徐瑛，覃宏偉，周冬亮，苗蕾，任娟，張敏杰，王建民

復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院寶山分院(上海市寶山區(qū)仁和醫(yī)院)神經(jīng)內(nèi)科，上海 200431

腦卒中是神經(jīng)內(nèi)科常見急重癥，其致病機(jī)理為人體大腦局部血液循環(huán)發(fā)生障礙，造成相應(yīng)組織細(xì)胞發(fā)生缺氧缺血性壞死，影響或損傷到神經(jīng)系統(tǒng)功能的正常運(yùn)轉(zhuǎn)[1]。據(jù)2016 年全球疾病負(fù)擔(dān)相關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，卒中已成為我國(guó)減壽年數(shù)的首位病因[2]。腦卒中臨床主要表現(xiàn)為惡心嘔吐、肢體麻木及頭暈等，治療不及時(shí)還會(huì)出現(xiàn)意識(shí)障礙和語言障礙，嚴(yán)重者會(huì)危及患者生命安全，且具有較高的致死率和致殘率，相關(guān)文獻(xiàn)指出，我國(guó)40歲以上病后存活人群中70%留有不同程度的殘疾[3]。中國(guó)國(guó)家卒中登記顯示，缺血性卒中占比85%，輕中度卒中占缺血性卒中的比例為46.4%[4]。抗血小板治療是有循證醫(yī)學(xué)依據(jù)的治療缺血性卒中的有效治療方法，阿司匹林和氯吡格雷是臨床常用的抗血小板藥物，本研究回顧分析200 例急性輕中度非心源性缺血性卒中患者應(yīng)用兩種藥物的治療效果，并對(duì)其進(jìn)行比較分析，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2019 年3 月至2020年5月復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院寶山分院收治的200例急性輕中度非心源性缺血性卒中患者的臨床資料，按照治療方法不同分為對(duì)照組、7 d 雙抗組和14 d 雙抗組，對(duì)照組60 例，其他兩組各70 例。對(duì)照組中男性36例，女性24例；年齡41～76歲，平均(53.15±12.85)歲；糖尿病14例，高血壓病28例。7 d雙抗組中男性39例，女性31例；年齡40～77歲，平均(54.13±13.12)歲；糖尿病16例，高血壓病34例。14 d雙抗組中男性41例，女性29 例；年齡41～78 歲，平均(53.87±13.26)歲；糖尿病18例，高血壓32例。入組患者的一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》[5]；②年齡18～85 歲；③發(fā)病時(shí)間不超過72 h；④NIHSS 評(píng)分為4～10 分；⑤治療前經(jīng)CT 及MRI 等影像學(xué)輔助檢查確定無腦出血情況；⑥臨床資料完整者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①發(fā)病后予阿替普酶靜脈溶栓或血管內(nèi)介入治療者；②年齡低于18 歲；③治療前服用過阿司匹林或氯吡格雷等抗血小板聚集藥物者；④伴隨有心肝腎功能不全者、精神病等嚴(yán)重合并癥者；⑤隨訪丟失的患者。

1.2 方法 對(duì)照組患者行單一阿司匹林腸溶片療法，方法：第1～14 天口服阿司匹林腸溶片(國(guó)藥準(zhǔn)字J20130078，規(guī)格100 mg，BayerS.p.A.) 200 mg/次，1 次/d，第15～90天改為100 mg/次，1次/d。7 d雙抗組患者行阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷7 d療法，方法：首次負(fù)荷劑量口服阿司匹林腸溶片100 mg/次，1次/d，硫酸氫氯吡格雷(國(guó)藥準(zhǔn)字J20180029，規(guī)格75 mg，Sanofi Winthrop Industrie)300 mg/次，1次/d，第2～7天口服阿司匹林腸溶片100 mg/次，1 次/d+氯吡格雷75 mg/次，1 次/d，第8～90 天口服阿司匹林100 mg/次，1 次/d。14 d 雙抗組患者行阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷14 d 療法，方法：首次負(fù)荷劑量口服阿司匹林腸溶片100 mg/次，1 次/d，硫酸氫氯吡格雷300 mg/次，1 次/d，第2～14 天口服阿司匹林腸溶片100 mg/次，1 次/d+氯吡格雷75 mg/次，1次/d，第15～90天改為100 mg/次，1次/d。

1.3 觀察指標(biāo) (1)比較三組患者治療前后的神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分(NIHSS)、日常生活能力改良Rankin 量表(mRS)評(píng)分；(2)比較三組患者治療90 d 內(nèi)缺血性卒中的復(fù)發(fā)情況；(3)比較三組患者治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括癥狀性顱內(nèi)出血率、非癥狀性顱內(nèi)出血率、其他部位出血率(包括皮膚黏膜出血、消化道出血、泌尿道出血等)、藥物不良反應(yīng)發(fā)生率(包括嚴(yán)重肝腎功能不全、藥物過敏、藥疹等)。

1.4 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 患者的療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)[6]制定：治愈為NIHSS 評(píng)分較治療前下降不低于90%；顯效為NIHSS 評(píng)分下降在46%～90% (不包含90%)；好轉(zhuǎn)為NIHSS 評(píng)分下降在18%～46% (不包含46%)；無效為NIHSS評(píng)分下降低于18%或增加?？傆行?(治愈+顯效+好轉(zhuǎn))例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者的治療效果比較 7 d雙抗組、14 d雙抗組的總有效率明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；7 d 雙抗組和14 d 雙抗組的總有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。14 d 雙抗組的治愈率明顯高于7 d雙抗組，7 d雙抗組的顯效率明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表1。

