王巍巍 楊智榮 馮子昭 李 戈 李 沛 孫 鳳

1 主要內(nèi)容總結(jié)

模型一般指基于觀測、知識和假設(shè)等輸入要素進行結(jié)局預(yù)測的數(shù)據(jù)模擬。當缺乏支持健康決策的直接證據(jù)，或出于倫理原因無法獲得特定人群的長期干預(yù)效應(yīng)時，可以使用模型研究的方法來預(yù)測疾病的動態(tài)變化、不同暴露水平對健康的危害或干預(yù)措施的利弊等[1]。目前模型研究用于決策分析模型[2,3]、藥理與毒理學(xué)模型和環(huán)境模型[4,5]等方面。近年來，GRADE的應(yīng)用范圍不斷拓寬，如今也可用于評估模型證據(jù)的可靠性。

相比其他研究類型，模型研究對于很多臨床研究者來說比較陌生，同時該領(lǐng)域也缺乏標準化的術(shù)語，容易產(chǎn)生概念混淆，阻礙了建模者及模型使用者的有效交流與合作。因此，首先要對各領(lǐng)域的慣用術(shù)語進行解釋，統(tǒng)一模型術(shù)語及其替代術(shù)語。見表1。

根據(jù)指南的建議，研究者使用模型研究的證據(jù)開展循證決策時，首先需要根據(jù)PICO原則明確決策相關(guān)的問題[15]，然后根據(jù)所確定的決策問題，查找或建立相關(guān)模型。在衛(wèi)生決策中構(gòu)建模型證據(jù)的方法有3種：①建立最優(yōu)模型，即針對當前決策問題開發(fā)設(shè)計全新模型。②利用已有的最相關(guān)的單個模型，即系統(tǒng)檢索與決策問題相同或極相似的單個模型，并直接套用或適當調(diào)整來回答當前問題。③利用已有的多個模型，即在文獻中系統(tǒng)檢索現(xiàn)有多個模型，并以其所有模型的綜合結(jié)果作為決策依據(jù)[16]。

通過系統(tǒng)檢索發(fā)現(xiàn)一個或多個滿足合格標準的模型，則需要進一步評估每個模型的證據(jù)可靠性。研究者可以直接使用偏倚風(fēng)險最低的單一模型的結(jié)果，也可以調(diào)整后加以應(yīng)用。如果無法找到相關(guān)且偏倚風(fēng)險較低的既有模型，則需要開發(fā)全新的模型。

基于此，GRADE制定了模型研究的證據(jù)分級系統(tǒng)，根據(jù)影響模型證據(jù)可靠性的主要因素，包括偏倚風(fēng)險、不直接性、不一致性、不精確性和發(fā)表偏倚5 個降級因素，以及大效應(yīng)量、量效關(guān)系和相關(guān)混雜3 個升級因素，將證據(jù)可靠性分為高、中、低和極低 4個等級。

2 GRADE升降級因素解讀

2.1 模型偏倚風(fēng)險 模型證據(jù)的偏倚風(fēng)險取決于模型本身的可靠性和每個模型輸入證據(jù)的可靠性。

模型可靠性也稱為模型質(zhì)量，受其概念、結(jié)構(gòu)、校準、驗證和其他因素影響，不同模型領(lǐng)域其可靠性的決定因素也不盡相同。目前還沒有適用于不同建模領(lǐng)域或不同模型的通用評估工具，但有一些針對特定領(lǐng)域的評價指南或清單可以參考，例如，決策分析建模中評估遵循最佳實踐指南情況的框架[17]等。

模型輸入證據(jù)的可靠性是另一個會造成模型偏倚風(fēng)險的重要因素。當開發(fā)全新模型時，為使偏倚風(fēng)險最小化，研究人員需要指定對模型輸出最敏感的輸入?yún)?shù)。模型輸入應(yīng)包含滿足預(yù)定標準的全部相關(guān)證據(jù)，而不是用非系統(tǒng)方法挑選的任意證據(jù)。選擇何種方法取決于數(shù)據(jù)的類型，必要時需要對每個關(guān)鍵輸入變量的證據(jù)進行系統(tǒng)綜述[18-20]。不同類型的輸入證據(jù)有相應(yīng)的GRADE方法對其進行可靠性評估[7,21-23]，原則上，模型輸入證據(jù)的整體可靠性不高于任一關(guān)鍵證據(jù)體的最低可靠性[24]。

