韋寧

摘要：目的：對(duì)藥品污染與交叉污染的定義、產(chǎn)生形式進(jìn)行深度分析，通過對(duì)部分藥品生產(chǎn)企業(yè)因生產(chǎn)過程控制不當(dāng)，導(dǎo)致藥品被污染或發(fā)生交叉污染而造成嚴(yán)重后果的案例介紹，進(jìn)一步提高制藥人對(duì)防范污染與交叉污染的關(guān)注度。通過對(duì)藥品生產(chǎn)過程中污染與交叉污染產(chǎn)生原因的分析，進(jìn)而提出有效的防范措施。方法：查閱近幾年的相關(guān)文獻(xiàn)資料和日常藥品監(jiān)管檢查工作中的經(jīng)驗(yàn)積累。結(jié)果與結(jié)論：藥品實(shí)際生產(chǎn)過程中常見的污染和交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)主要有人員、設(shè)備、物料、生產(chǎn)方法、環(huán)境五個(gè)環(huán)節(jié)，防范污染和交叉污染應(yīng)對(duì)上述五個(gè)環(huán)節(jié)進(jìn)行嚴(yán)格監(jiān)控并采取必要措施，藥品生產(chǎn)企業(yè)必須嚴(yán)格按新版GMP的要求組織生產(chǎn)。

關(guān)鍵詞： 藥品 ;生產(chǎn)環(huán)節(jié) ;污染;交叉污染

【中圖分類號(hào)】R97 ? ? ? ? ? ? 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A ? ? ? ? ? ? 【文章編號(hào)】2107-2306（2021）18--02

近年來，不管從中央還是到地方，都將藥品安全擺在極其重要的位置，將其視為基本民生工程，要求監(jiān)管部門必須用最嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)、最嚴(yán)格的監(jiān)管、最嚴(yán)厲的處罰、最嚴(yán)肅的問責(zé)，毫不松懈抓好藥品安全工作，要求企業(yè)所生產(chǎn)的藥品必須完全符合法定標(biāo)準(zhǔn)，絕不能有任何偏差。而在藥品實(shí)際生產(chǎn)過程中，會(huì)面臨諸多直接或間接影響藥品質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)因素，這其中污染和交叉污染是藥品質(zhì)量的最大威脅者。藥品的生產(chǎn)涉及到許多技術(shù)細(xì)節(jié)，任何一個(gè)環(huán)節(jié)的疏忽 ，都有可能使得所生產(chǎn)藥品混入不需要的物質(zhì)或某些物質(zhì)含量超過規(guī)定，導(dǎo)致企業(yè)不得不進(jìn)行銷毀處理，給企業(yè)造成巨大經(jīng)濟(jì)損失。生產(chǎn)過程中被污染或者發(fā)生交叉污染的的藥品往往會(huì)被判定為假藥或者劣藥，如果這些藥品流入市場(chǎng)，不僅將對(duì)用藥者的生命健康造成嚴(yán)重威脅和損害，還將使得生產(chǎn)企業(yè)面臨極其嚴(yán)厲的法律制裁或處罰。

藥品生產(chǎn)過程中單一品種在獨(dú)立廠房或獨(dú)立生產(chǎn)區(qū)生產(chǎn)是防止污染與交叉污染的最有效措施，但同時(shí)也帶來極高的建設(shè)、管理和商業(yè)生產(chǎn)成本，不具有普遍性和可持續(xù)性。因此在制藥行業(yè)，除部分所持品種相對(duì)單一的藥品生產(chǎn)企業(yè)或生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范明確規(guī)定的必須采用獨(dú)立廠房或者專用設(shè)施設(shè)備生產(chǎn)的特殊性質(zhì)的藥品的以外，多個(gè)品種共線生產(chǎn)仍然是目前主流的生產(chǎn)方式。而這一生產(chǎn)方式的最大風(fēng)險(xiǎn)，就是因?qū)ιa(chǎn)過程控制不嚴(yán)，導(dǎo)致不同藥品之間或同一藥品不同批次之間產(chǎn)生交叉污染。在開展藥品生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查過程中，我們也經(jīng)常發(fā)現(xiàn)，醫(yī)藥企業(yè)由于在人員、設(shè)備、物料、生產(chǎn)方法、環(huán)境等環(huán)節(jié)的疏忽或管理不當(dāng)，導(dǎo)致可能產(chǎn)生污染或交叉污染風(fēng)險(xiǎn)的情形依然是普遍存在的，對(duì)此必須引起全體制藥人高度的重視。

