霍 麗 孫元隆 王肖龍 賈美君 阮小芬△
(1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院,上海 201203;2.上海中醫(yī)藥大學(xué),上海 201203)
慢性心力衰竭(CHF)是由于心臟結(jié)構(gòu)或功能異常 導(dǎo)致心室充盈或射血能力受損所致的以呼吸困難、水液潴留為主的一組復(fù)雜臨床綜合征。心力衰竭是大多數(shù)心血管疾病發(fā)展的最終歸宿,其5年存活率與惡性腫瘤接近,嚴(yán)重降低人類的生存率。雖然經(jīng)過(guò)規(guī)范的西醫(yī)治療,使CHF患者的預(yù)后有了顯著改善,但CHF仍然是發(fā)達(dá)國(guó)家致殘、致死的首要病因,而且其發(fā)病率在發(fā)展中國(guó)家正日益增高,在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上加用中醫(yī)治療可改善慢性心衰患者臨床癥狀和生活質(zhì)量,減少再住院率[1]。心力衰竭在中醫(yī)學(xué)中屬于“心悸”“心痹”“痰飲”“心水”“喘證”“怔忡”“水腫”等范疇,本病病位在心,與肝肺脾腎有關(guān),為本虛標(biāo)實(shí)之證,本虛為氣虛、陽(yáng)虛,標(biāo)實(shí)為血瘀、水飲、痰飲俱病[2],故治宜以益氣溫陽(yáng)為主,兼以活血、利水、化飲。保元湯最早見(jiàn)于明代魏直的《博愛(ài)心鑒》,是治療元?dú)馓撊醯闹絼?,主要包含黃芪、人參、甘草、肉桂4味藥,方中人參、黃芪大補(bǔ)元?dú)猓夤饻仃?yáng)通脈,甘草益氣,調(diào)和諸藥,為益氣溫陽(yáng)的代表方[3]。保元湯是《慢性心力衰竭中西醫(yī)結(jié)合診療專家共識(shí)》心衰C階段推薦方藥,臨床實(shí)踐表明保元湯治療心力衰竭療效顯著,但缺乏相關(guān)薈萃分析,故本研究納入12篇以保元湯為主治療心力衰竭的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行Meta分析。
本文納入文獻(xiàn)均為隨機(jī)對(duì)照研究。西醫(yī)診斷參考標(biāo)準(zhǔn)包括《實(shí)用內(nèi)科學(xué)》《中國(guó)慢性心力衰竭診斷治療指南2014》及第7版、第8版《內(nèi)科學(xué)》等。中醫(yī)診斷參考標(biāo)準(zhǔn)包括《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》和2014年《慢性心力衰竭中醫(yī)診療專家共識(shí)》。辨證分型以及療效參考標(biāo)準(zhǔn)均參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[4]。對(duì)照組單純采用西醫(yī)治療,治療組在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上加服保元湯。所納入患者療程2周至3個(gè)月不等,心功能分級(jí)Ⅰ~Ⅳ級(jí);通過(guò)對(duì)臨床療效、左室射血分?jǐn)?shù)值、血漿腦鈉肽水平、N端腦鈉肽前體水平4個(gè)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行Meta分析以評(píng)估保元湯對(duì)慢性心力衰竭的臨床療效。排除標(biāo)準(zhǔn):合并有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾??;治療組不以保元湯為主要的益氣溫陽(yáng)方;重復(fù)發(fā)表以及數(shù)據(jù)不全的文獻(xiàn);選取對(duì)象未簽署知情同意書(shū)。
首先由2~3名小組成員獨(dú)立閱讀文章標(biāo)題和摘要,刪除明顯不相符文獻(xiàn)。其次各自通過(guò)閱讀全文,嚴(yán)格根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)篩選出符合要求的文獻(xiàn),然后交互通讀全文做進(jìn)一步篩選,意見(jiàn)出現(xiàn)分歧時(shí),兩名成員通過(guò)和第三方商討,納入意見(jiàn)達(dá)成一致的文獻(xiàn),舍棄有爭(zhēng)議的文獻(xiàn)。
電子檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(維普)、數(shù)字化期刊全文庫(kù)(萬(wàn)方)、Cochrane Library、Pubmed 6個(gè)中英文數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索時(shí)間從建庫(kù)以來(lái)至2020年2月,不限文獻(xiàn)發(fā)表語(yǔ)種。其中中文檢索詞有:保元湯、慢性心力衰竭、心衰、喘證、心悸、怔忡、水腫等;英文檢索詞有:Baoyuan Decoction,chronic heart failure,heart failure等。
