李慶仁

江西省皮膚病?？漆t(yī)院皮膚美容外科，江西南昌 330000

皮膚惡性黑色素瘤是來(lái)源于黑色素細(xì)胞的高度惡性腫瘤，發(fā)病年增長(zhǎng)率高達(dá)3%～5%，該病在發(fā)病早期即可發(fā)生轉(zhuǎn)移，一般預(yù)后效果較差[1]。皮膚黑色素瘤表現(xiàn)為色素性皮損在數(shù)月或是數(shù)年中發(fā)生明顯的改變，這種腫瘤發(fā)病率比較低，但是其惡性程度比較高，大部分患者在疾病早期即發(fā)生病灶轉(zhuǎn)移，臨床死亡率較高，因此早期診斷、早期治療非常的關(guān)鍵。隨著惡性黑素瘤發(fā)病機(jī)制研究的深入，手術(shù)結(jié)合免疫療法已經(jīng)成為臨床治療該病的首選方式，對(duì)于原位惡性黑色素瘤，通過(guò)手術(shù)切除病灶腫瘤可在短期內(nèi)改善患者癥狀，但預(yù)后轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)幾率較大。處于中后期的惡性黑色素瘤在術(shù)后需要結(jié)合其他療法輔助治療，而干擾素是目前被臨床唯一證實(shí)可延長(zhǎng)惡性黑色素瘤患者總生存期（OS）的藥物。相關(guān)研究顯示，通過(guò)擴(kuò)大皮瓣及皮片切除范圍，修復(fù)后再進(jìn)行免疫治療能顯著提升治療效果[2]。目前鮮有關(guān)于不同劑量干擾素對(duì)惡性黑色素瘤患者預(yù)后影響的報(bào)道?；诖耍狙芯繑M探討大劑量干擾素結(jié)合手術(shù)對(duì)皮膚惡性黑色素瘤患者生活質(zhì)量及預(yù)后的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年1月～2019年1月于江西省皮膚病?？漆t(yī)院接受治療的80 例皮膚惡性黑色素瘤患者作為研究對(duì)象，按隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，每組40 例。對(duì)照組中，男21 例，女19 例；年齡41～68 歲，平均（52.65±3.52）歲；癌癥分期：Ⅰ期18 例，Ⅱ期15 例，Ⅲ期7 例。觀察組中，男20 例，女20 例；年齡42～69 歲，平均（52.79±4.12）歲；癌癥分期：Ⅰ期16 例，Ⅱ期17例，Ⅲ期7 例。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)江西省皮膚病?？漆t(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①耐受本研究所用藥物及符合手術(shù)指征[3]；②預(yù)計(jì)生存期≥3 個(gè)月；③患者及家屬均自愿簽署知情同意書；④配合完成問(wèn)卷。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有其他類型惡性腫瘤者；②精神異常者。

1.3 方法

對(duì)照組采用手術(shù)+小劑量干擾素方案治療，患者經(jīng)確診后根據(jù)腫瘤浸潤(rùn)厚度評(píng)估并確定廣泛切除范圍，腫瘤厚度＜1 cm，切緣距腫瘤1 cm 即可；腫瘤厚度為1～2 cm，切緣距離腫瘤1.5～2.0 cm；腫瘤厚度3～4 cm，切緣距離腫瘤應(yīng)2 cm；腫瘤厚度＞4 cm，切緣應(yīng)距離腫瘤＞2 cm；原位癌者切緣距腫瘤0.5～1.0 cm。如伴有淋巴結(jié)腫大需行淋巴結(jié)清掃術(shù)。術(shù)后進(jìn)行小劑量重組人干擾素β-1b（拜耳先靈醫(yī)藥，國(guó)藥準(zhǔn)字S20130094，規(guī)格：0.3 mg，生產(chǎn)批號(hào)：20180612）免疫治療，術(shù)后即刻肌注900 萬(wàn)IU，隔1 d 后再肌注1800 萬(wàn)IU，治療期間提供退熱、補(bǔ)液等對(duì)癥治療，并密切觀察患者肝腎功能。

觀察組在手術(shù)基礎(chǔ)上結(jié)合大劑量干擾素免疫治療，術(shù)后即刻給予干擾素2000 萬(wàn)IU/m2進(jìn)行誘導(dǎo)，之后按照1800 萬(wàn)～2200 萬(wàn)IU/m2維持1 個(gè)月，1 次/d，5 次/周；2 個(gè)月后按900 萬(wàn)IU/m2維持治療，1 次/d，3次/周。治療過(guò)程中若出現(xiàn)白細(xì)胞低于正常值，采用藥物提升白細(xì)胞。

