徐桂興，李 涓，銀子涵，李雨谿，付亞男，周 俊，梁繁榮

(成都中醫(yī)藥大學，成都 610075)

抑郁癥是由多種原因?qū)е碌木窦膊。R床表現(xiàn)為持續(xù)心情抑郁、思維遲鈍、興趣減退、意志活動減少,并伴有焦慮不安、食欲減退、性功能減退、睡眠障礙等癥狀[1]。隨著社會競爭越來越激烈,抑郁癥的發(fā)病率逐年增高,在年滿20歲的成年人中，抑郁癥患者正以每年11.3%的速率增加[2], 抑郁癥已被認為是導致全球疾病負擔的十大病種之一。世界衛(wèi)生組織(WHO)估計，到2020年抑郁癥或?qū)⒊蔀槿虻诙蠹膊∝摀碵3]。目前抑郁癥的治療多采用西藥， 雖然這些藥物能夠緩解患者的抑郁情緒,但會帶來不同程度的不良反應,影響患者心血管、消化、內(nèi)分泌等系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)[4]。新近發(fā)布的1項Meta分析結果顯示[4-5]，與安慰劑比較大部分抗抑郁藥物在改善患者精神狀態(tài)方面并沒有優(yōu)勢。

目前已發(fā)表的針刺治療原發(fā)性抑郁癥的系統(tǒng)評價，研究結果存在較大差異[15,17,19-20]。外國學者E. Ernst等[6]在2011年采用OQAQ量表對針刺治療抑郁癥系統(tǒng)評價進行了再評價，但主要針對系統(tǒng)評價中容易產(chǎn)生偏倚的方面，未對方法學質(zhì)量和證據(jù)質(zhì)量進行評價。因此，本研究采用AMSTAR工具、PRISMA工具和GRADE系統(tǒng)全面評價針刺治療原發(fā)性抑郁癥系統(tǒng)評價的方法學質(zhì)量、報告質(zhì)量以及證據(jù)質(zhì)量。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計算機檢索Web of science、Embase、Pubmed、Cochrane library、CNKI、CBM、萬方和維普數(shù)據(jù)庫，檢索日期截止2018年12月5日。中文檢索詞為針灸、針刺、電針、溫針、頭皮針、耳針、穴位、抑郁癥、郁證、抑郁、系統(tǒng)評價、系統(tǒng)綜述、Meta分析、薈萃分析，英文檢索詞為acupuncture, electropuncture, auricular acupuncture, warm acupuncture, scalp acupuncture、systematic evaluation, systematic assessment, systematic review, meta-analysis, tristimania, depression。

1.2 納入標準

1.2.1 研究設計 針灸治療原發(fā)性抑郁癥的系統(tǒng)評價和Meta 分析，發(fā)表語言限制中文、英文。

1.2.2 研究對象 原發(fā)性抑郁癥患者，年齡、種族、性別等不限。

1.2.3 干預措施 試驗組: 針刺、電針、耳針、溫針、頭皮針等或聯(lián)合使用; 對照組: 西藥、安慰劑、假針刺。

1.2.4 結局指標 漢密爾頓量表(HAMD)、總有效率、抑郁自評量表(SDS)、不良反應等。

1.3 排除標準

重復發(fā)表的文獻; 質(zhì)量評價或方法學研究文獻; 系統(tǒng)評價計劃書。

1.4 文獻篩選與資料提取

首先按照檢索策略檢索相關文獻并導出題錄(標題、摘要等)，根據(jù)題錄篩除明顯不符合納入要求的文獻，對可能符合的文獻進行下載全文閱讀，以確定其是否符合。采用Excel2016建立表格，對符合要求的文獻按照作者、標題、發(fā)表年份、文獻數(shù)量、病例數(shù)量、干預措施、結局指標、AMSTAR工具條目、PRISMA工具和GRADE系統(tǒng)升降級因素等內(nèi)容進行資料提取。文獻的檢索、篩選及資料提取均由2名研究員獨立進行(徐桂興、銀子涵)交叉核對，意見不一致時咨詢專家(梁繁榮教授)。

1.5 評價方法

1.5.1 AMSTAR工具使用方法 根據(jù)AMSTAR工具的11個條目對針刺治療原發(fā)性抑郁癥系統(tǒng)評價的方法學質(zhì)量進行評價，每個條目均用“是”“否”“部分”和“不充分”進行描述，“是”得2分，“否”得0分， “部分”和“不充分”得1分，最后計算每個系統(tǒng)評價的AMSTAR總得分，17～22分為高質(zhì)量研究，9～16分為中等質(zhì)量研究，0～8分為低質(zhì)量研究。