1.什么是污染和交叉污染

1.1污染：藥品生產(chǎn)、取樣、包裝或重新包裝、儲(chǔ)存或運(yùn)輸?shù)炔僮鬟^程中過程中如果混入不需要的物質(zhì)或當(dāng)這些物質(zhì)的含量超過規(guī)定限度時(shí)，這個(gè)藥品即受到了污染。如果污染處理不當(dāng)， 還會(huì)形成二次污染或交叉污染， 產(chǎn)生更大更隱蔽的危害。污染是對(duì)某一種物質(zhì)或者某一批次產(chǎn)品造成的影響，結(jié)果可能造成劣藥甚至假藥。

1.2交叉污染：不同的原料、輔料及產(chǎn)品之間發(fā)生的相互污染即為交叉污染，屬于藥品污染中較為關(guān)鍵的一類。交叉污染的影響環(huán)節(jié)和影響因素與污染相同，但影響的結(jié)果是兩種或兩批次以上的物質(zhì)或產(chǎn)品，結(jié)果同樣可能造成劣藥甚至假藥。

1.3兩者間的關(guān)系：兩者可理解為包含與被包含的關(guān)系，即交叉污染必定是污染，而污染則不一定是交叉污染。污染可以是一個(gè)產(chǎn)品或物料被別的產(chǎn)品或任何東西污染，也可以是多個(gè)產(chǎn)品污染，包括了單向污染和交叉污染。交叉污染至少是兩個(gè)產(chǎn)品或物料的相互污染。

2.污染的形式與特點(diǎn)

2.1異物（物理特性）污染。通常以塵粒（混合物）的形式表現(xiàn)，在藥品生產(chǎn)過程中普遍、大量存在。污染顆粒的大小粒徑差距很大，但一般都在0.1um以上，可通過傳統(tǒng)的過濾方法進(jìn)行去除。

2.2化學(xué)污染。此類污染往往以霧氣、煙、液體等形式表現(xiàn)出來，通常與生產(chǎn)環(huán)境中的空氣或工藝用水相融合，產(chǎn)生較強(qiáng)的流動(dòng)性，給防范帶來很大困難。此類污染顆粒與異物（物理特性）污染顆粒相比粒徑極小，與分子大小相同，采用傳統(tǒng)的過濾方法往往無法有效去除。

2.3微生物污染。在日常生產(chǎn)生活環(huán)境中普遍、大量存在，通常附著在物料、設(shè)備表面或漂浮在空氣中，繁殖性極高，無論微生物本身還是其代謝物通常具有毒性或高毒性。

3.藥品污染和交叉污染案例

受污染藥品的產(chǎn)出不僅給企業(yè)造成巨大經(jīng)濟(jì)、名譽(yù)損失，一旦流入市場(chǎng)，勢(shì)必會(huì)造成嚴(yán)重的后果，甚至?xí)?yán)重威脅使用者的生命健康。

3.1典型的藥品污染、交叉污染案例。

3.1.1齊二藥亮菌甲素注射液事件

2006年，中山部分患者使用齊齊哈爾第二制藥廠生產(chǎn)的亮菌甲素注射液后出現(xiàn)急性腎衰竭的臨床癥狀。經(jīng)藥監(jiān)部門和公安機(jī)關(guān)聯(lián)合查明，該藥廠生產(chǎn)質(zhì)量責(zé)任人員違反藥品采購和質(zhì)量檢驗(yàn)管理規(guī)定，購進(jìn)了以二甲醇冒充的丙二醇，并且用于亮菌甲素注射液的生產(chǎn)，最終導(dǎo)致13人死亡，部分人員腎毒害的慘劇。

3.1.2刺五加注射液事件

2008年，云南紅河州部分患者使用黑龍江省完達(dá)山藥業(yè)股份有限公司大生產(chǎn)的刺五加注射液后出現(xiàn)嚴(yán)重臨床反應(yīng)，經(jīng)調(diào)查，造成此嚴(yán)重后果的原因是由于上述藥品在運(yùn)輸環(huán)節(jié)被雨水浸泡，使藥品受到污染，事件最終造成4名患者死亡。

