張誼雯 張立元▲ 過軼斌

1.江蘇省連云港市第一人民醫(yī)院腎內(nèi)科，江蘇連云港 222000；2.徐州醫(yī)科大學附屬連云港學院，江蘇連云港 222000

隨著我國人民生活水平不斷提高，飲食結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，高蛋白質(zhì)、高嘌呤、高果糖食物攝入量增加，高尿酸血癥（HUA）的患病率呈增長態(tài)勢[1]。腎臟是排泄尿酸的主要器官，HUA 腎病作為HUA 常見的并發(fā)癥之一，其發(fā)病率也在逐年增加。別嘌呤醇是早期臨床常用的降尿酸藥物之一，由于其選擇性低，不良反應(yīng)多。而非布司他是一種高選擇性的新型黃嘌呤氧化酶抑制劑，其經(jīng)肝臟代謝后的非活性物質(zhì)，通過腎臟、膽汁等多途徑排泄，減少腎臟負擔，不良反應(yīng)小[2]。目前關(guān)于非布司他治療KDIGO 分級4～5 期慢性腎?。–KD）伴HUA 患者的效果和安全性尚不清楚。因此本研究采用非布司他和別嘌呤醇進行治療，比較其臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016 年8 月—2019 年1 月于江蘇省連云港市第一人民醫(yī)院（以下簡稱“我院”）接受治療的134 例KDIGO分級4～5 期CKD 伴HUA 的患者為研究對象，采用隨機數(shù)字表法分為別嘌呤醇組和非布司他組，每組67 例。別嘌呤醇組男34 例，女33 例；年齡31～68 歲，平均（54.2±8.4）歲；病程6～16 年，平均（9.3±1.6）年；收縮壓（SBP）（145.76±18.36）mmHg；CKD4 期30 例，CKD5期37 例。非布司他組男32 例，女35 例；年齡30～70歲，平均（55.1±9.4）歲；病程6～17 年，平均（9.2±1.7）年。SBP（146.22±18.87）mmHg；CKD4 期33 例，CKD5 期34 例。兩組性別、年齡、病程、SBP、CKD 分期比較，差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05），具有可比性。

納入標準：①年齡18～70 歲。②符合KDIGO 指南中CKD4～5 期的診斷標準[3]。③估算的腎小球濾過率（eGFR）≥30 mL/（min·1.73 m2）。④正常嘌呤飲食下，非同日兩次空腹血尿酸（SUA）水平高于參考值：男性、絕經(jīng)期后女性＞420 μmol/L，女性＞360 μmol/L[4]。排除標準：①入組前1 個月使用別嘌呤醇、苯溴馬隆、非布司他、硫唑嘌呤、氯沙坦、利尿劑等降尿酸藥或影響尿酸代謝、排泄的藥物；②備孕、孕婦或哺乳期婦女；③嚴重心力衰竭、急性腎損傷、酮癥酸中毒、消化道潰瘍活動期、惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、淋巴系統(tǒng)增生性疾病、結(jié)核、人類免疫缺陷病毒（HIV）感染或其他嚴重疾??；④肝功能異常者[谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）＞參考值2 倍或伴有活動性乙肝病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎等其他肝臟疾病者]；⑤受試者或其法定監(jiān)護人主動要求退出的；⑥已經(jīng)接受腎臟替代治療的；⑦研究者認為不適合繼續(xù)研究的；⑧半年內(nèi)有心肌梗死、惡性高血壓、嚴重腦血栓等重癥病史者[5]。本研究通過我院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 治療方法

所有患者均接受常規(guī)治療，包括低嘌呤飲食，控制血壓、血糖和血脂，對于痛風發(fā)作患者，給予碳酸氫鈉片、非甾體消炎藥或少劑量激素對癥處理，不能服用其他降尿酸藥物。給藥方法：別嘌呤醇組給予0.1 g別嘌醇片（合肥久聯(lián)制藥有限公司，國藥準字H34021 248，規(guī)格0.1 g×10 片×2 板/盒，批號：20151203），1 次/d；非布司他組給予40 mg 非布司他片（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20130081，規(guī)格40 mg×10 片/盒，批號：20160110），1 次/d；試驗觀察期為6 個月，所有患者SUA≤360 μmol/L 為達標[6]。

1.3 觀察指標

①SUA 達標率：計算基線及治療第1～6 個月時每個月的SUA 達標率，根據(jù)《無癥狀高尿酸血癥合并心血管疾病診治建議中國專家共識》[7]，SUA 降至360 μmol/L（6 mg/dL）視為達標。②血脂測定：取空腹肘靜脈血5 mL，3000 r/min 離心30 min，離心半徑8 cm。取上層血清檢測三酰甘油（TG，上海酶聯(lián)生物科技有限公司，批號：20170121）、總膽固醇（TC，上海酶聯(lián)生物，批號：20161213）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C，上海酶聯(lián)生物，批號：20161109），測定嚴格按照試劑盒說明書進行。③血肌酐（Scr）、SUA 測定：取空腹肘靜脈血5 mL，3000 r/min 離心5 min，離心半徑8 cm，分離上層血清檢測Scr（艾美捷科技有限公司，批號：20160103）、SUA（武漢博士德生物工程有限公司，批號：20160923），測定嚴格按照試劑盒說明書進行。④24 h尿蛋白：采集24 h 尿液，采用鄰苯三酚紅比色法測定24 h 尿蛋白，試劑盒購自海信帆生物科技有限公司（批號：20170304）。⑤計算eGFR：根據(jù)改良MDRD-1公式：eGFR[mL/（min·m2）]=234.96×Scr-0.926×年齡-0.280×0.828（女性）×1.73/體表面積（m2）[8]。⑥其他指標：體重指數(shù)（BMI）、SBP、尿素氮（BUN）。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 19.0 統(tǒng)計分析軟件對所有數(shù)據(jù)進行處理。計量資料用均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用t 檢驗，計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗，以P ＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療第1～6 個月SUA 達標率比較

