衛(wèi)怡穎 李詩(shī)檬 魏文國(guó) 周紅剛▲

1.南開大學(xué)藥學(xué)院，天津 300350；2.天津國(guó)際生物醫(yī)藥聯(lián)合研究院，天津 300070；3.天津市第一中心醫(yī)院皮膚科，天津 300192

銀屑病，又稱牛皮癬，是具有很強(qiáng)的遺傳易感性的自身免疫性疾病，全球患病率約為2%[1]，其主要癥狀表現(xiàn)為分界良好的鱗屑紅斑，經(jīng)常在外傷部位（肘部、膝蓋的伸肌等部位）出現(xiàn)[2]。銀屑病的特征是持續(xù)的炎癥，導(dǎo)致不受控制的角質(zhì)形成細(xì)胞增殖和功能障礙分化。銀屑病斑塊的組織學(xué)表現(xiàn)為棘皮?。ū砥ぴ錾?，是由真皮樹突狀細(xì)胞（dendritic cells，DC）、巨噬細(xì)胞、T 細(xì)胞和中性粒細(xì)胞組成的炎癥浸潤(rùn)造成，新生血管也是銀屑病的一個(gè)突出特征[1]。近年來，針對(duì)銀屑病的靶向藥物研究取得了重大進(jìn)展，新型靶向藥物越來越多地應(yīng)用于銀屑病的治療。本文就近年來銀屑病的靶向藥物研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 銀屑病的發(fā)病機(jī)制及治療

1.1 銀屑病的發(fā)病機(jī)制

目前認(rèn)為銀屑病的發(fā)病機(jī)制是具有特定遺傳背景的人群在環(huán)境（以感染為主）的作用下，通過天然免疫系統(tǒng)過度活化造成的炎癥反應(yīng)。對(duì)于銀屑病炎癥反應(yīng)始動(dòng)因素的討論，目前聚焦于抗菌肽LL-37（37-amino acid peptide starting with two leucines，LL-37）和含凝血酶敏感蛋白-1 基序的解聚蛋白樣金屬蛋白酶5（a disintegrin-like and metalloprotease domain containing thrombospondin type 1 motif-like 5，ADAMTSL5）。在炎癥、感染、創(chuàng)傷等因素作用下，皮膚及關(guān)節(jié)中LL-37表達(dá)異常增高，LL-37 與內(nèi)源DNA 形成復(fù)合物，與漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞（plasmacytoid dendritic cells，pDCs）上的Toll 樣受體9（Toll-like receptors 9，TLR9）結(jié)合使pDCs 活化[3]，并分泌干擾素（interferon，IFN），打破自身免疫耐受，促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞（keratinocytes，KC）增生和新生血管形成，趨化炎性細(xì)胞，導(dǎo)致銀屑病的發(fā)生。在LL-37 的作用下，pDCs 與骨髓來源的樹突狀細(xì)胞（myeloid DCs，mDCs）分泌白介素-12（interleukin，IL-12）與IL-23，目前研究主要聚焦于“IL-23/輔助性T 細(xì)胞17（IL-23/T helper cell 17，IL-23/Th17）通路”。銀屑病真皮中的DC 和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-23，誘導(dǎo)Th17 細(xì)胞活化，活化的T 細(xì)胞釋放IL-17A、IL-17F、IL-22、IL-6 和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factorα，TNF-α）等炎性細(xì)胞因子[4-5]。IL-17A、IL-17F 及IL-22 作用于KC，導(dǎo)致表皮增生、棘層肥厚和角化過度等銀屑病典型的病理改變。在皮膚炎癥微環(huán)境下，KC又可產(chǎn)生更多的IL-23 和其他炎癥因子、趨化因子，這樣就形成IL-23/Th17 正反饋循環(huán)，放大并加劇了銀屑病慢性炎性病變過程。而ADAMTSL5 作為人類白細(xì)胞抗原（HLA）呈遞的黑素細(xì)胞自身抗原，可導(dǎo)致產(chǎn)生IL-17 的T 細(xì)胞活化，從而引發(fā)銀屑病[6]。

此外，pDCs 與mDCs 還分泌IL-12，IL-12 激活Th1、細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞-1（cytotoxic T lymphocyte-1，Tc1）、Th22 及Tc22 細(xì)胞，Th1 和Tc1 細(xì)胞能夠分泌IFN-γ 和TNF，由此激活KC，同時(shí)IFN-γ 還能正反饋激活炎癥性mDCs，使其分泌IL-12 增加，進(jìn)一步加強(qiáng)下游反應(yīng)[7]。Th22 和Tc22 能夠分泌IL-22 及TNF，由此激活KC[8]。激活的KC 不僅細(xì)胞增殖分裂速度加快，同時(shí)能夠釋放一些趨化因子與抗菌肽，招募血液中的中性粒細(xì)胞聚集在表皮[7]?？焖僭鲋撤至训腒C和聚集在表皮中的中性粒細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子再次作用于DC，形成放大環(huán)，使上述炎癥反應(yīng)進(jìn)一步放大，造成患者病情加重。

