張博昊

摘要：世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)最新數(shù)據(jù)表明，2020年肺癌在全球所有癌癥中發(fā)病率第2，死亡率第1，中國(guó)所有肺癌患者中僅五分之一的患者在確診后存活高于5年。隨著新的化療藥物、靶向藥物的出現(xiàn)，平均中位生存時(shí)間較前延長(zhǎng)，但晚期患者的生存率仍無(wú)明顯改善。近年來(lái)，免疫治療發(fā)展迅速，在肺癌治療中觀察到較好的療效，也出現(xiàn)了不同程度的免疫不良反應(yīng)，文章將對(duì)免疫治療在晚期非小細(xì)胞肺癌患者的應(yīng)用及非小細(xì)胞肺癌患者腸道菌群與免疫治療的相關(guān)性兩個(gè)方面進(jìn)行論述。

關(guān)鍵詞：腸道菌群;免疫治療;非小細(xì)胞肺癌;PDL-1。

【中圖分類號(hào)】R734.2 ? ? ? ? ? ? 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A ? ? ? ? ? ? 【文章編號(hào)】2107-2306（2021）18--01

免疫治療在晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的應(yīng)用

帕博利珠單抗及納武單抗都是通過(guò)阻斷程序性死亡蛋白1（PDL-1）來(lái)調(diào)節(jié)T細(xì)胞活化的重組IgG4單克隆抗體，最初被批準(zhǔn)用于黑色素瘤，隨后兩者的適應(yīng)證逐步擴(kuò)展。CHECKMATE-017實(shí)驗(yàn)通過(guò)對(duì)納武單抗及多西紫杉醇組的中位生存期的對(duì)比初步指出了PDL-1在非小細(xì)胞肺癌治療中的療效，[1]隨后，2021年3月份發(fā)布了Checkmate017/057實(shí)驗(yàn)5年隨訪結(jié)果：5年合并總生存率分別為13.4%和2.6%，5年P(guān)FS分別為8%和0%，其進(jìn)一步論證了非小細(xì)胞肺癌患者在免疫治療方面的獲益，且5年無(wú)新增不良事件[2]。

KEYNOTE-189通過(guò)對(duì)初診的616名晚期非鱗狀小細(xì)胞肺癌患者的總生存期的對(duì)比分析認(rèn)為在培美曲塞聯(lián)合順鉑的標(biāo)準(zhǔn)方案中添加帕博利珠單抗可顯著延長(zhǎng)其總生存期及無(wú)疾病進(jìn)展期。[3]之后KEYNOTE-407實(shí)驗(yàn)通過(guò)559位初治的轉(zhuǎn)移性鱗狀小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者對(duì)比帕博利珠單抗及安慰劑組治療同樣得出了類似結(jié)論。[4]

以上多組實(shí)驗(yàn)均得出免疫檢查點(diǎn)抑制劑對(duì)于非小細(xì)胞肺癌治療方面的證據(jù)，經(jīng)過(guò)多年實(shí)驗(yàn)研究，NCCN、CSCO、ESCO等權(quán)威指南均將免疫治療作為非小細(xì)胞肺癌抗腫瘤治療IA類推薦，但在日漸增長(zhǎng)的免疫治療中我們逐步發(fā)現(xiàn)免疫相關(guān)不良反應(yīng)的多樣性[5]。且在這項(xiàng)多中心研究中免疫相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生與患者的生存率呈負(fù)相關(guān)。[6]為獲得更好的免疫治療療效，研究者開(kāi)始關(guān)注PD-L1的表達(dá)、t細(xì)胞單克隆受體、TMB、ctDNA等可預(yù)測(cè)性的生物標(biāo)志物來(lái)優(yōu)化患者獲益，降低聯(lián)合治療的毒性風(fēng)險(xiǎn)同時(shí)進(jìn)一步指導(dǎo)聯(lián)合治療，延長(zhǎng)患者生存率。其中，腸道微生物代謝組中發(fā)生的代謝變化被認(rèn)為是影響免疫治療反應(yīng)的一個(gè)潛在因素。

腸道菌群與免疫治療的相關(guān)性

人類的免疫系統(tǒng)能夠耐受正常的腸道微生物群，同時(shí)保證對(duì)入侵的病原體進(jìn)行免疫監(jiān)測(cè)。在我們?nèi)祟惖哪c道中有一百萬(wàn)億個(gè)微生物定居，腸道菌群與宿主維持著互利互惠的平衡，對(duì)人體的代謝、內(nèi)分泌、神經(jīng)系統(tǒng)及免疫系統(tǒng)造成影響?，F(xiàn)在有越來(lái)越多的證據(jù)支持微生物組在應(yīng)對(duì)癌癥治療中的作用，特別是對(duì)不同癌癥類型的免疫檢查點(diǎn)封鎖的反應(yīng)。同時(shí)，腸-肺軸理論也闡釋了肺癌的發(fā)生、發(fā)展和治療均與腸道菌群有密不可分的關(guān)系。[7]