2.2 模型不直接性 與目標模型比較，可以評估一個模型的直接性，即模型證據(jù)對所建?，F(xiàn)象的直接代表程度。當模型的直接性難以評估時，會降低模型證據(jù)的可靠性。

表1 模型研究的相關(guān)術(shù)語及其解釋

圖1 衛(wèi)生領(lǐng)域采用模型證據(jù)并評估其可靠性的方法

模型證據(jù)直接性受到目標人群、干預(yù)與對照、時間跨度、分析角度以及模型結(jié)局與研究問題的匹配程度等因素影響。例如，研究問題是長期暴露于特定物質(zhì)的母親所生孩子的出生缺陷風(fēng)險，而既有模型假設(shè)的是短期暴露，或者暴露方式、暴露影響的測量不相同，都將影響證據(jù)的直接性。

針對單一模型，應(yīng)對其2種不同來源的間接性分別進行評估：①現(xiàn)實數(shù)據(jù)與理想目標模型輸入數(shù)據(jù)的間接性；②實際決策問題與模型證據(jù)的間接性。由于模型輸入與待決策問題輸入間的間接性，在使用既有模型時要充分考慮其局限性?？梢圆捎妹舾行苑治鲈u估模型證據(jù)對于數(shù)據(jù)輸入變化或模型基本假定變化的穩(wěn)健程度。針對多模型的間接性，首先需要評估每個模型證據(jù)的間接性，然后綜合多個模型的情況進行判斷。研究者應(yīng)在開展檢索前預(yù)先確定間接性的排除標準。

2.3 模型不一致性 由于不同研究結(jié)果間存在無法解釋的變異，導(dǎo)致單一模型會產(chǎn)生不一致的證據(jù)。例如，開發(fā)一個衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)模型時，同一系統(tǒng)綜述可能會產(chǎn)生數(shù)個可信但不一致的效用估計。如果無法解釋此差異，基于這些輸入的模型證據(jù)也可能存在不一致性。在這種情況下，應(yīng)用敏感性分析有助于判斷模型輸入不一致對模型輸出有多大的影響。對多模型不一致性的評估而言，應(yīng)側(cè)重于給定結(jié)果的模型輸出之間無法解釋的差異。針對同一問題，多個模型得出的結(jié)果差異很大或完全相反，那么通過對比這些模型的異同將有助于理解影響因素。

模型間的差異無法避免，研究者需要對差異的重要性進行判斷，從而明確這些差異是否會導(dǎo)致不同的結(jié)論。假如模型結(jié)構(gòu)、模型輸入、輸入證據(jù)可靠性或其他因素能夠解釋重要差異，則可以選擇呈現(xiàn)亞組證據(jù)。反之，則模型證據(jù)的可靠性會降低。

2.4 模型不精確性 敏感性分析可以描述模型證據(jù)對參數(shù)變化的反應(yīng)特征，有助于確定模型定性結(jié)論的穩(wěn)健性[25,26]。當證據(jù)的估計不精確時，模型證據(jù)的整體可靠性會降低。對于定量證據(jù)，應(yīng)當檢查點估計值及其變異性。在某些領(lǐng)域，模型輸入通常是定性變量，此時可評估數(shù)據(jù)的充分性，即支持模型特定證據(jù)的豐富程度和數(shù)據(jù)數(shù)量。

對于多個模型，當模型證據(jù)的估計不精確時，模型證據(jù)的整體可靠性同樣會降低。當對多個模型證據(jù)進行定量綜合分析時，應(yīng)該報告估計的范圍和變異性。如果只對多個模型的結(jié)果做定性總結(jié)，則需要報告單個模型證據(jù)的變異估計和變異程度。