1.2 炎癥因子在銀屑病中的作用

IFN-γ 和TNF-α 作用于KC 和內(nèi)皮細(xì)胞，從而導(dǎo)致抗菌肽的活化、增殖和產(chǎn)生。IFN-γ 在早期銀屑病中發(fā)揮著重要作用，其誘導(dǎo)Janus 激酶1（Janus kinase 1，JAK1）和JAK3 的交叉磷酸化，從而導(dǎo)致下游的信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白3（Signal Transducer and Activator of Transcription 3，STAT3）激活。STAT3 因子的激活對(duì)于細(xì)胞生長(zhǎng)很重要，并且能夠調(diào)節(jié)銀屑病皮膚損傷中表達(dá)的許多基因[9]。同時(shí)，IFN-γ 促進(jìn)DC 釋放細(xì)胞因子、趨化因子和黏附分子[10]。Abdallah 等[11]研究表明，IFN-γ 與銀屑病患病皮膚面積和嚴(yán)重程度指數(shù)（psoriasis area and severity index，PASI）呈正相關(guān)，因此可作為銀屑病疾病活動(dòng)的生物標(biāo)志物。

TNF-α 不僅調(diào)節(jié)DC 的抗原呈遞能力，而且還促進(jìn)T 細(xì)胞的浸潤(rùn)。TNF-α 還具有促炎特性，在銀屑病中可促進(jìn)DC 產(chǎn)生IL-23，這表明TNF-α 充當(dāng)IL-23/Th17 軸的調(diào)節(jié)劑[12]。Shiga 等[13]研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α 通過減弱銀屑病中TNF/TNF 受體2（TNF/TNF receptor 2，TNF/TNFR2）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)直接靶向Th17 細(xì)胞。

在炎癥反應(yīng)中，免疫細(xì)胞可以通過分泌細(xì)胞因子，招募更多的免疫細(xì)胞迅速地清除病原體[14]。促炎細(xì)胞因子導(dǎo)致炎癥介質(zhì)進(jìn)一步釋放，誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)擴(kuò)大，形成正反饋調(diào)節(jié)。正常情況下，這一正反饋調(diào)節(jié)受到一定的調(diào)控，如果這種調(diào)節(jié)機(jī)制失靈，機(jī)體內(nèi)免疫細(xì)胞被大量活化，進(jìn)而分泌更多細(xì)胞因子，就發(fā)生了細(xì)胞因子風(fēng)暴[15]。在新冠肺炎（COVID-19）患者病情急劇加重的進(jìn)程中，細(xì)胞因子風(fēng)暴占主導(dǎo)地位[16]。表現(xiàn)出炎癥反應(yīng)的巨大威力，也讓研究者們更加重視炎癥反應(yīng)中細(xì)胞因子間的復(fù)雜調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。阻斷炎癥反應(yīng)中的關(guān)鍵炎癥因子是控制炎癥的重要方法。在銀屑病的治療中，不同靶點(diǎn)藥物的療效也反映出各細(xì)胞因子在炎癥反應(yīng)中的地位。

1.3 銀屑病的治療

銀屑病是一種慢性復(fù)發(fā)性疾病，通常需要長(zhǎng)期治療。臨床上通常根據(jù)銀屑病的嚴(yán)重程度選擇治療方案。根據(jù)銀屑病患病皮膚表面積的百分比和患者的生活質(zhì)量，銀屑病患者通常分為兩類：輕度或中度至重度銀屑病[17]。臨床疾病的嚴(yán)重程度和對(duì)治療的反應(yīng)可以通過許多不同的評(píng)分進(jìn)行分級(jí)。PASI 是銀屑病臨床試驗(yàn)中評(píng)估基線疾病嚴(yán)重程度和監(jiān)測(cè)治療反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)工具，是衡量銀屑病嚴(yán)重程度最常用的綜合工具[18]。

輕度至中度銀屑病可以局部使用糖皮質(zhì)激素和維生素D 類似物來治療。中度至重度銀屑病通常需要光療和全身治療。局部糖皮質(zhì)激素和維生素D 類似物（調(diào)節(jié)KC 功能和炎癥反應(yīng)）通常足以治療輕度疾病。然而，長(zhǎng)期使用皮質(zhì)類固醇激素會(huì)有一些副作用[19]，包括功效喪失、皮膚萎縮和反彈或膿皰型銀屑病。維生素D 類似物沒有皮質(zhì)類固醇那樣嚴(yán)重的副作用，但其治療效果較差[20]。在中度至重度銀屑病的情況下，較為推薦光療與全身性藥物（如甲氨蝶呤）的結(jié)合療法，尤其對(duì)于患有銀屑病并發(fā)癥的患者。但甲氨蝶呤的長(zhǎng)期使用可能會(huì)造成肝損傷。