3.1.3欣弗注射液事件

2006年，西寧市部分患者使用安徽華源生物藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液（欣弗注射液）后，出現(xiàn)胸悶嘔吐、肝腎功能損害、過敏性休克等臨床反應(yīng)。中國藥品生物制品檢定所檢驗(yàn)結(jié)果表明，上述有關(guān)樣品無菌檢查和熱源檢查不符合規(guī)定。經(jīng)調(diào)查，該公司擅自更改滅菌溫度及時(shí)間等參數(shù)，影響滅菌效果。事件導(dǎo)致11人死亡，93人出現(xiàn)不同程度不良反應(yīng)。

3.1.4注射用甲氨蝶呤事件

2007年，廣西、上海等地部分白血病患兒在使用上海醫(yī)藥（集團(tuán)）有限公司華聯(lián)制藥廠生產(chǎn)的注射用甲氨蝶呤后出現(xiàn)下肢疼痛、乏力等臨床反應(yīng)。經(jīng)衛(wèi)生部和國家藥監(jiān)局聯(lián)合檢查發(fā)現(xiàn)，該藥廠操作人員將硫酸長春新堿尾液混于注射用甲氨蝶呤及鹽酸阿糖胞苷藥品中，導(dǎo)致了多個(gè)批次藥品被污染，事件最終導(dǎo)致全國多地共計(jì)130余患者受到嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)和行走功能損害。

3.1.5聯(lián)榮中成藥事件

2011年8月2日，香港衛(wèi)生署指令聯(lián)榮制藥有限公司從市面和中醫(yī)師，回收其制造的所有中成藥，因?yàn)楫a(chǎn)品可能已受污染。經(jīng)查，該公司生產(chǎn)中成藥的程序不符合要求，生產(chǎn)人員使用同一勺子，舀取不同藥材原料放進(jìn)打粉機(jī)，在處理不同藥粉后，未徹底清洗打粉機(jī)，無可避免地造成中成藥的原料受到交叉污染。

3.2國家藥監(jiān)局飛檢通報(bào)

2016年國家藥監(jiān)局對(duì)上海某藥品生產(chǎn)企業(yè)的跟蹤檢查通報(bào)顯示，該公司控制生產(chǎn)過程中污染和交叉污染的措施不足，例如：用于原輔料粉碎的收集布袋無明顯標(biāo)識(shí)，易造成不同品種之間的交叉污染;稱量、粉碎、制粒、干燥、總混、壓片等易產(chǎn)塵的房間未設(shè)置前室，且功能間內(nèi)無有效捕塵措施;V型混合機(jī)的清潔規(guī)程規(guī)定不具體，缺少可操作性;粉碎機(jī)、V型混合機(jī)、用于轉(zhuǎn)移物料的上下料接口等清潔不徹底，均有白色粉末殘留。國家藥監(jiān)局認(rèn)定該企業(yè)地巴唑片的生產(chǎn)與質(zhì)量管理不符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年修訂），要求上海市食品藥品監(jiān)督管理局收回該企業(yè)片劑GMP證書，監(jiān)督企業(yè)對(duì)檢查品種進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，發(fā)現(xiàn)問題及時(shí)采取風(fēng)險(xiǎn)管控措施。。

2017年國家藥監(jiān)局對(duì)江蘇某藥品生產(chǎn)企業(yè)的飛行檢查通報(bào)顯示，該公司采用階段性生產(chǎn)方式進(jìn)行非激素類產(chǎn)品與激素類產(chǎn)品的共線生產(chǎn)，但未對(duì)激素類生產(chǎn)線共線生產(chǎn)激素與非激素產(chǎn)品的安全性、可靠性進(jìn)行評(píng)估，未制定階段性生產(chǎn)管理規(guī)程及激素和非激素品種更換生產(chǎn)有效的清潔規(guī)程，缺少防止交叉污染措施。國家藥監(jiān)局認(rèn)定該公司上述行為嚴(yán)重違背了《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年修訂）相關(guān)規(guī)定，責(zé)成江蘇省食品藥品監(jiān)管局收回該企業(yè)小容量注射劑（含激素類）《藥品GMP證書》，并督促該企業(yè)全面調(diào)查評(píng)估所有在激素類生產(chǎn)線生產(chǎn)的種和批次，必要時(shí)采取召回產(chǎn)品等風(fēng)險(xiǎn)控制措施。

4.成因分析

藥品生產(chǎn)、取樣、包裝或重新包裝、儲(chǔ)存或運(yùn)輸?shù)雀鱾€(gè)環(huán)節(jié)的控制措施不嚴(yán)或操作不當(dāng)都有可能產(chǎn)生污染或交叉污染，在藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)中產(chǎn)生污染和交叉污染的因素主要包括以下幾個(gè)方面：