采用改良Jadad量表[5]對(duì)納入的12篇研究質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià),評(píng)價(jià)指標(biāo)包括:研究類型、隨機(jī)序列產(chǎn)生的方式、隨機(jī)化隱藏方式、盲法的選擇、患者的脫落情況;總分為0~7分,其中1~3分為低質(zhì)量,4~7分為高質(zhì)量,排除0~1分研究。見(jiàn)表1。
表1 納入各研究質(zhì)量評(píng)價(jià)
選取規(guī)范診斷的976名門(mén)診或住院慢性心力衰竭患者,根據(jù)文獻(xiàn)納排標(biāo)準(zhǔn),收集建庫(kù)至2020年2月符合納入標(biāo)準(zhǔn)的隨機(jī)對(duì)照研究(RCT),最終納入研究的文獻(xiàn)數(shù)量為12篇,通過(guò)對(duì)所納入文獻(xiàn)的作者及發(fā)表年份、樣本量、年齡、病程、療程、治療組與對(duì)照組干預(yù)措施、心功能分級(jí)、結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行概括總結(jié)出其基本特征。見(jiàn)表2。
表2 納入各研究基本特征
選用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3軟件進(jìn)行分析,①為二分類變量,采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)評(píng)估,②~④為連續(xù)性變量,采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)評(píng)估,兩者均以95%CI表示。統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn),顯著性水平α=0.05,若無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P>0.05,I2<50%),選用固定效應(yīng)模型分析錄入數(shù)據(jù);若存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P≤0.05,I2≥50%),則選用隨機(jī)效應(yīng)模型分析錄入數(shù)據(jù)。
電子檢索出相關(guān)文獻(xiàn)87篇,閱讀文章標(biāo)題和摘要后,排除不相關(guān)文獻(xiàn)35篇;對(duì)余下52篇文章進(jìn)行全文重復(fù)閱讀,其中不以保元湯為主要益氣溫陽(yáng)方劑的文獻(xiàn)23篇,研究慢性心力衰竭合并其他嚴(yán)重心血管疾病的文獻(xiàn)3篇,合并嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病的文獻(xiàn)1篇,重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)有2篇,數(shù)據(jù)不全的文獻(xiàn)有4篇,未檢索到全文的文獻(xiàn)1篇,非隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)6篇,最終納入12篇中文文獻(xiàn),0篇英文文獻(xiàn)。見(jiàn)圖1。
圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖
2.2.1 臨床療效 共納入12項(xiàng)研究[6-17]對(duì)臨床療效進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示:12項(xiàng)研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=1,I2=0%),故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示:RR=1.23,95%CI(1.16,1.31),P<0.00001;差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,表明加用保元湯可明顯改善心衰患者臨床療效。見(jiàn)圖2。
圖2 保元湯+常規(guī)治療與保元湯對(duì)臨床療效的影響
2.2.2 LVEF 共納入 6 項(xiàng)研究[8,12-14,16-17]對(duì) LVEF 進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示:6項(xiàng)研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.0003,I2=79%)。通過(guò)對(duì)治療療程進(jìn)行亞組分析,4項(xiàng)研究療程大于4周[8,12-14],統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.04,I2=64%);4周<3項(xiàng)研究治療療程<3月[8,13-14],統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.7,I2=0%);2項(xiàng)研究治療療程≤4周[16-17],統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.0001,I2=71%);亞組分析結(jié)果顯示治療療程可能為6項(xiàng)研究間異質(zhì)性來(lái)源。故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示:WMD=6.81,95%CI(5.40,8.22),P<0.00001;差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,表明加用保元湯可明顯提高心衰患者LVEF水平。見(jiàn)圖3。