近幾年，已經(jīng)開發(fā)出許多針對(duì)銀屑病的靶向小分子藥物以及生物藥，相對(duì)于傳統(tǒng)療法，這些藥物具有更好的療效和安全性。本文將探討治療銀屑病的化學(xué)藥物和生物藥物。

2 治療銀屑病的化學(xué)藥物

2.1 治療銀屑病的上市化學(xué)藥

治療銀屑病的上市化學(xué)藥有15 種，如表1所示，主要是靶向糖皮質(zhì)激素受體（glucocorticoid receptor，GR）、維生素D 受體（vitamin D receptor，VDR）和維甲酸受體（Retinonic Acid receptors，RARs/Retinoid X receptors，RXRs）的藥物。糖皮質(zhì)激素是治療銀屑病的主要方法，GR 誘導(dǎo)編碼抗炎介質(zhì)的基因，靶向GR 的藥物通過干擾促炎信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)水平減輕炎癥反應(yīng)，從而緩解銀屑病癥狀[21]。Li 等[22]研究表明，用VDR 配體治療可改善銀屑病癥狀，可能是通過誘導(dǎo)參與皮膚修復(fù)的角質(zhì)化包膜蛋白3（LCE3）基因的表達(dá)來實(shí)現(xiàn)的。Visconti 等[23]發(fā)現(xiàn)VDR 通過影響緊密連接（tight junction，TJ）蛋白的表達(dá)維持皮膚屏障穩(wěn)態(tài)。Wang 等[24]研究表明，維甲酸與受體結(jié)合可以調(diào)節(jié)皮膚細(xì)胞生長(zhǎng)和分化，皮脂的合成和膠原蛋白的產(chǎn)生，并且可通過減少促炎細(xì)胞因子的表達(dá)水平抑制炎癥反應(yīng)，從而起到治療銀屑病的作用。

2.2 治療銀屑病的Ⅲ期臨床化學(xué)藥

治療銀屑病的Ⅲ期臨床化學(xué)藥有5 種，如表2所示，JAK/STAT 信號(hào)通路與炎癥和銀屑病等自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，托法替尼（Tofacitinib）可有效抑制JAK1 和JAK3，已被批準(zhǔn)用于銀屑病性關(guān)節(jié)炎的治療[25]。JAK 激酶家族成員酪氨酸蛋白質(zhì)激酶2（Tyrosine Kinase 2，TYK2）選擇性抑制劑BMS-986165是在中國(guó)注冊(cè)的臨床藥物，在以前沒有使用過生物制劑的患者中，BMS-986165 治療組中達(dá)到PASI 75 的患者百分比為12%～81%[26]。

2.3 治療銀屑病的Ⅱ期臨床化學(xué)藥

治療銀屑病的Ⅱ期臨床化學(xué)藥有15 種，如表3所示，其中Hemay005 是在中國(guó)注冊(cè)的臨床藥物。這些藥物主要是靶向PDE4、VDR 以及神經(jīng)生長(zhǎng)因子/神經(jīng)生長(zhǎng)因子受體（nerve growth factor/tyrosine kinase，NGF/TrkA）信號(hào)通路，另外還增加了TNF-α、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性酪氨酸激酶受體1（neurotrophic tyrosine kinase receptor type 1，NTKR1）、絲裂原活化蛋白激酶激酶1（mitogen-activated protein kinase，MEK1）、選擇性Rho 相關(guān)激酶2（Rho associated coiled-coil containing protein kinase 2，ROCK2）、5-羥色胺受體1（5-hydroxytryptamine receptor，5-HTR1）以及鈣釋放激活鈣通道調(diào)節(jié)分子1（calcium release-activated calcium channel modulator 1，ORAI1）等多個(gè)新的靶點(diǎn)。PDE4 主要存在于免疫細(xì)胞、上皮細(xì)胞和腦細(xì)胞中，表現(xiàn)為調(diào)節(jié)炎癥和上皮完整性的細(xì)胞內(nèi)非受體酶[27]。PDE-4 抑制劑可特異性作用于cAMP，增加細(xì)胞內(nèi)cAMP 水平；同時(shí)，可抑制T細(xì)胞分泌TNF-α 和IFN-γ，抑制外周單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞分泌IL-2，并產(chǎn)生抗炎因子IL-10，起到治療銀屑病的作用[28]。TrkA 是NTKR 家族的成員，細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子等介質(zhì)可以直接刺激介導(dǎo)瘙癢感覺神經(jīng)上的相應(yīng)受體，如TrkA，同時(shí)感覺神經(jīng)可以釋放神經(jīng)肽，包括P 物質(zhì)和血管活性腸肽，其能夠刺激細(xì)胞因子的產(chǎn)生，從而增強(qiáng)相互作用，導(dǎo)致發(fā)炎和發(fā)癢[29]。