4.1原輔料污染。藥品生產(chǎn)所用的原輔料本身已被污染、原輔料的儲(chǔ)存或運(yùn)輸條件不符合要求、原輔料檢驗(yàn)取樣未在與生產(chǎn)同等潔凈級(jí)別下進(jìn)行、進(jìn)入潔凈區(qū)物料未按規(guī)定的“凈化程序”處理、配料過程操作不當(dāng)導(dǎo)致原輔料受到污染或者發(fā)生交叉污染等。

4.2人員污染。我們常說人是最大的污染源，人體皮屑等會(huì)隨著人的各種動(dòng)作散發(fā)出來，成為污染傳播介質(zhì)。另外，人員操作不規(guī)范、隨意離開自己的工作區(qū)域而進(jìn)入其他操作間、在易產(chǎn)生交叉污染的生產(chǎn)區(qū)內(nèi)未穿戴專用防護(hù)服、體表有傷口、患有傳染疾病等均會(huì)導(dǎo)致污染或者交叉污染。

4.3生產(chǎn)環(huán)境污染。生產(chǎn)廠房的選址建造或設(shè)施布局不合理、墻體地面等施工材料不達(dá)標(biāo)、功能間設(shè)置不滿足生產(chǎn)需要、未經(jīng)有效過濾的空氣送入導(dǎo)致潔凈級(jí)別不合要求、溫濕度控制和防蟲防鼠措施不到位、廠房未按規(guī)定清潔維護(hù)、未在分隔的區(qū)域內(nèi)生產(chǎn)不同品種的藥品、未采用專用和獨(dú)立的廠房生產(chǎn)高致敏性藥品或生物制品等特殊性質(zhì)藥品等均會(huì)導(dǎo)致污染和交叉污染。

4.4生產(chǎn)設(shè)備污染。藥品生產(chǎn)設(shè)備不滿足預(yù)定用途、設(shè)備在生產(chǎn)過程中“跑、冒、滴、漏”、設(shè)備與器具的選型、材質(zhì)等不符合要求、隨意將生產(chǎn)設(shè)備搬運(yùn)至其他房間、與藥品（物料）表面直接接觸的容器表面脫落、設(shè)備所用潤滑劑或清潔劑等殘留、共用生產(chǎn)設(shè)備的設(shè)備清潔不到位等都會(huì)導(dǎo)致污染和交叉污染。

4.5控制方法不當(dāng)。企業(yè)未能對(duì)污染與交叉污染的防范進(jìn)行有效、科學(xué)、合理的風(fēng)險(xiǎn)因素分析和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，未制定防止污染與交叉污染的操作規(guī)程或規(guī)程規(guī)定不全面、操作性不強(qiáng)，按照現(xiàn)行清潔操作規(guī)程不能達(dá)到所要求的的效果或規(guī)程不具有可重現(xiàn)性等。

5.防止污染和交叉污染的措施

GMP中，每一個(gè)條款的落腳點(diǎn)都是防止污染和差錯(cuò)，要想有效防止污染和交叉污染，就是要完整、認(rèn)真的學(xué)習(xí)GMP條款，全面理解并落實(shí)GMP規(guī)范要求，嚴(yán)格風(fēng)險(xiǎn)管理和過程控制。在日常生產(chǎn)過程中要防止污染和交叉污染，主要應(yīng)從以下幾個(gè)方面進(jìn)行嚴(yán)格控制：

5.1人員控制。人是一切生產(chǎn)質(zhì)量管理活動(dòng)的主導(dǎo)，正所謂機(jī)為人控，料為人管，法為人創(chuàng)，環(huán)為人治。對(duì)所有人員進(jìn)行衛(wèi)生方面培訓(xùn)，增強(qiáng)防止污染和交叉污染的意識(shí);加強(qiáng)人員健康管理，每年體檢，防止體表有傷口、患有傳染病或其他可能污染藥品疾病的人員從事直接接觸藥品的生產(chǎn);嚴(yán)格控制進(jìn)入潔凈生產(chǎn)區(qū)的人員數(shù)量及操作;采取措施，避免人員串崗，盡可能減少生產(chǎn)過程中非生產(chǎn)操作的活動(dòng)。