2.2.3 BNP 共納入 3項(xiàng)研究[6,16-17]對(duì)BNP 進(jìn)行 Meta分析。結(jié)果顯示:3項(xiàng)研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.00001,I2=100%),顯示納入研究間異質(zhì)性大,可能與藥物療程長(zhǎng)短、劑量大小、患者的心功能分級(jí)有關(guān),采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示:WMD=-218.37,95%CI(-390.19,-46.56),P=0.01;差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,表明加用保元湯可明顯降低心衰患者的BNP水平。見(jiàn)圖4。
圖4 保元湯+常規(guī)治療vs保元湯對(duì)BNP水平的影響
2.2.4 NT-proBNP 共納入5項(xiàng)研究[8,10-11,13-14]對(duì)NT-proBNP進(jìn)行Meta分析。異質(zhì)性結(jié)果顯示:5項(xiàng)研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.00001,I2=99%),3項(xiàng)研究[8,13-14]樣本量>70,統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.08,I2=60%),2項(xiàng)研究[10-11]樣本量≤70,統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.00001,I2=99%),亞組分析結(jié)果顯示樣本量大小可能為5項(xiàng)研究間異質(zhì)性來(lái)源。故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行 Meta分析,結(jié)果顯示:WMD=-805.98,95%CI(-1 385.68,-226.29),P=0.006;差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,表明加用保元湯可明顯降低心衰患者的NT-pro BNP水平。見(jiàn)圖5。
圖5 保元湯+常規(guī)治療與保元湯對(duì)NT-proBNP水平的影響
2篇文獻(xiàn)[11,16]報(bào)告不良反應(yīng),其中1篇[11]未出現(xiàn)不良反應(yīng),心電圖、三大常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)均無(wú)顯著變化;另外1篇[16]無(wú)肝腎損害及皮疹等不良反應(yīng),其余文獻(xiàn)均未描述。
對(duì)臨床療效結(jié)果進(jìn)行發(fā)表偏倚分析,漏斗圖顯示,左右兩側(cè)圓圈以垂線為中心,圓圈大致均勻散落在垂線兩側(cè),上密下疏,因此納入的文獻(xiàn)無(wú)明顯發(fā)表偏倚,可以合并進(jìn)行Meta分析。見(jiàn)圖6。
圖6 漏斗圖
心力衰竭是各種心血管疾病的終末期階段,中藥與西藥聯(lián)合治療較單獨(dú)使用西藥治療能提高臨床療效與治療的安全性,如中藥的加載治療在一定程度上可減少心衰患者利尿劑的應(yīng)用,降低長(zhǎng)期使用利尿劑導(dǎo)致的電解質(zhì)紊亂和腎功能損害的風(fēng)險(xiǎn);聯(lián)合中藥治療還可減少患者因心衰加重而反復(fù)住院的次數(shù),減輕了患者家庭和社會(huì)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。中醫(yī)學(xué)中,心衰屬本虛標(biāo)實(shí)之證,陽(yáng)氣虧虛為其發(fā)病之本,臨床實(shí)踐和研究表明,保元湯具有溫陽(yáng)益氣的作用,是心力衰竭常用方劑,本研究納入12篇文獻(xiàn)進(jìn)行薈萃分析,為保元湯的臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。