2.4 治療銀屑病的Ⅰ期臨床化學(xué)藥

治療銀屑病的Ⅰ期臨床化學(xué)藥有10 種，如表4所示，埃克替尼、CBP-307 和艾托莫德是在中國(guó)注冊(cè)的臨床藥物，其中兩種藥是靶向鞘氨醇-1-磷酸受體亞型1（sphingosine-l-phosphate receptor-1，S1P1）的，另外還增加了熱休克蛋白90（heat shock protein 90，HSP90）、維甲酸受體相關(guān)孤兒受體γ（retinoic receptor-related orphan receptor γ，RORγ）、趨化因子受體4（chemokine receptor4，CXCR4）以及表皮生長(zhǎng)因子受體（epithelial growth factor receptor，EGFR）等多個(gè)新的靶點(diǎn)。S1P1 是淋巴細(xì)胞運(yùn)輸和免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)必不可少的，被認(rèn)為是自身免疫疾病的潛在治療靶標(biāo)，這些疾病通常與淋巴細(xì)胞功能障礙和浸潤(rùn)有關(guān)[30]。S1P1 能抑制KC 的增殖，誘導(dǎo)KC 分化遷移，通過刺激外周T 細(xì)胞從淋巴器官釋放而調(diào)節(jié)T 細(xì)胞水平[31]。

表1 治療銀屑病的上市化學(xué)藥

表2 治療銀屑病的Ⅲ期臨床化學(xué)藥

表3 治療銀屑病的Ⅱ期臨床化學(xué)藥

表4 治療銀屑病的Ⅰ期臨床化學(xué)藥

3 治療銀屑病的生物藥物

3.1 治療銀屑病的上市生物藥

治療銀屑病的上市生物藥有12 種，如表5所示，主要是靶向TNF-α、IL-17A、IL23。研究發(fā)現(xiàn)IL-23/Th17 軸在銀屑病的發(fā)病過程中起著重要的作用[32]，因此治療銀屑病的生物藥主要集中于靶向此通路的藥物[33]。銀屑病皮膚中pDCs 產(chǎn)生IFN-α 和TNF-α，促使髓樣樹突細(xì)胞產(chǎn)生IL-23，隨后激活產(chǎn)生IL-17 的淋巴細(xì)胞，這些炎癥因子在銀屑病患者皮膚中表達(dá)上調(diào)，使用其拮抗劑可有效改善患者的皮膚損傷程度[34-35]。

表5 治療銀屑病的上市生物藥

3.2 治療銀屑病的Ⅲ期臨床生物藥

治療銀屑病的Ⅲ期臨床生物藥有5 種，如表6所示，均為在中國(guó)注冊(cè)的臨床藥物，且都靶向TNF-α。

3.3 治療銀屑病的Ⅱ期臨床生物藥

治療銀屑病的Ⅱ期臨床生物藥有9 種，如表7所示，主要靶向CD 分子。CD 分子在T 淋巴細(xì)胞的增殖、活化中起重要作用，從而影響銀屑病患者的皮損程度。

3.4 治療銀屑病的Ⅰ期臨床生物藥

治療銀屑病的Ⅰ期臨床生物藥有14 種，如表8所示，主要靶向IL-23/Th17 軸。除A 型肉毒桿菌毒素外，其余均為在中國(guó)注冊(cè)的臨床藥物。

4 小結(jié)

銀屑病是一種復(fù)雜的多因素疾病，盡管有針對(duì)性的治療方法已經(jīng)完善，但銀屑病至今仍無法治愈[1]。目前針對(duì)銀屑病的上市藥物和臨床在研藥物中，化學(xué)藥主要是糖皮質(zhì)激素類、VDR 激動(dòng)劑、維甲酸、PDE4 抑制劑等，另外針對(duì)于JAK、S1P1 等新的潛在靶點(diǎn)的研究也逐漸增多。生物藥主要是靶向TNF-α、CD 分子以及IL-23/Th17 軸的藥物，這些靶向療法的持久抗銀屑病效應(yīng)已得到證實(shí)。相信隨著新藥研發(fā)的不斷進(jìn)展，將為銀屑病患者提供更加有效的治療方案。

表6 治療銀屑病的Ⅲ期臨床生物藥

表7 治療銀屑病的Ⅱ期臨床生物藥

表8 治療銀屑病的Ⅰ期臨床生物藥