王超然 王子卿 周 琴 張育偉 左明煥△

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；2北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院，北京 100078）

急性放射性口腔黏膜炎是頭頸部惡性腫瘤患者放療治療過(guò)程中最常見(jiàn)的副作用之一。頭頸部腫瘤患者在接受放療治療的過(guò)程中，放射性口腔黏膜炎的發(fā)生率高達(dá)80%［1］，其中分割放療中Ⅲ～Ⅳ級(jí)口腔黏膜炎的發(fā)生率為56%［2］。本病好發(fā)于唇、舌、腭、前庭溝、齒齦等處，除了口腔潰瘍、疼痛和局部黏膜充血水腫外，放射性口腔黏膜炎還影響患者進(jìn)食，使其對(duì)治療產(chǎn)生恐懼心理，導(dǎo)致生活質(zhì)量下降，嚴(yán)重時(shí)會(huì)使放療被迫中斷，這將以減少對(duì)腫瘤局部控制為代價(jià)的，有效預(yù)治療放射性口腔黏膜炎發(fā)揮著重要的意義，對(duì)避免放療療程的延長(zhǎng)，提高頭頸部腫瘤的局部控制率有著至關(guān)重要的臨床意義。目前除了對(duì)癥處理，尚缺乏有效防治措施［3］。中醫(yī)治病講究整體觀、重調(diào)理而治未病，在“未成”階段，疾病已有潛在的致病因素及一定的發(fā)病基礎(chǔ)，但尚處于萌芽階段，通過(guò)中藥干預(yù)，可防止病情惡化，對(duì)提高生活質(zhì)量具有重要意義。中醫(yī)藥在治療放射性口腔黏膜炎中發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用。本研究通過(guò)系統(tǒng)闡述滋陰清熱法在預(yù)防性干預(yù)放射性口腔黏膜炎的應(yīng)用，評(píng)價(jià)其有效性及安全性，以期為中醫(yī)藥防治急性放射性口腔黏膜炎提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)選擇

納入標(biāo)準(zhǔn)：研究類(lèi)型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），語(yǔ)言限定為中文或英文；患者均經(jīng)病理檢查確診為頭頸部腫瘤，參照美國(guó)腫瘤放射治療協(xié)作組織（RTOG）急性放射性口腔黏膜損傷標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)或放射性口腔炎診斷標(biāo)準(zhǔn)，試驗(yàn)組和對(duì)照組的基線況基本一致，具有可比性；干預(yù)措施為試驗(yàn)組采用滋陰清熱法為治法的中藥含服，對(duì)照組給予西藥對(duì)癥治療，均為預(yù)防性給藥；結(jié)局指標(biāo)為以下指標(biāo)至少1項(xiàng)：1）口腔黏膜損傷出現(xiàn)時(shí)間；2）放療結(jié)束時(shí)口腔黏膜Ⅲ～Ⅳ級(jí)損傷發(fā)生率；3）治療有效率。排除標(biāo)準(zhǔn)：受試者診斷不明或未參照RTOG急性放射性口腔黏膜損傷標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)的研究；試驗(yàn)組的干預(yù)措施同時(shí)合并針灸、耳穴等治療方法，或合并西藥治療；方式重復(fù)發(fā)表、資料不全、無(wú)法獲取全文的文獻(xiàn)；綜述、經(jīng)驗(yàn)、用藥分析、回顧性分析類(lèi)文獻(xiàn)；動(dòng)物及細(xì)胞組織實(shí)驗(yàn)等基礎(chǔ)研究。

1.2 檢索策略

檢索 PubMed、Cochrane Library、CNKI、VIP、CBM、Wanfang Datebase數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索時(shí)間為自建庫(kù)起至2019年12月30日。中文檢索詞：急性放射性口腔炎；急性放射性口腔黏膜炎；頭頸部惡性腫瘤；滋陰清熱；滋陰；清熱；養(yǎng)陰；預(yù)防；中醫(yī)；中藥。英文檢索詞：Tra?ditional Chinese medicine；acute radiation-induced oral mucositis；head and neck cancer；prevent；ziyin qingre；yangyin qingre。

1.3 資料提取

根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)，提取資料，具體包括第一作者、發(fā)表時(shí)間、文獻(xiàn)來(lái)源、患者基本信息、樣本量、基線情況、試驗(yàn)干預(yù)措施、干預(yù)持續(xù)時(shí)間以及口腔黏膜損傷出現(xiàn)時(shí)間、放療結(jié)束時(shí)口腔黏膜Ⅲ～Ⅳ級(jí)損傷發(fā)生率、治療有效率等結(jié)局標(biāo)等數(shù)據(jù)。由2名評(píng)價(jià)員獨(dú)立檢索公開(kāi)發(fā)表的研究，并交叉核對(duì)，若遇分歧則第3名評(píng)價(jià)者介入并通過(guò)探討達(dá)成一致。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)

