謝 思， 楊 明， 黃 緣， 魏 來(lái)

1 清華大學(xué)附屬北京清華長(zhǎng)庚醫(yī)院 肝膽胰中心 肝膽內(nèi)科， 清華大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院， 北京 102218；

2 清華大學(xué)附屬北京清華長(zhǎng)庚醫(yī)院 肝膽胰中心， 清華大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院， 北京 102218

原發(fā)性肝癌是目前我國(guó)第4位常見(jiàn)惡性腫瘤及第2位腫瘤致死病因[1]，因其起病隱匿、缺乏特異性癥狀，大部分患者確診時(shí)已處于疾病中晚期，無(wú)手術(shù)切除或肝移植機(jī)會(huì)，需接受介入治療、放射治療、分子靶向藥物治療及免疫治療等相結(jié)合的綜合療法。膽紅素升高是中晚期肝癌治療過(guò)程中的常見(jiàn)現(xiàn)象，可受疾病狀態(tài)及治療方法等多種因素影響，臨床中難以鑒別，診斷失誤常導(dǎo)致病情延誤?，F(xiàn)將1例晚期原發(fā)性肝癌綜合治療后黃疸的臨床診治及鑒別報(bào)道如下。

1 病例資料

患者男性，59歲，因“發(fā)現(xiàn)肝占位3個(gè)月，眼黃、尿黃半個(gè)月”于2019年8月20日入住清華大學(xué)附屬北京清華長(zhǎng)庚醫(yī)院?；颊?個(gè)月前行上腹部增強(qiáng)MRI及PET-CT示“肝臟多發(fā)占位，門(mén)靜脈主干及左支、肝左靜脈瘤栓；上下腔靜脈旁、胸骨后、肝門(mén)部、腹盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；左側(cè)鎖骨、右側(cè)髂骨轉(zhuǎn)移”，查腫瘤標(biāo)志物：AFP 518 ng/ml、CA19-9>1000 U/ml，診斷“原發(fā)性肝癌”，于2019年5月24日起予侖伐替尼12 mg，1次/d，口服；2019年6月5日起針對(duì)肝臟局部腫瘤(6MV-X照射，IMRT，DT 30Gy/10F)及左側(cè)鎖骨轉(zhuǎn)移灶(6MV-X照射，3CDRT，DT 30Gy/10F)行放射治療；2019年6月21日起予信迪利單抗200 mg，1次/3周，靜脈輸注?；颊哂谌朐呵鞍雮€(gè)月出現(xiàn)眼黃、尿黃及全身皮膚黃染，大便顏色變淺呈陶土樣，入院前4 d(2019年8月16日)查肝功能：ALT 58 U/L、AST 90 U/L、ALP 292 U/L、GGT 187 U/L、TBil 110.4 μmol/L、DBil 73.02 μmol/L、Alb 31.9 g/L。入院查體：全身皮膚及鞏膜明顯黃染；腹膨隆，腹壁柔軟，無(wú)壓痛、反跳痛及肌緊張，未觸及包塊，肝臟肋下及劍突下未及，Murphy’s征陰性，肝區(qū)無(wú)叩擊痛，移動(dòng)性濁音陽(yáng)性；雙下肢對(duì)稱(chēng)性可凹性水腫。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)正常；肝功能及腫瘤標(biāo)志物結(jié)果詳見(jiàn)表1；抗-HBe、抗-HBc陽(yáng)性，HBsAg、抗-HBs、HBeAg及HBV DNA陰性，HCV及HAV、HEV抗體陰性。上腹部增強(qiáng)MRI示(圖1)：肝門(mén)區(qū)左右肝管及肝總管局限性狹窄，壁增厚，肝內(nèi)膽管中度擴(kuò)張；磁共振胰膽管成像示(圖2)：膽道梗阻，梗阻點(diǎn)位于肝門(mén)，考慮肝門(mén)部外壓性改變。初步診斷：原發(fā)性肝癌(BCLC分期 C期)，梗阻性黃疸，藥物性肝損傷、放射性肝損傷可能。

圖1 上腹部增強(qiáng)MRI(T2WI)