非布司他組治療第1、2、3、4、5、6 個月SUA 達標率均高于別嘌呤醇組，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）。見表1。

2.2 兩組患者不良反應(yīng)情況比較

治療后6 個月，非布司他組不良反應(yīng)發(fā)生率低于別嘌呤醇組，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）。見表2。

表1 兩組患者治療第1～6 個月SUA 達標率比較[例（%）]

表2 兩組患者不良反應(yīng)情況比較（例）

2.3 兩組患者治療前后相關(guān)觀察指標比較

治療前，兩組BMI、SBP、TC、TG、LDL-C、SUA、BUN、Scr、eGFR 及24 h 尿蛋白比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療后，兩組BMI、SBP、TG 比較，差異無統(tǒng)計學意義（P >0.05）；治療后，非布司他組TC、LDL-C、SUA、BUN、Scr、24 h 尿蛋白均低于治療前及別嘌呤醇組，eGFR 高于治療前及別嘌呤醇組，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）；治療后，別嘌呤醇組BUN 低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）。見表3。

3 討論

HUA 主要是由于人體嘌呤代謝紊亂所致，尿酸生成增加和代謝減少是引起HUA 的主要原因[9-10]。別嘌醇是早期治療HUA 的藥物之一，由于亞裔人群很多攜帶HLA-B5801 基因，別嘌醇過敏發(fā)生率較高，可出現(xiàn)嚴重的不良反應(yīng)，部分重癥患者可導(dǎo)致死亡，因該藥導(dǎo)致的醫(yī)療糾紛屢見不鮮[11-12]。非布司他是一種噻唑羧酸衍生物，是具有高度選擇性的新型黃嘌呤氧化酶抑制劑，其分子結(jié)構(gòu)與別嘌醇和嘌呤不同，對氧化型和還原型的黃嘌呤氧化酶均有顯著抑制作用[13-15]。非布司他對嘌呤或嘧啶代謝的其他酶類沒有影響，故發(fā)生變態(tài)反應(yīng)明顯減少。在實際用藥中，為減少別嘌醇的副作用，常需要從小劑量開始逐漸加量，直到尿酸達標，此過程很緩慢，而非布司他1 次服用40 或80 mg，一般7～14 d 的SUA 即可達標。此外，非布司他主要在肝臟中代謝，可通過腎臟、膽汁排泄，屬于多途徑排泄，所以對輕度或中度腎衰竭患者及輕度、中度肝功能不全的患者完全適用[16-17]。

表3 兩組患者治療前后相關(guān)觀察指標比較（±s）

表3 兩組患者治療前后相關(guān)觀察指標比較（±s）

注：BMI：體重指數(shù)；SBP：收縮壓；TC：總膽固醇；TG：三酰甘油；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；SUA：血尿酸；BUN：尿素氮；Scr：血肌酐；eGFR：估算的腎小球濾過率。1 mmHg=0.133 kPa

陳松等[18]研究發(fā)現(xiàn)，采用非布司他治療的患者，其24 周SUA 達標率明顯高于采用別嘌呤醇治療的患者。本研究中，非布司他組治療第1、2、3、4、5、6 個月的SUA 達標率均高于別嘌呤醇組，而不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于別嘌呤醇組。說明非布司他降尿酸的速度更快，且副作用更少。因為由于非布司他是高選擇性黃嘌呤氧化酶抑制劑，能夠快速抑制尿酸合成[19]；且非布司他可通過膽汁和腎臟雙途徑排泄，大大減輕腎臟負擔，有利于CKD4～5 期患者高尿酸水平的恢復(fù)[20-21]。章敏巧等[22]研究發(fā)現(xiàn)，非布司他能明顯降低SUA 水平，且能夠保護CKD 伴HUA 患者的腎功能。本研究中，治療后6 個月，非布司他組TC、LDL-C、SUA、BUN、Scr、24 h 尿蛋白低于別嘌呤醇組，eGFR 高于別嘌呤醇組。究其原因：非布司他通過抑制腎內(nèi)胰島素樣生長因子和堿性成纖維細胞生長因子過度表達，從而抑制單核細胞在局灶增殖形成肉芽腫，延緩或抑制腎功能進一步惡化[23]；非布司他通過抑制浸潤到腎間質(zhì)的巨噬細胞釋放白介素-1 等細胞因子，使腎小球硬化得到改善有關(guān)[24]；非布司他能使高尿酸所致的入球小動脈病變、腎小球肥大甚至硬化、蛋白尿指標下降或有所改善；也能使輕度腎小管間質(zhì)纖維化癥狀改善[25-26]；非布司他能下調(diào)腎組織URAT1 表達或上調(diào)OAT1 和OAT3 的表達，減少尿酸重吸收，刺激腎小管上皮細胞使尿酸分泌增加，從而使CKD 患者尿酸排泄量增加，SUA 水平降低[27]。

綜上所述，非布司他能降低KDIGO 分級4～5 期CKD 伴HUA 患者的SUA 水平，減少Scr 和蛋白尿，改善腎功能。