兩組患者均接受治療12 個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①生存質(zhì)量：治療前、治療12 個(gè)月后，通過(guò)生存質(zhì)量量表（SF-36）[4]分別從總體健康、社會(huì)功能、生命活力、情感職能、精神健康、生理智能、軀體職能、身體疼痛8 個(gè)維度分別進(jìn)行評(píng)價(jià)，每個(gè)維度均采用百分制，分?jǐn)?shù)越高表示患者相應(yīng)的生活質(zhì)量越好。②隨訪并比較兩組12 個(gè)月后生存率和復(fù)發(fā)率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS22.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后SF-36 評(píng)分的比較

治療前兩組SPF-36 各維度評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療12 個(gè)月后，兩組患者SF-36各維度評(píng)分均高于治療前，且觀察組評(píng)分均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組患者治療前后SF-36 評(píng)分的比較（分，±s）

表1 兩組患者治療前后SF-36 評(píng)分的比較（分，±s）

與本組治療前比較，aP＜0.05

組別總體健康評(píng)分 社會(huì)功能評(píng)分活力評(píng)分情感職能評(píng)分 精神健康評(píng)分 生理智能評(píng)分 軀體職能評(píng)分 身體疼痛評(píng)分對(duì)照組（n=40）治療前治療后觀察組（n=40）治療前治療后46.36±4.36 69.32±6.83a t 治療前組間比較值P 治療前組間比較值t 治療后組間比較值P 治療后組間比較值47.13±5.02 82.14±8.11a 0.732 0.466 7.647 0.000 62.36±5.12 72.75±8.24a 62.71±5.33 83.52±10.16a 0.300 0.765 5.207 0.000 64.22±6.12 70.57±6.45a 64.34±5.78 83.41±8.83a 0.090 0.928 7.427 0.000 59.26±4.69 72.45±8.45a 59.77±5.11 85.21±9.56a 0.465 0.643 6.325 0.000 60.22±5.78 66.47±6.14a 60.81±6.24 81.14±8.04a 0.439 0.662 9.171 0.000 58.26±5.27 64.59±6.38a 58.55±4.79 76.89±7.69a 0.258 0.797 7.785 0.000 61.26±5.69 70.08±6.21a 61.73±6.00 78.89±7.69a 0.360 0.720 5.637 0.000 57.26±5.66 64.96±7.14a 57.43±6.13 70.14±8.65a 0.129 0.898 2.921 0.000

2.2 兩組患者治療前后生存率和復(fù)發(fā)率的比較

觀察組治療12 個(gè)月后生存率為97.50%（39/40），高于對(duì)照組的80.00%（32/40），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.507，P=0.034）；觀察組治療12 個(gè)月后復(fù)發(fā)率為5.13%（2/39），低于對(duì)照組的25.00%（8/32），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.312，P=0.040）。

3 討論

皮膚惡性黑色素瘤是表皮基底黑色素細(xì)胞病變發(fā)展形成的皮膚惡性腫瘤，雖然該病的臨床發(fā)病率比鱗狀細(xì)胞癌、基底細(xì)胞癌低，但轉(zhuǎn)移發(fā)生較早，且預(yù)后復(fù)發(fā)率極高，其發(fā)病率按照每年3%～5%的速率不斷上升[5]。因此，早診斷早治療是改善患者預(yù)后和結(jié)局的關(guān)鍵。皮膚惡性黑色素瘤患者的預(yù)后效果與治療時(shí)機(jī)。治療方式和腫瘤是否已發(fā)生轉(zhuǎn)移等因素均有一定相關(guān)性[6]。早期手術(shù)是臨床治療皮膚黑色素瘤的主要方式，但臨床為提升治療效果。降低術(shù)后復(fù)發(fā)率，通常輔助放療。免疫治療等治療方式。干擾素是臨床常用的抗腫瘤和抗病毒藥物，也是一種免疫抑制調(diào)節(jié)劑，臨床對(duì)于干擾素的使用劑量一直存在爭(zhēng)議。美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)批準(zhǔn)可用2000 萬(wàn)IU/m2大劑量重組干擾素α-2b 治療黑色素瘤ⅡB 及Ⅲ期患者，而歐洲也普遍采用1000 萬(wàn)IU/㎡的中間劑量，而不是采用300 萬(wàn)IU/m2的小劑量[7]。國(guó)內(nèi)有臨床試驗(yàn)證實(shí)，與小劑量使用干擾素比較，大劑量干擾素輔助治療惡性黑色素瘤能有效增加患者的總生存率[8]。