RCT的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的“偏倚風(fēng)險(xiǎn)”評(píng)價(jià)工具，主要從以下方面進(jìn)行評(píng)價(jià)：隨機(jī)序列產(chǎn)生方法；隨機(jī)化過(guò)程的隱藏；盲法采用情況以及其合理性；結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整；有無(wú)選擇性報(bào)告研究結(jié)果；其他偏倚來(lái)源。每方面設(shè)定為“不確定”“低風(fēng)險(xiǎn)”“高風(fēng)險(xiǎn)”3個(gè)偏倚風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析。二分類(lèi)變量采用比值比（OR），對(duì)于連續(xù)性變量，如使用測(cè)量工具相同，則采用加權(quán)均數(shù)差（MD）進(jìn)行分析；若對(duì)相同變量使用不同測(cè)量工具，則采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）進(jìn)行分析，效應(yīng)量采用95%CI區(qū)間表示。對(duì)納入研究的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證，如各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P>0.10，I2≤50%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，如各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P≤0.10，I2≥50%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。對(duì)于納入>10篇文獻(xiàn)者，進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。

2 結(jié)果

2.1 納入研究概況

初篩175篇文獻(xiàn)，確定納入的文獻(xiàn)有18篇，文獻(xiàn)篩選過(guò)程見(jiàn)圖1。納入的文獻(xiàn)中病例總數(shù)1 341例，其中觀察組670例，對(duì)照組671例。各研究的組間基線一致性較好，有良好的可比性。結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 納入研究的基本信息

圖1 文獻(xiàn)檢索及篩選流程

2.2 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

18 項(xiàng)納入研究中 5 項(xiàng)研究［4，13，15，18-19］描述了隨機(jī)數(shù)字表法，3項(xiàng)研究［9，17，20］描述了簡(jiǎn)單隨機(jī)分組，1項(xiàng)研究［5］按患者醫(yī)院分組，其余研究［6-8，10-12，14，16，21］提及隨機(jī)未給出具體隨機(jī)方法。對(duì)于隨機(jī)分配的隱藏，試驗(yàn)過(guò)程中研究者和受試者的盲法設(shè)計(jì)以及數(shù)據(jù)分析人員設(shè)盲等方面，所有研究均未提及具體方案，18個(gè)研究均無(wú)法獲得實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，無(wú)法進(jìn)行評(píng)價(jià)。所有研究均未見(jiàn)病例脫失及失訪，資料數(shù)據(jù)完整。結(jié)局指標(biāo)方面，6項(xiàng)研究［4，6，9，15，17，19］報(bào)道了無(wú)不良反應(yīng)，其余納入研究未對(duì)不良反應(yīng)、合并癥、復(fù)發(fā)情況進(jìn)行相關(guān)報(bào)道。結(jié)果見(jiàn)圖2和圖3。

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

圖3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)圖

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 口腔黏膜損傷出現(xiàn)時(shí)間 共納入7項(xiàng)研究［4，6-9，18，20］，觀察組 220 例，對(duì)照組 221 例，異質(zhì)性明顯（I2=95%），應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果示：觀察組口腔黏膜損傷發(fā)生時(shí)間較對(duì)照組明顯延后，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=6.97，95%CI（3.71，10.22），P<0.0001］。結(jié)果見(jiàn)圖4。

圖4 口腔黏膜損傷出現(xiàn)時(shí)間森林圖

2.3.2 口腔黏膜Ⅲ～Ⅳ級(jí)損傷發(fā)生率 共納入17項(xiàng)研究［4-7，9-21］，觀察組639例，對(duì)照組640例，各項(xiàng)研究為同質(zhì)（I2=0%），故應(yīng)用固定效應(yīng)模型，結(jié)果示：觀察組口腔黏膜Ⅲ～Ⅳ級(jí)損傷發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR=0.17，95%CI（0.13，0.22），P<0.00001］。結(jié)果見(jiàn)圖5。

圖5 口腔黏膜Ⅲ～Ⅳ級(jí)損傷發(fā)生率森林圖

2.3.3 治療有效率 納入7項(xiàng)研究［4，7-8，13，15，17，20］，觀察組237例，對(duì)照組240例，各項(xiàng)研究為同質(zhì)（I2=0%），故應(yīng)用固定效應(yīng)模型，結(jié)果示：觀察組口腔黏膜損傷治療有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR=8.25，95%CI（4.83，14.08），P<0.00001］。結(jié)果見(jiàn)圖6。

圖6 治療有效率森林圖

2.3.4 不良反應(yīng) 有6項(xiàng)研究報(bào)告了兩組均無(wú)不良反應(yīng)，其余研究均未報(bào)告不良反應(yīng)情況。

2.4 發(fā)表偏倚

當(dāng)納入文獻(xiàn)數(shù)量大于10篇，則采用漏斗圖對(duì)潛在的發(fā)表性偏倚進(jìn)行分析。漏斗圖的圖形對(duì)稱，提示可能不存在發(fā)表偏倚；圖形不對(duì)稱，則存在發(fā)表偏倚的可能。本項(xiàng)研究總有效率的漏斗圖顯示不對(duì)稱，則表明納入研究有存在發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)的可能性。見(jiàn)圖7。