羅馬智慧大學(xué)對(duì)11例行抗pd -1納武單抗二線治療的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的腸道微生物進(jìn)行分析，初步數(shù)據(jù)表明：腸道微生物在影響免疫治療應(yīng)答方面具有重要作用。[8]與無(wú)應(yīng)答的肺癌患者相比，應(yīng)答的肺癌患者的糞便培養(yǎng)顯示出明顯更高的黏液產(chǎn)生。在分析富含這些共棲物的患者的全身免疫反應(yīng)時(shí)，在循環(huán)系統(tǒng)中有更高頻率的效應(yīng)細(xì)胞CD4+和CD8+ T細(xì)胞以及CD8+ T細(xì)胞在腫瘤中浸潤(rùn)。[9]我國(guó)上海胸科醫(yī)院的研究，通過(guò)對(duì)37例接受納武單抗治療的晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者糞便研究，發(fā)現(xiàn)具有良好腸道微生物組的患者（如具有高多樣性的患者）在表現(xiàn)出增強(qiáng)的記憶T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞特征，這些闡明了免疫治療對(duì)腸道微生物菌群的影響。[10-11]

腸道中有一小部分菌群對(duì)于免疫治療的療效相關(guān)，Katayama等人的研究表明肺癌患者腸道內(nèi)乳酸菌屬和梭菌屬含量與免疫治療療效正相關(guān)。[12]Sivan等通過(guò)小鼠模型闡述了雙歧桿菌能夠提高PD-L1抑制劑治療黑色素瘤的效果，并表示聯(lián)合使用幾乎可以完全阻止腫瘤生長(zhǎng)。[13]盡管有更多研究證實(shí)了腸道菌群對(duì)非小細(xì)胞肺癌癌癥患者ICIs的影響，由于腸道微生物受飲食、藥物、種族等各類因素影響，極易發(fā)生改變。腸道微生物群是否可以作為晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的ICI療效的生物標(biāo)志物仍是未知的。

近期東京癌癥和傳染病中心收集了70例日本晚期NSCLC患者接受過(guò)抗PD -1/PD-L1抗體作為一線治療的基線糞便樣本，結(jié)果表明接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑前抗生素治療的患者在基線時(shí)alpha-多樣性較低，瘤胃球菌科ucg13和Agathobacter的明顯不足。在分析無(wú)抗生素治療的患者時(shí)，alpha-多樣性與總生存率相關(guān)。此外，瘤胃球菌科UCG 13和Agathobacter在良好的ORR和PFS>6個(gè)月的患者中富集。瘤胃球菌科UCG 13在OS〉患者12個(gè)月時(shí)富集。在經(jīng)歷低級(jí)別和高級(jí)別的患者中觀察到腸道微生物群的差異，證明了抗生素對(duì)腸道微生物群造成的負(fù)面影響，并確定了對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑可能有良好反應(yīng)的患者的細(xì)菌群落。[14]在我國(guó)也相似實(shí)驗(yàn)證明了同樣的有益微生物群。但非小細(xì)胞肺癌晚期患者一般狀況較差，惡病質(zhì)，免疫力偏低，臨床上經(jīng)常應(yīng)用抗生素進(jìn)行抗感染治療，抗生素的應(yīng)用可能出引起腸道菌群部落的改變從而影響翻譯治療的療效。一項(xiàng)關(guān)于14篇文獻(xiàn)共2505例非小細(xì)胞肺癌患者的Meta分析結(jié)果顯示，抗生素的應(yīng)用可顯著縮短免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的PFS，當(dāng)然該項(xiàng)研究數(shù)據(jù)患者分期，抗生素使用時(shí)期及使用時(shí)間等異質(zhì)性較大，還需進(jìn)一步論證。[15]Mries等人證實(shí)給小鼠注射萬(wàn)古霉素時(shí)，可增加CTLA-4阻滯劑的強(qiáng)度，從而影響免疫治療的療效。[16]Dubins等人了解到抗生素的使用對(duì)檢查點(diǎn)阻斷反應(yīng)或潛在預(yù)測(cè)關(guān)聯(lián)沒(méi)有影響[17]。A8E592C1-D0C2-4382-8B1C-ADDAAD38E8D2

問(wèn)題與展望

目前沒(méi)有明確的生物標(biāo)志物可以預(yù)測(cè)免疫治療的療效，且免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥品價(jià)格對(duì)很多患者來(lái)說(shuō)花費(fèi)較大，免疫治療聯(lián)合其他治療方法（ 如放療、靶向治療等） 的可能獲益及不良反應(yīng)難以取舍，但與既往的放化療及靶向治療相比仍具有相對(duì)優(yōu)勢(shì)，且在不同層面改善了患者的生活質(zhì)量。過(guò)去幾年來(lái)，在論證了腸道菌群與非小細(xì)胞肺癌免疫治療的可能關(guān)系后，為進(jìn)一步提高免疫治療療效，針對(duì)腸道菌群展開(kāi)了不同的改善方案。其中，益生菌[18]和菌群移植是經(jīng)FDA批準(zhǔn)的有效方法。但多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)的矛盾性在多項(xiàng)癌種中均有體現(xiàn)，而菌群移植及口服益生菌等方案目前現(xiàn)有的證據(jù)級(jí)別較低，且缺乏可靠數(shù)據(jù)，針對(duì)肺癌中的腸道菌群研究需要更精準(zhǔn)設(shè)計(jì)及準(zhǔn)備。

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作者簡(jiǎn)介：張博昊，1990年03月28日，女，漢，陜西 ?西安A8E592C1-D0C2-4382-8B1C-ADDAAD38E8D2