本研究結(jié)果顯示，治療12 個(gè)月后觀察組SF-36各項(xiàng)評(píng)分均高于對(duì)照組，復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。提示大劑量干擾素結(jié)合手術(shù)治療皮膚惡性黑色素瘤患者能提升患者生活質(zhì)量，降低術(shù)后復(fù)發(fā)率和死亡率，利于預(yù)后。手術(shù)治療皮膚惡性黑色素瘤越早越利于預(yù)后，通過(guò)正確評(píng)估病灶浸潤(rùn)范圍將原發(fā)病灶和周邊淋巴管徹底清除，能有效降低腫瘤轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)幾率[9]。手術(shù)治療皮膚惡性黑色素瘤的時(shí)機(jī)越早預(yù)后效果也會(huì)越好，手術(shù)將原發(fā)病灶及周圍淋巴管徹底切除后能有效避免腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的幾率，從而達(dá)到延長(zhǎng)患者的生存期，也利于提升患者的預(yù)后生活質(zhì)量。按照以往腫瘤切除慣例，切緣至少要距離病灶4 cm 以上，如腫瘤在手足部通常進(jìn)行截至治療[10]。就惡性黑色素瘤而言，腫瘤厚度一定程度上決定了患者的生存率，本研究在腫瘤病理深度基礎(chǔ)上安全切除病灶，對(duì)于淋巴結(jié)陽(yáng)性患者行淋巴結(jié)清掃術(shù)，有效清理病灶的基礎(chǔ)上最大限度保留創(chuàng)周組織，降低患者的身心創(chuàng)傷，也為后期皮瓣修復(fù)和恢復(fù)提供有利條件[11]。皮膚惡性黑色素瘤的手術(shù)切除深度通常要求達(dá)到深筋膜層，術(shù)中要通過(guò)皮瓣修復(fù)的方式切除骨膜淺面，另外，在修復(fù)皮片時(shí)考慮到移植后的生理功能、外觀的美觀性等因素，應(yīng)盡量保留足跟部脂肪組織。進(jìn)行頭面部腫瘤切除時(shí)深度要盡量偏大，臨床通常選擇切除到肌膜表面，并綜合評(píng)估腫瘤浸潤(rùn)深度，再確定最終清掃范圍。腹股溝淋巴結(jié)陽(yáng)性患者在予以淋巴結(jié)清掃的同時(shí)，還需術(shù)中聯(lián)合冰凍處理，以確保在安全切除病灶后最大程度保留創(chuàng)周組織量，從而減輕手術(shù)對(duì)患者的身心創(chuàng)傷，也有利于術(shù)后創(chuàng)區(qū)修復(fù)和預(yù)后功能重建。免疫療法治療惡性腫瘤的臨床效果已得到廣泛證實(shí)，其中干擾素是臨床常用的細(xì)胞免疫藥物，在惡性黑色瘤等惡性疾病中的應(yīng)用較為廣泛。與常規(guī)的放化療方式相比，免疫方案治療惡性腫瘤能在穩(wěn)定患者病情的基礎(chǔ)上減少不良反應(yīng)發(fā)生率。因此，患者對(duì)該種治療方式依從性較高。關(guān)于免疫方案的具體治療時(shí)機(jī)，應(yīng)選擇在術(shù)后傷口愈合開始前進(jìn)行早期治療，此時(shí)能大大提升其細(xì)胞免疫監(jiān)視的作用，抑制早期腫瘤轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的效果更佳。重組人干擾素β-1b 不僅具有廣譜抗病毒作用，還能抑制腫瘤活性，大劑量治療惡性腫瘤能增強(qiáng)樹突狀細(xì)胞呈遞抗原功能，激活人體自然殺傷細(xì)胞，加速惡性腫瘤溶解凋亡，通過(guò)增強(qiáng)機(jī)體免疫功能[12]。相關(guān)研究顯示，干擾素能通過(guò)改善患者免疫功能提升患者術(shù)后生存率，但同時(shí)也伴隨食欲減退。疲勞無(wú)力及發(fā)燒等不良反應(yīng)，總體而言獲益大于風(fēng)險(xiǎn)[13-14]。由于時(shí)間限制，本研究以1年作為生存和復(fù)發(fā)的觀察期，對(duì)于遠(yuǎn)期影響來(lái)說(shuō)還具有一定的局限性，在接下來(lái)的研究中將擴(kuò)充樣本、延長(zhǎng)觀察時(shí)間，不斷完善研究結(jié)果。

綜上所述，大劑量干擾素結(jié)合手術(shù)治療皮膚惡性黑色素瘤患者能提升患者生活質(zhì)量，降低術(shù)后復(fù)發(fā)率和死亡率，利于預(yù)后。