1.5.2 PRISMA工具使用方法 采用PRISMA工具[7]評價納入研究的報告質(zhì)量，使用“是”“否”以及“不知道”進行數(shù)據(jù)提取，然后采用統(tǒng)計學分析對納入系統(tǒng)評價的PRISMA數(shù)據(jù)進行計量整合并制成圖表。

1.5.3 GRADE系統(tǒng)使用方法 應用GRADE系統(tǒng)對上述所得結局指標從研究的局限性、不一致性、不直接性、不精確性、發(fā)表偏倚5個方面進行證據(jù)質(zhì)量評級。對于RCT研究，高級證據(jù)表明非常確信真實的效應值接近效應估計值;中級證據(jù)表明，對效應值計有中等程度的信心，真實值有可能接近效應值，但仍存在二者大不相同的可能;低級證據(jù)表明，對效應值計算的確信程度有限，真實值有可能與估計值大不相同;極低級證據(jù)表明，對效應值的計算幾乎沒有信心，真實值可能與估算值大不相同[8-10]。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

圖1示，初檢文獻中文394篇，英文136 篇，排除重復文獻204篇，非原發(fā)性抑郁癥226篇，非系統(tǒng)評價58篇，系統(tǒng)評價再評價3篇，非針刺作為主要治療手段21篇。最后納入18篇針灸治療原發(fā)性抑郁癥系統(tǒng)評價論文，其中15篇期刊論文，2篇學位論文和1篇會議論文。

圖1 針灸治療原發(fā)性抑郁癥文獻檢索流程圖

2.2 納入研究的一般情況

表1示，所納入的18篇文獻中，12篇中文文獻[11-21]，6篇英文文獻[4,22-26]。其中會議論文1篇，博士學位論文1篇，碩士學位論文1篇，期刊論文15篇，發(fā)表時間為2005年至2017年，其中以2017年最多4篇，治療組干預措施為針刺、電針、手針、耳針、激光針、頭針或其配合西藥，對照組多用西藥、安慰劑、假針刺、安慰針等。大部分研究認為針刺與西藥療效相當，但存在較大異質(zhì)性影響結果的可信度。

表1 納入18篇針刺治療原發(fā)性抑郁癥系統(tǒng)評價的文獻基本特征

2.3 方法學質(zhì)量評價

表2示，采用AMSTAR量表對納入的系統(tǒng)評價進行方法學質(zhì)量評價。結果顯示， 68.4%的系統(tǒng)評價為中等質(zhì)量，21%的系統(tǒng)評價為高質(zhì)量，僅10.6%的系統(tǒng)評價為低質(zhì)量研究[16,20,27]，高質(zhì)量研究中2個17分[19,23]，2個18分[12,20]，中等質(zhì)量研究得分在11～16分之間。

表2 納入 18篇針刺治療原發(fā)性抑郁癥系統(tǒng)評價的AMSTAR評分結果

2.4 報告質(zhì)量評價

PRISMA聲明評價對納入的18個系統(tǒng)評價按照PRISMA聲明中的27 條目進行分析，結果顯示 所有研究均報道了研究題目、前期方案、理論基礎、目的、納入標準、信息來源、概括效應結局指標、結果綜合方法、單個研究結果、局限性以及研究的主要結論，但沒有一個研究報道其研究方案的注冊；2個研究報道了明確的檢索方法，16個研究只報道了檢索詞而沒有具體的檢索式，研究篩選的具體過程也只有10個研究有報道，僅有3篇研究報道了資料提取的條目，對于研究的偏倚也只有9篇文章進行了描述，12篇文章未進行其他分析(如敏感性分析等)，大部分(17篇)研究都有明確的結論，設計研究內(nèi)部風險的研究有11篇，研究自身存在偏倚的僅有10篇，說明資金支持的有9篇。所有研究中，10個研究報道符合PRISMA聲明27條中的20條以上，其中1個研究未報道注冊號，但其他都按照PRISMA聲明進行了報告，屬于高質(zhì)量的文獻研究。各研究具體PRISMA報告質(zhì)量分析見圖2。

2.5 主要結局指標和GRADE證據(jù)質(zhì)量分級

2.5.1 HAMD 13個系統(tǒng)評價關注了HAMD評分，其中2項研究為中等質(zhì)量證據(jù)。在張迪2017[17]的研究中認為，針刺(MD=3.33,95%CI(-4.578,-2.0990),P<0.01)或針刺+藥物(MD=5.697,95%CI(-7.961,-3.433),P<0.01)均優(yōu)于單純使用藥物的療效，但針刺對比安慰劑(MD=1.379,95%CI(-0.646,3.403),P>0.01)或假針刺(MD=0.804, 95%CI(-0.605, 1.004),P>0.01)療效差異無統(tǒng)計學意義。在Zhang,Z 2010[14]的研究結果認為，針刺對比抗抑郁藥或假針刺時差異無統(tǒng)計學意義(WMD=0.31，95%CI(-0.94,-1.56),P=0.63)。按對照組不同分亞組進行分析發(fā)現(xiàn)，針刺對比藥物差異有統(tǒng)計學意義(WMD=0.23, 95%CI(-1.40,-0.94),P=0.70)，針刺對比假針刺差異無統(tǒng)計學意義(WMD=2.39, 95%CI(-2.78,7.56),P=0.36)。針刺作為附加療法時，針刺+藥物對比藥物差異有統(tǒng)計學意義(WMD=2.38, 95%CI(0.62,4.12),P=0.007)。