2.2 三組患者治療前后的NIHSS評(píng)分和mRS評(píng)分比較 三組患者治療后的NIHSS評(píng)分、mRS評(píng)分明顯低于治療前，且7 d雙抗組、14 d雙抗組明顯低于對(duì)照組，14 d雙抗組明顯低于7 d雙抗組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表2和表3。

表1 三組患者的治療效果比較[例(%)]

表2 三組患者治療前后的NIHSS評(píng)分比較(，分)

表2 三組患者治療前后的NIHSS評(píng)分比較(，分)

注：與對(duì)照組比較，aP＜0.05；與7 d雙抗組比較，bP＜0.05。

組別對(duì)照組7 d雙抗組14 d雙抗組F值P值例數(shù)60 70 70 t值14.404 23.234 24.592 P值＜0.05＜0.05＜0.05治療前7.45±1.67 7.67±1.72 7.58±1.69 0.476 0.628治療后3.98±0.54 2.79±0.36a 2.54±0.29ab 2.187 0.019

表3 三組患者治療前后的mRS評(píng)分比較

2.3 三組患者的不良反應(yīng)比較 7 d雙抗組、14 d雙抗組患者的總不良反應(yīng)發(fā)生率略低于對(duì)照組，但三組患者的總不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.423，P=0.298＞0.05)，見表4。

表4 三組患者的不良反應(yīng)比較(例)

2.4 三組患者90 d 內(nèi)缺血性卒中的復(fù)發(fā)率比較 對(duì)照組、7 d 雙抗組、14 d 雙抗組患者90 d 內(nèi)缺血性卒中的復(fù)發(fā)率分別為17 例(28.33%)、6 例(8.57%)、7 例(10.00%)；7 d 雙抗組、14 d 雙抗組明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=8.664，P=0.003；χ2=7.214，P=0.007)；7 d雙抗組和14 d雙抗組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.085，P=0.771)。

3 討論

缺血性腦卒中的發(fā)病率有逐年上升的趨勢(shì)，其因具有較高的致死率和致殘率而備受學(xué)者的關(guān)注[7-8]。據(jù)《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》推薦，溶栓、抗血小板治療是腦卒中治療的主要手段，但溶栓易受到時(shí)間窗口、禁忌證等因素的限制。因此，抗血小板聚集治療是應(yīng)用最廣泛也最有效的治療方法[5]。

NIHSS、mRS 評(píng)分常用于反映腦卒中患者預(yù)后情況。結(jié)果顯示，三組患者治療后的NIHSS 評(píng)分、mRS評(píng)分均低于治療前，14 d雙抗組低于7 d雙抗組，7 d雙抗組低于對(duì)照組。說明單用阿司匹林或者聯(lián)合應(yīng)用氯吡格雷均能有效改善缺血性腦卒中患者預(yù)后。阿司匹林具有抗血小板聚集的功能，通過抑制血小板環(huán)氧合酶，可減少血栓素A2 的合成，降低血小板活性；氯吡格雷是新一代抗血小板聚集藥物，其作用機(jī)制不同于阿司匹林，可選擇性阻斷不同誘導(dǎo)劑，特別是可有效阻斷血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體的構(gòu)型變化，抑制其與纖維蛋白原的結(jié)合，發(fā)揮抗血小板作用。兩者聯(lián)合使用針對(duì)不同的血小板激活機(jī)制起到抑制血小板聚集的作用。研究認(rèn)為，雙聯(lián)抗同時(shí)具有一定的抗氧化應(yīng)激作用，而抗氧化應(yīng)激可能是降低腦卒中發(fā)生率的機(jī)制之一[9]。結(jié)果顯示，7 d雙抗組、14 d雙抗組的腦卒中復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組，符合相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。KENNEDY 等[10]研究認(rèn)為，在TIA 和輕型卒中早期的治療中，雙抗治療優(yōu)于阿司匹林單抗治療。WONG等[11]在文獻(xiàn)中指出，在既往有缺血性卒中、心肌梗死的患者中，雙抗治療較單用阿司匹林可使患者的死亡相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低12%。杜巖等[12]指出，中度再發(fā)性腦梗死患者在發(fā)病72 h 內(nèi)應(yīng)用負(fù)荷劑量的氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療可取得顯著療效。本次研究結(jié)果顯示，7 d雙抗組、14 d雙抗組的總有效率明顯高于對(duì)照組，與有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道相一致。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，7 d 雙抗組、14 d 雙抗組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況要低于對(duì)照組，但三組患者的總不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。白艷華[13]認(rèn)為，在其雙抗治療1 周可顯著減少微栓子的數(shù)量而不明顯增加出血風(fēng)險(xiǎn)。相關(guān)報(bào)道指出，90 d 的雙抗治療也使嚴(yán)重出血的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[14]。本次研究結(jié)果顯示，14 d雙抗組的出血例數(shù)要多于7 d雙抗組，但比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，符合相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。

綜上所述，在輕中度缺血性腦卒中患者的治療中，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷14 d療法的效果要優(yōu)于7 d療法和單用阿司匹林療法，且不會(huì)增加出血的風(fēng)險(xiǎn)，安全性較好。