保元湯由人參、黃芪、肉桂、甘草4味藥組成。人參味甘苦,性微溫,歸脾、肺、心、腎經(jīng),其具有的“大補(bǔ)元?dú)?、?fù)脈固脫”之功無(wú)其他中藥可以取代[18],動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明人參總皂苷可通過(guò)抑制慢性心衰大鼠心肌細(xì)胞Caspase-3蛋白表達(dá),減少細(xì)胞凋亡,降低血清BNP水平,改善心功能[19];黃芪味甘性微溫,歸脾、肺經(jīng),具有補(bǔ)氣升陽(yáng)、利水消腫、行滯通痹等功效;有效成分黃芪甲苷Ⅳ、人參總皂苷 Rg3、Rb1、Rc和 Re通過(guò)抑制心臟組織中AT1和CARP的表達(dá),起到明顯的抗凋亡作用,進(jìn)而改善心功能[20];肉桂味辛、甘,性熱,歸心、肝腎、脾經(jīng),具有補(bǔ)火助陽(yáng)、散寒止痛、溫通經(jīng)脈之功能,現(xiàn)代藥理研究表明:肉桂醛具有減少CHF大鼠心肌細(xì)胞中ERK-P含量的作用,所以能夠保護(hù)和改善心力衰竭大鼠心功能[21]。甘草補(bǔ)中益氣,甘平健脾,兩藥配伍,既有肉桂之辛,亦有甘草之甘,二者辛甘化陽(yáng)而補(bǔ)陽(yáng),其中辛甘化陽(yáng)源于《素問(wèn)·至真要大論》“辛甘發(fā)散為陽(yáng)”,辛指辛味藥,甘指甘味藥[22]。諸藥相合,有益氣溫陽(yáng)之效,臨床應(yīng)用還顯示具有顯著減輕相關(guān)臨床癥狀,改善心腎功能,降低炎癥反應(yīng)水平[23]。
本研究對(duì)保元湯治療慢性心力衰竭進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià),選取臨床療效、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、B型利鈉肽(BNP)、N端腦鈉肽前體(NT-proBNP)作為結(jié)局指標(biāo);臨床療效標(biāo)準(zhǔn)參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》。LVEF可反映左心室收縮功能,對(duì)于存在發(fā)生心衰風(fēng)險(xiǎn)的患者,可以識(shí)別臨床前的心肌收縮功能異常[24]。BNP是由心室肌細(xì)胞分泌的一種激素,是左心室功能障礙的重要標(biāo)志物,對(duì)心衰患者的診斷、療效判定都具有重要價(jià)值[25],心肌細(xì)胞所分泌的BNP先以前體形式存在,即pro-BNP,當(dāng)心肌細(xì)胞受到刺激后,可在活化酶的作用下裂解為NT-proBNP和BNP,并釋放入血液循環(huán),NT-proBNP穩(wěn)定性高于BNP[26]。Meta分析結(jié)果提示:西醫(yī)治療基礎(chǔ)上加用保元湯能提高慢性心力衰竭患者的臨床療效[RR=1.23,95%CI(1.16,1.31),P<0.00001],提高 LVEF水平[WMD=6.81,95%CI(5.40,8.22),P<0.00001],降 低 BNP 水 平[WMD=-218.37,95%CI(-390.19,-46.56),P=0.01],降低NT-proBNP 水 平[WMD=-805.98,95%CI(-1385.68,-226.29),P=0.006];納入的文獻(xiàn)均未報(bào)道出現(xiàn)不良反應(yīng)。關(guān)于統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性:臨床療效(P=1,I2=0%),LVEF(P=0.0003,I2=79%),BNP(P<0.00001,I2=100%),NT-pro BNP(P<0.00001,I2=99%),其中結(jié)局指標(biāo)LVEF、BNP、NT-proBNP異質(zhì)性差異大,因結(jié)局指標(biāo)BNP僅納入2項(xiàng)研究,故本研究對(duì)LVEF、NT-proBNP行亞組分析,結(jié)果分別顯示治療療程、樣本量分別為L(zhǎng)VEF、NT-proBNP的異質(zhì)性來(lái)源,長(zhǎng)治療療程相較于短治療療程研究異質(zhì)性小,樣本量大相對(duì)于樣本量小的研究異質(zhì)性小;亞組分析結(jié)果提示,Meta分析要盡可能選用樣本量大的隨機(jī)對(duì)照研究,適量療程的保元湯或保元湯加減治療更能改善患者的射血分?jǐn)?shù)水平。
本研究的局限性:本研究納入的12篇文獻(xiàn)質(zhì)量偏低,樣本量小,對(duì)結(jié)果分析可能產(chǎn)生影響,其中4篇[9-11,17]文獻(xiàn)說(shuō)明隨機(jī)序列產(chǎn)生方法,余 8 篇[6-8,12-16]文獻(xiàn)報(bào)告隨機(jī)分組但未明確說(shuō)明具體方法,且都未提及盲法和失訪病例,可能存在實(shí)施偏倚和選擇性報(bào)告偏倚;每個(gè)結(jié)局指標(biāo)下納入研究及樣本量較少,觀察周期短,降低了系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果的可信度;納入的研究?jī)H有2篇[11,16]提及不良反應(yīng),可能影響藥物安全性的完整評(píng)價(jià)。
本研究結(jié)果顯示:保元湯聯(lián)合西藥常規(guī)治療較單獨(dú)使用西藥常規(guī)治療安全有效,但納入文獻(xiàn)質(zhì)量普遍偏低、樣本量偏少,尚需高質(zhì)量、大樣本的隨機(jī)對(duì)照臨床研究來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證。