2.5.2 總有效率 11個系統(tǒng)評價關注了有效率，其中3項研究的證據(jù)質(zhì)量為中級。在Zhang,Z 2010[14]的研究中認為，單獨針刺治療時與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義(RR=1.09, 95%CI(0.92,1.30),P=0.31)。根據(jù)對照組不同分亞組藥物(RR=1.06, 95%CI(0.97,1.17),P=0.20)、假針刺(RR=1.30,95%CI(0.26,6.37),P=0.70)、等待治療(RR=1.27, 95%CI(0.58,2.80),P=0.55)時也沒差異有統(tǒng)計學意義，但相關研究較少，異質(zhì)性很大，其中針刺對比等待治療僅1項研究，對比假針刺也只有2項研究且其異質(zhì)性為94%。在黎波2013[20]的研究中認為，毫針或電針加藥物對比藥物在有效率上均差異有統(tǒng)計學意義(RR=0.61, 95%CI(0.42,0.90),P=0.01)。單獨毫針刺或電針對比藥物在有效率上差異無統(tǒng)計學意義(RR=0.80, 95%CI(0.57,1.12),P=0.19)。在熊俊2009[22]的研究中，1個研究認為針刺比較黛力新差異無統(tǒng)計學意義(RR=1.01，95%CI(0.82，1.23))；6個研究認為針刺比較氯西汀差異有統(tǒng)計學意義(RR=1.06，95%CI(0.82，1.37))。

3 討論

高質(zhì)量的證據(jù)一直是循證醫(yī)學得以實現(xiàn)的基礎，系統(tǒng)評價作為對原始研究的證據(jù)整合，一直被認為具有高質(zhì)量和可信度。但由于原始研究的質(zhì)量和系統(tǒng)評價者對循證的理解差異，導致目前系統(tǒng)評價質(zhì)量存在差異，極大地影響了臨床醫(yī)生的決策。系統(tǒng)評價再評價是根據(jù)一定的標準對已有某疾病治療、診斷等系統(tǒng)評價的又一次綜合評定方法[28]。因再評價納入的本就是已具有較高質(zhì)量的數(shù)據(jù)整合證據(jù)，從而再評價得出的結論具有更好的臨床指導。

3.1 AMSTAR工具評價結論

研究共納入18篇針刺治療原發(fā)性抑郁癥的系統(tǒng)評價，發(fā)現(xiàn)近年來針刺治療抑郁癥的研究熱度不斷上升。采用AMSTAR工具對納入的系統(tǒng)評價進行評價，發(fā)現(xiàn)大部分系統(tǒng)評價方法學質(zhì)量為中高等，但均未提供前期注冊方案；所有研究都進行了廣泛的檢索，但只有15.8%的系統(tǒng)評價考慮了灰色文獻，可能引起研究結果的偏倚；15.8%的系統(tǒng)評價提供了納入排除所有文獻的清單，若讀者無法了解其研究納入排除文獻是否恰當，也會影響研究結果的適用性； 52.6%的研究未說明研究是否涉及利益沖突。未提供注冊信息的原因可能是未進行研究前的注冊，使得研究者在進行研究的過程中隨意更改主要目的或者方法，從而導致研究存在偏倚，希望今后進行系統(tǒng)評價的研究者能夠提前對所要進行的研究進行注冊。未詳細報道研究進行過程的系統(tǒng)評價，其重復性差，可信度低，影響臨床推廣使用。因此在進行研究結果報道時，應詳細記錄研究的進行過程。文獻檢索是系統(tǒng)評價的基石，本研究發(fā)現(xiàn)部分系統(tǒng)評價在檢索方面存在一定問題，如檢索不全、檢索數(shù)據(jù)庫不夠、未考慮灰色文獻等。針對檢索問題，研究者需明確所檢索數(shù)據(jù)庫的異同，檢索前設計好檢索式并多方求證檢索是否存在缺陷，最大可能地減少誤差。排除文獻清單的羅列，對研究結果的影響不大，但其可能影響讀者對研究結果的信任程度，未羅列的原因可能是排除文獻較多，對此選擇性的羅列可能存在爭議的排除文獻是不錯的選擇。最后就是部分研究在進行Meta分析時未科學的處理異質(zhì)性，在異質(zhì)性很大的情況下仍使用固定效應模型，導致研究結果的假陽性率增加，同時大部分研究未探索異質(zhì)性的來源，影響了研究結果的臨床使用。異質(zhì)性時系統(tǒng)評價是常見情況，對于異質(zhì)性的來源沒有很好的解釋，導致結果缺乏科學性和可行性。因此，在進行系統(tǒng)評價時一旦出現(xiàn)異質(zhì)性，一定要盡可能地尋找異質(zhì)性的來源，才能對臨床和科研工作者有更多的指導意義。

