素，有國內(nèi)報道胃癌高發(fā)區(qū)H.pylori感染率超過60%［13］?？赏ㄟ^內(nèi)鏡下觀察胃黏膜彌漫性發(fā)紅、胃體黏膜皺襞腫大、胃竇黏膜雞皮樣改變等改變來判斷H.pylori感染情況，此外碳呼氣試驗等檢查亦有助診斷有無H.pylori感染。

（3）病灶直徑：有文獻報道病灶相對較大早期胃癌應(yīng)重視淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風險［14］，其可能的原因為，腫瘤組織呈擴張性生長模式，較大的病灶直徑多提示腫瘤生長迅速、對周圍浸潤明顯［15］。

（4）分化程度：腫瘤組織的分化程度直接反映了病灶向周圍組織生長浸潤的速度，也與早期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，有研究顯示，低分化的腫瘤細胞可以相對容易地突破黏膜下層［16-17］，并可出現(xiàn)有‘跳躍轉(zhuǎn)移’現(xiàn)象及向第3站轉(zhuǎn)移［18-20］。

（5）淋巴管／血管浸潤：作為腫瘤侵襲能力的評估指標，淋巴管／血管浸潤同樣與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)［21］，存在淋巴管／血管浸潤的病灶組織更易出現(xiàn)原位復(fù)發(fā)［22］，治愈率低于無淋巴管／血管浸潤的胃癌患者，可能與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風險升高、復(fù)發(fā)風險升高有關(guān)［23］。

（6）浸潤深度：早期胃癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能與浸潤深度有關(guān)，在黏膜下癌中腫瘤的浸潤深度越深，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率越高，有研究顯示，浸潤深度超過黏膜下層之后淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移幾率增加近23倍，而浸潤深度達漿膜層者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率超過80%［24-25］。

通過對多因素回歸分析所得的發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素建立風險預(yù)測評分模型，并從納入的病例中隨機抽取20%（70例）例進行外部驗證，結(jié)果顯示使用病灶直徑、分化程度、浸潤深度、淋巴結(jié)／血管浸潤等因素作為預(yù)測變量具有較好的C-index水平，并與實際發(fā)生的相關(guān)性較好，經(jīng)內(nèi)部驗證的校正曲線也表明列線圖模型可有效預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生情況，具有較好的臨床應(yīng)用價值。

綜上所述，病灶直徑、分化程度、浸潤深度、淋巴結(jié)／血管浸潤等危險因素構(gòu)建的線列圖可為應(yīng)用內(nèi)鏡下切除治療早期胃癌患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移進行有效預(yù)測，并具有了較好的應(yīng)用價值。