2.5 發(fā)表偏倚風(fēng)險 發(fā)表偏倚風(fēng)險指已構(gòu)建的模型未發(fā)表或以其他方式公開的可能性。在套用既有模型時，明確知道或強烈懷疑已有相似模型卻無法獲得時，應(yīng)該考慮模型證據(jù)與可用模型間可能存在系統(tǒng)性差異。如果不能合理解釋無法獲取其他模型的原因，那么需要降低模型證據(jù)的可靠性。

2.6 模型輸出證據(jù)可靠性的升級因素 量效關(guān)系和大效應(yīng)量提高模型證據(jù)可靠性的關(guān)鍵在于是否適用于特定的建模領(lǐng)域，例如量效關(guān)系在環(huán)境衛(wèi)生學(xué)領(lǐng)域的建模中較為常見。理論上，具有相反效應(yīng)的混雜因素同樣適用于評估模型證據(jù)可靠性，例如保守模型不包含有利于干預(yù)的輸入數(shù)據(jù)參數(shù)，但模型輸出結(jié)果顯示干預(yù)有效。以上考量因素同時適用于單個或多個模型證據(jù)可靠性的評估。

3 實例分析

為了更好的理解GRADE模型證據(jù)分級標準，以美國乳腺癌篩查策略利弊的協(xié)同建模研究[2]為例，介紹評估模型證據(jù)可靠性的過程。①概念化研究問題：目標人群是乳腺癌平均風(fēng)險人群(≥40歲)，健康干預(yù)措施是乳腺X線攝像篩查，結(jié)局是降低乳腺癌死亡率。②通過檢索發(fā)現(xiàn)已有與研究問題直接相關(guān)的模型，因此對該模型證據(jù)可靠性進行評估。

在降級因素方面，模型的偏倚風(fēng)險主要關(guān)注研究的局限性以及研究是否高估或低估結(jié)局事件的發(fā)生率，實例中假設(shè)隊列人群100%完成篩查計劃，采用最有效治療方法，有可能高估收益，導(dǎo)致在偏倚風(fēng)險方面進行降級。對于模型的間接性，研究人群是1970年出生的女性，從25歲開始隨訪，干預(yù)是不同的乳腺X線攝像篩查策略，對照是無篩查，時間跨度未進行限定，模型結(jié)局有降低乳腺癌死亡率、降低乳腺癌死亡數(shù)量、避免或延遲乳腺癌死亡而獲得的生命年和質(zhì)量調(diào)整生命年，既有模型的研究要素與研究問題的匹配程度較高，因此不進行降級。對于模型的不一致性，實例中采用了3種方法進行模型驗證，顯示模型結(jié)果與美國乳腺癌發(fā)病率和死亡率總體形態(tài)吻合，因此，考慮不進行降級。關(guān)于模型的不精確性方面，實例改變?nèi)粘＝】怠⒑Y查、診斷和治療帶來的負效用未影響篩查策略的排名，并且從風(fēng)險水平、乳腺密度、合并癥3個角度進行了敏感性分析，詳細報告了結(jié)果，因此不進行降級。對于模型的發(fā)表偏倚，沒有其他線索提示有類似的模型發(fā)表，因此不進行降級。

在升級因素方面，該研究未發(fā)現(xiàn)大的效應(yīng)值、量效關(guān)系以及具有相反效應(yīng)的混雜因素，因此不進行升級。

4 總結(jié)

按照GRADE指南的要求，不管是開發(fā)新模型還是評估既有模型的適用性，①應(yīng)當明確需要決策的問題；②通過系統(tǒng)綜述尋找相關(guān)的模型研究，根據(jù)不同情況，選擇適宜的建模策略；③在進行證據(jù)可靠性評估時，建議使用GRADE提供的方法學(xué)指南，有利于將最直接證據(jù)作為模型輸入，也有利于將不同的證據(jù)流作為模型輸入，從而減少建模的復(fù)雜性和工作量。