表3 納入18篇針刺治療原發(fā)性抑郁癥系統(tǒng)評價的GRADE質(zhì)量分級比較

圖2 研究總數(shù)與PRISMA條目數(shù)關系圖

3.2 PRISMA工具評價結論

PRISMA聲明是國際比較認可的規(guī)范系統(tǒng)評價寫作工具。研究結果表明，PRISMA聲明在系統(tǒng)評價報告中的使用率低，特別是在研究注冊，對于資料提取條目也只有3個研究有說明，其原因可能是研究者提取資料較多，認為沒有提供的必要性。所有系統(tǒng)評價都進行了Meta分析，但是對納入文獻的敏感性或者其他方面的分析只有7個系統(tǒng)評價。在偏倚方面，研究存在內(nèi)部風險的有11篇，存在偏倚的有10篇，偏倚的來源主要存在于文獻檢索、篩選、數(shù)據(jù)提取以及在解讀結果時僅強調(diào)有統(tǒng)計學意義的結果。在資金支持上，也只有9個研究有明確說明資金的來源或者研究的相關利益沖突。從圖2中可以看出，研究的報告質(zhì)量并沒有越來越高，從一定程度上反映系統(tǒng)評價制作在報告方面并不規(guī)范。

3.3 GRADE系統(tǒng)評價結論

GRADE方法對系統(tǒng)評價的結局指標進行證據(jù)分級顯示，針刺治療原發(fā)性抑郁癥的療效是確切的，對于重度抑郁癥，針刺作為輔助療法可提高臨床療效。17.1%的結局指標為中等可信度，其中有效率最多，其降級原因是存在一定的局限性。15.1%的結局指標為低等，73.6%的結局指標為極低，其降級原因主要集中在局限性、不一致性和不精確性，同時針刺治療抑郁癥療效評判標準不一，也影響了針刺療效更客觀的判斷。采用R軟件“cor”()函數(shù)檢測AMSTAR評分與GRADE評級(最高級賦值9，降一級減1)的相關性，發(fā)現(xiàn)其有一定相關性，可能的原因是均有評價局限性。導致GRADE評價降級的主要因素集中于局限性、不一致性、不精確性以及發(fā)表偏倚。對于局限性，其主要影響因素是系統(tǒng)評價納入原始研究質(zhì)量不高，不一致性則表現(xiàn)在研究間的異質(zhì)性較大。筆者在進行該研究時，發(fā)現(xiàn)很多研究得出的結論是完全相反的，也說明在針刺治療原發(fā)性抑郁癥的研究中就其療效存在爭議，其原因可能與針刺操作手法以及腧穴配伍有著很大程度的關系。因此筆者建議今后在進行該類研究時，詳細描述針刺干預的方法。不精確性主要體現(xiàn)在樣本量上，很多研究在95%可信區(qū)間未表現(xiàn)出不精確性，但樣本量達不到臨床試驗估算的要求，對于這一問題的解決，筆者建議無論進行什么樣的臨床研究，樣本量的估算都是必要過程。對于發(fā)表偏倚其原因較多，常見的原因有選擇性報告結局，在這個問題上，科研人員應尊重實際科研結果，對于研究結果的報告應當完全遵循其前期的研究設計。

綜上，針對輕型抑郁癥單純針刺有效，針對較嚴重的抑郁癥需要與藥物配合使用。在研究質(zhì)量方面，近年的系統(tǒng)評價屬中高水平，但報告質(zhì)量仍存在不同程度的問題，且大部分系統(tǒng)評價未進行證據(jù)質(zhì)量評級。因此，筆者建議在進行系統(tǒng)評價前應當有一個很好的計劃，并在相關網(wǎng)站注冊；其次，對研究結果均應進行證據(jù)評級，以增加臨床的適用性；在進行研究結果的報道時，應盡可能遵循PRISMA工具；最后，科研工作者在不斷完善試驗設計的同時，應將中醫(yī)臨床辨證、針灸診療的特色與現(xiàn)代臨床隨機對照試驗相結合，以產(chǎn)生更多具有中醫(yī)特色的高質(zhì)量、科學、精確的臨床證據(jù)。