圖2 磁共振胰膽管成像

表1 肝功能及腫瘤標(biāo)志物變化

患者入院后停用侖伐替尼及信迪利單抗，予甲強(qiáng)龍抗炎、保肝降酶、利膽退黃等治療，效果不佳，于2019年8月22日行超聲引導(dǎo)下肝穿刺活檢術(shù)，2019年8月27日行數(shù)字減影血管造影術(shù)下經(jīng)皮肝穿刺膽道引流(percutaneous transhepatic biliary drainage, PTBD)(圖3)，術(shù)后復(fù)查膽紅素下降，后再次升高，于2019月9月2日調(diào)整膽道引流管位置后膽紅素呈下降趨勢(shì)?；颊咭騻€(gè)人原因放棄繼續(xù)治療而出院。出院前肝穿刺活檢病理結(jié)果示(圖4)：肝小葉結(jié)構(gòu)尚可，肝細(xì)胞彌漫性水樣變，大小泡混合性脂肪變性，少許肝細(xì)胞淤膽伴假腺樣結(jié)構(gòu)形成，肝細(xì)胞點(diǎn)灶壞死；肝竇內(nèi)混合性炎細(xì)胞浸潤(rùn)，泡沫樣組織細(xì)胞增生；匯管區(qū)擴(kuò)大，纖維組織增生，纖維間隔形成，大量中性粒細(xì)胞、少許淋巴細(xì)胞、組織細(xì)胞浸潤(rùn)，小葉間膽管形態(tài)不規(guī)則，膽管上皮形態(tài)不一，部分空泡變，大量細(xì)膽管增生，輕度界面炎；考慮大膽管梗阻，藥物性肝損傷待除外。

圖3 經(jīng)皮經(jīng)肝膽管造影

圖4 肝穿刺活檢病理結(jié)果(HE染色，×100)

2 討論

黃疸是晚期原發(fā)性肝癌的常見(jiàn)臨床表現(xiàn)，通常由腫瘤廣泛浸潤(rùn)肝實(shí)質(zhì)、肝門(mén)侵犯和/或肝硬化所致的肝衰竭等引起。其中，1%～12%的原發(fā)性肝癌患者表現(xiàn)出明確的梗阻性黃疸，可能由腫瘤直接侵犯膽道、膽道癌栓、膽道出血或腫瘤/淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移壓迫膽道所致[2]。本例患者有梗阻性黃疸典型癥狀，TBil明顯升高，以DBil為主，影像檢查可見(jiàn)肝門(mén)區(qū)膽管局部狹窄伴肝內(nèi)膽管擴(kuò)張，梗阻性黃疸診斷不難明確。腫瘤及膽道結(jié)石為梗阻性黃疸的常見(jiàn)原因，本例患者復(fù)查AFP及CA19-9較前升高，影像檢查未發(fā)現(xiàn)膽道結(jié)石，考慮腫瘤進(jìn)展所致梗阻性黃疸可能性大。內(nèi)鏡下逆行膽道引流術(shù)及PTBD是原發(fā)性肝癌梗阻性黃疸的兩種主要治療方法，通暢引流可為抗腫瘤治療提供機(jī)會(huì)并延長(zhǎng)生存期[2]。本例患者行PTBD后膽紅素下降。值得注意的是，該患者肝穿刺活檢病理可見(jiàn)匯管區(qū)大量中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，需考慮膽道感染可能，但因患者無(wú)發(fā)熱、腹痛及炎癥指標(biāo)升高等表現(xiàn)，未予抗感染治療。Yu等[3]對(duì)694例惡性梗阻性黃疸患者膽汁培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行了回顧性研究，發(fā)現(xiàn)42.9%患者膽汁培養(yǎng)陽(yáng)性，最常見(jiàn)的致病菌為糞腸球菌(11.9%)、大腸桿菌(9.9%)、肺炎克雷伯菌(8.2%)、表皮葡萄球菌(5.5%)、腸球菌(5.3%)及陰溝腸桿菌(4.7%)，而僅22.3%的患者有膽道感染臨床表現(xiàn)，提示無(wú)感染癥狀的惡性梗阻性黃疸患者也應(yīng)積極完善膽汁培養(yǎng)，必要時(shí)予抗感染治療。