圖7 滋陰清熱法預(yù)防惡性腫瘤急性放射性口腔黏膜炎的Ⅲ～Ⅳ級(jí)損傷發(fā)生率漏斗圖

3 討論

急性放射性口腔黏膜炎是頭頸部腫瘤放射治療中最常見(jiàn)的毒性反應(yīng)，有研究發(fā)現(xiàn)鼻咽癌放療患者全組的口腔黏膜炎發(fā)生率可高達(dá)100%［22］。放射線會(huì)對(duì)機(jī)體口腔黏膜毛細(xì)血管產(chǎn)生損傷，造成血管管壁腫脹，導(dǎo)致口腔局部出現(xiàn)循環(huán)障礙，引發(fā)口腔黏膜水腫、充血，同時(shí)，射線對(duì)唾液腺的損害可造成唾液分泌功能障礙。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為惡性腫瘤放射性口腔黏膜炎屬于“虛火喉痹”范疇，放射線為外源性熱毒之邪，隨著放射劑量逐漸增加，熱毒蘊(yùn)結(jié)，傷陰灼津，直接灼傷口腔黏膜，形成口腔黏膜潰瘍、疼痛。目前中醫(yī)治療放射性口腔黏膜炎以滋陰清熱為主要治法。易昆等［23］研究發(fā)現(xiàn)清熱滋陰解毒法治療放射性口腔黏膜炎可通過(guò)升高表皮生長(zhǎng)因子，降低腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-2（IL-2）及白細(xì)胞介素-6（IL-6）炎癥因子水平，改善患者生存質(zhì)量。中醫(yī)強(qiáng)調(diào)整體觀，重視發(fā)病內(nèi)因，重調(diào)理而治未病，以滋陰清熱中藥內(nèi)服配合放射治療，可顯著降低放射性口腔炎發(fā)生的嚴(yán)重程度、改善中醫(yī)證候、緩解疼痛，可有效減輕遠(yuǎn)期后遺癥。

本文采取Meta分析方法對(duì)18項(xiàng)滋陰清熱法預(yù)防性干預(yù)頭頸部惡性腫瘤急性放射性口腔黏膜炎的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行合并分析，結(jié)果顯示：滋陰清熱中藥預(yù)防性含服能推遲急性放射性口腔黏膜炎的發(fā)生時(shí)間，降低Ⅲ、Ⅳ度口腔黏膜炎的發(fā)生率，提高治療有效率，有效降低了非計(jì)劃性放療中斷。腫瘤在放射治療期間可以發(fā)生再增殖［24］，有研究發(fā)現(xiàn)，放療中斷超過(guò)5 d是惡性腫瘤局部控制的獨(dú)立不良預(yù)后因素［25］。因此保證放療足量、按時(shí)順利完成，對(duì)提高頭頸部惡性腫瘤患者的局部控制率尤為重要。

尹申等通過(guò)證候?qū)W研究，發(fā)現(xiàn)頭頸部惡性腫瘤患者放射治療多傷及肝脾，易出現(xiàn)陰虛、氣虛等表現(xiàn)，且熱毒瘀結(jié)證患者的預(yù)后較差［26］。在放療同時(shí)應(yīng)用滋陰清熱中藥口服不僅防治放射性口腔黏膜炎，還可調(diào)整患者體質(zhì)，改善中醫(yī)證候，對(duì)放療后患者的遠(yuǎn)期預(yù)后具有積極意義。

本研究尚存以下局限：1）納入研究的質(zhì)量普遍偏低，僅少量文獻(xiàn)提及具體的隨機(jī)方法，大部分隨機(jī)方法未提及，沒(méi)有文獻(xiàn)提及分配隱藏及盲法實(shí)施等內(nèi)容，無(wú)法判斷其是否真正遵循RCT方法；2）納入研究均為國(guó)內(nèi)研究，缺乏國(guó)外研究及灰色文獻(xiàn)的相關(guān)數(shù)據(jù)，且?guī)缀鯖](méi)有陰性結(jié)果的文章，因此漏斗圖示存在發(fā)表偏倚的可能性；3）研究人群的原發(fā)腫瘤、病程、西藥治療方法等不盡相同，合并用藥有差異等問(wèn)題，增加了研究的臨床異質(zhì)性；4）中藥預(yù)防性干預(yù)能保證放療的順利進(jìn)行，但對(duì)于中藥干預(yù)能否提高生存率及對(duì)放療的增敏作用，尚無(wú)明確定論，需進(jìn)一步研究確認(rèn)。

因此，期望之后的臨床研究中采用多中心、大樣本、隨機(jī)雙盲對(duì)照原則，嚴(yán)格遵循RCT標(biāo)準(zhǔn)，統(tǒng)一觀察指標(biāo)，做好臨床觀察研究，提高試驗(yàn)及文章質(zhì)量，為后期臨床開(kāi)展中醫(yī)藥防治急性放射性口腔黏膜炎提供高質(zhì)量的循證學(xué)證據(jù)。