5.2設(shè)備控制。設(shè)備的選型應(yīng)滿足預(yù)定用途，設(shè)備的設(shè)計(jì)、選型、安裝、改造和維護(hù)等應(yīng)考慮盡可能避免污染和交叉污染;設(shè)備的操作、清潔以及必要時(shí)的消毒滅菌等須嚴(yán)格按照經(jīng)驗(yàn)證的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進(jìn)行;不得將生產(chǎn)設(shè)備隨意搬到其他房間操作，使設(shè)備成為污染源。

5.3物料控制。在經(jīng)審核批準(zhǔn)供應(yīng)商購進(jìn)原輔料、內(nèi)包材，采購后進(jìn)行入廠檢驗(yàn);物料取樣須在與生產(chǎn)同等潔凈級(jí)別下進(jìn)行;物料進(jìn)入潔凈區(qū)要嚴(yán)格按照規(guī)定進(jìn)行脫包、自凈等凈化處理;生產(chǎn)和暫存區(qū)存放的物料要有標(biāo)識(shí)、臺(tái)賬，嚴(yán)格按照規(guī)定的存儲(chǔ)條件和期限進(jìn)行存放，同一批次藥品生產(chǎn)所需物料應(yīng)集中存放;生產(chǎn)過程中要嚴(yán)格做好物料平衡，以防止污染和差錯(cuò)風(fēng)險(xiǎn);易產(chǎn)塵物料的稱量操作須在負(fù)壓稱量間進(jìn)行;定期進(jìn)行對(duì)制藥用水的水質(zhì)監(jiān)測(cè);生產(chǎn)所用物料及壓縮空氣、氮?dú)獾冉橘|(zhì)應(yīng)嚴(yán)格按照規(guī)定進(jìn)行過濾處理。

5.4方法控制。企業(yè)應(yīng)建立并持續(xù)完善防止生產(chǎn)過程污染和交叉污染的管理規(guī)程、物料管理規(guī)程以及各崗位生產(chǎn)操作、設(shè)備使用、清潔消毒、維護(hù)保養(yǎng)等操作規(guī)程，指導(dǎo)并規(guī)范人員在各個(gè)生產(chǎn)工序的操作，盡可能降低污染和交叉污染風(fēng)險(xiǎn)。操作規(guī)程應(yīng)具體，包括具體操作步驟及關(guān)鍵步驟操作要求，達(dá)到的標(biāo)準(zhǔn)與所識(shí)別的危害相對(duì)應(yīng)，并具有可操作性，確保員工能有效執(zhí)行。應(yīng)對(duì)潛在的非計(jì)劃性維護(hù)事件進(jìn)行前瞻性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，預(yù)測(cè)可能出現(xiàn)的問題及提前采取預(yù)防措施。同時(shí)，根據(jù)科學(xué)知識(shí)及經(jīng)驗(yàn)對(duì)藥品共線生產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行充分評(píng)估，避免藥品的污染和交叉污染，保證產(chǎn)品質(zhì)量。

5.5環(huán)境控制。生產(chǎn)廠區(qū)應(yīng)空氣、水土氣候條件良好，無粉塵、煙塵、有害氣體等;廠房應(yīng)符合既定用途且無死角，潔凈區(qū)構(gòu)造符合要求，有相應(yīng)防蚊防蟲措施，無漏風(fēng)、漏水、開裂;要采用有效設(shè)施與措施防止非潔凈區(qū)的空氣進(jìn)入潔凈區(qū)或低潔凈級(jí)別區(qū)域的空氣進(jìn)入高級(jí)別潔凈區(qū)，產(chǎn)塵大的工序應(yīng)有捕塵措施，防止臟空氣 “外溢”;潔凈級(jí)別要求高的工序應(yīng)采用單向氣流保護(hù);要定期對(duì)潔凈區(qū)的表面進(jìn)行清潔與消毒，定期監(jiān)測(cè)衛(wèi)生情況;空調(diào)長時(shí)間停機(jī)后，生產(chǎn)前應(yīng)對(duì)潔凈區(qū)環(huán)境進(jìn)行重新監(jiān)測(cè)。

參考文獻(xiàn)：

1. 國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心. 藥品GMP指南（質(zhì)量管理體系） [M]. 北京： 中國醫(yī)藥科技出版社， 2011.

2. 陳青青.淺談產(chǎn)品共線生產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)控制和交叉污染防控[J].機(jī)電信息，2018，（8）：47-49.

3. 梁 毅.GMP教程[M]第1版.北京：中國醫(yī)藥科技出版社， 2003：34.