藥物性肝損傷在臨床上常表現(xiàn)為膽汁淤積和膽紅素升高。侖伐替尼是不可切除晚期肝細(xì)胞癌的一線治療方法，其最常見(jiàn)的肝臟毒性不良反應(yīng)為高膽紅素血癥(14.9%，≥3級(jí)6.5%)及AST升高(13.7%，≥3級(jí)5.0%)，從用藥至出現(xiàn)肝臟毒性不良反應(yīng)的中位時(shí)間為6.4周[4]，若出現(xiàn)3～4級(jí)肝臟毒性不良反應(yīng)則需暫停用藥。本例患者于侖伐替尼用藥后出現(xiàn)膽紅素顯著升高，RUCAM評(píng)分3分，存在侖伐替尼肝臟毒性可能。免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors, ICI)相關(guān)肝臟毒性(免疫相關(guān)性肝炎)主要表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高，伴或不伴膽紅素升高，中位發(fā)生時(shí)間為首次用藥后5～18周，對(duì)糖皮質(zhì)激素治療應(yīng)答良好[5-6]。盡管有學(xué)者認(rèn)為ICI相關(guān)肝臟毒性亦可用RUCAM評(píng)分評(píng)估，但由于其機(jī)制特殊，RUCAM評(píng)分對(duì)其診斷價(jià)值可能尚需更多研究驗(yàn)證。本例患者在信迪利單抗用藥后8周出現(xiàn)肝損傷，存在ICI相關(guān)肝臟毒性可能。該患者入院時(shí)已存在嚴(yán)重肝損傷，即使尚不能明確是否為侖伐替尼或信迪利單抗所致，也應(yīng)暫停上述藥物治療。章瓊燕等[7]對(duì)ICI治療后肝功能異常的組織病理學(xué)分析顯示，ICI相關(guān)肝臟毒性病理學(xué)主要表現(xiàn)為均勻分布于肝小葉內(nèi)及匯管區(qū)的炎性病變，以淋巴細(xì)胞為主，伴有不同數(shù)量的組織細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、漿細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞；ICI與酪氨酸激酶抑制劑(如侖伐替尼等)聯(lián)合使用發(fā)生嚴(yán)重肝損傷的概率增加，可進(jìn)一步出現(xiàn)肝細(xì)胞橋接壞死、大片壞死，伴顯著界面性肝炎。而本例患者肝穿刺活檢病理表現(xiàn)為肝竇內(nèi)混合性炎細(xì)胞浸潤(rùn)，匯管區(qū)大量中性粒細(xì)胞、少許淋巴細(xì)胞、組織細(xì)胞浸潤(rùn)，輕度界面炎，不支持肝損傷為侖伐替尼或信迪利單抗所致。且本例患者停用侖伐替尼及信迪利單抗后，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療仍不能阻止疾病進(jìn)展，表現(xiàn)為膽紅素進(jìn)行性升高和難以糾正的低蛋白血癥，提示肝損傷可能為膽道梗阻及腫瘤進(jìn)展所致。此外，該患者停用抗腫瘤藥物時(shí)腫瘤標(biāo)志物已較前升高，病情進(jìn)展，不除外耐藥可能，待梗阻性黃疸緩解、肝功能恢復(fù)后，需重新評(píng)估抗腫瘤治療。

對(duì)肝內(nèi)腫瘤進(jìn)行放射治療也可出現(xiàn)不同程度的放射性肝損傷(radiation-induced liver damage, RILD)，預(yù)后較差。RILD通常發(fā)生于放射治療后4～12周，典型RILD表現(xiàn)為非癌性腹水、肝腫大及ALP升高；非典型RILD表現(xiàn)為黃疸及轉(zhuǎn)氨酶升高[8]。RILD的典型病理表現(xiàn)為受照區(qū)肝小靜脈閉塞癥[9]，可分為4個(gè)階段：急性放射性肝炎期，多出現(xiàn)在照射后1個(gè)月內(nèi)，主要表現(xiàn)為肝內(nèi)小靜脈及肝竇擴(kuò)張、充血及出血；肝纖維化前期，多出現(xiàn)在照射后1～3個(gè)月內(nèi)，主要表現(xiàn)為匯管區(qū)、肝竇及中央小靜脈周邊膠原纖維增多，肝細(xì)胞點(diǎn)狀壞死；肝纖維化期，常見(jiàn)于照射后半年，肝內(nèi)大量纖維組織增生，肝細(xì)胞呈片狀壞死，肝竇壁及小血管壁進(jìn)一步增厚；肝硬化期，多發(fā)生于照射后9～12個(gè)月[10]。本例患者于放射治療后10周出現(xiàn)肝損傷，存在RILD可能，但患者肝穿刺活檢病理無(wú)肝內(nèi)小靜脈及肝竇擴(kuò)張、充血及出血，無(wú)肝竇及中央小靜脈周邊膠原纖維增多等表現(xiàn)，暫可除外RILD。

綜上所述，黃疸在中晚期肝癌中非常常見(jiàn)，且與預(yù)后不良相關(guān)。對(duì)其較易鑒別的原因，如梗阻性黃疸等，應(yīng)及時(shí)完善相關(guān)檢查明確并處理；對(duì)其不易鑒別的原因，如藥物性肝損傷、RILD等，可進(jìn)一步通過(guò)對(duì)治療的反應(yīng)加以明確，必要時(shí)需完善肝穿刺活檢病理協(xié)助鑒別。明確黃疸原因后應(yīng)盡快予以對(duì)癥治療，肝功能恢復(fù)后進(jìn)一步評(píng)估后續(xù)抗腫瘤治療方案，避免延誤病情。

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