李霞 王玉玲 郭學(xué)平

[摘要]透明質(zhì)酸是生物體內(nèi)廣泛存在的一種酸性黏多糖，它具有優(yōu)異的生物相容性、超強(qiáng)鎖水能力、獨(dú)特的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)以及在體內(nèi)存在透明質(zhì)酸受體等特點(diǎn)。透明質(zhì)酸作為天然生物聚合物，在促進(jìn)活性物質(zhì)傳遞方面顯現(xiàn)良好的應(yīng)用前景。本文就透明質(zhì)酸在外用傳遞系統(tǒng)中的應(yīng)用研究進(jìn)行了綜述，從透明質(zhì)酸自身滲透、透明質(zhì)酸及透明質(zhì)酸結(jié)合物促進(jìn)其他活性物質(zhì)的滲透方面進(jìn)行展開，以期為今后透明質(zhì)酸在外用傳遞系統(tǒng)方面的應(yīng)用及產(chǎn)品開發(fā)提供借鑒。

[關(guān)鍵詞]透明質(zhì)酸;傳遞系統(tǒng);促進(jìn);滲透;角質(zhì)層;表皮層;真皮層

[中圖分類號]R322.99? ? [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A? ? [文章編號]1008-6455（2021）01-0177-04

Advances in Research on Hyaluronic Acid Applied in Topical Delivery System

LI Xia1，WANG Yu-ling2， GUO Xue-ping1

（1.Bloomage Biotechnology Co.，Ltd.，Jinan 250101，Shandong，China;2. Shandong Bloomage Hyinc Biopharm Co.，Ltd.，Jinan 250101，Shandong，China）

Abstract：Hyaluronic acid is an acid polysaccharide widely found in organisms.It has excellent biocompatibility，super water-holding capacity，unique network structure and hyaluronic acid receptors in the body.As a natural biopolymeric，it has shown a promising application prospect in the biomedical field that promotes the penetration of active substances.This paper reviewed the progress of research on hyaluronic acid applied in topical delivery system from hyaluronic acid self-penetration to hyaluronic acid and hyaluronic acid conjugate to promote the penetration of other active substances.It will provide reference for future in the application of hyaluronic acid in the topical delivery system and development of products.

Key words：hyaluronic acid;delivery system;promote;penetration; stratum corneum; epidermis; dermis

在皮膚局部給藥以及功能性護(hù)膚品研究領(lǐng)域，活性成分的吸收是科研人員關(guān)注的重點(diǎn)內(nèi)容之一，只有活性成分透過皮膚屏障到達(dá)皮膚目標(biāo)層次，其功效才能被充分發(fā)揮，因此，為了實(shí)現(xiàn)這一目的，在皮膚給藥、美容及護(hù)膚領(lǐng)域，研究者們常引入一種促進(jìn)活性成分透皮吸收方式，在配方中加入促滲透劑，如：植物精油、冰片、表面活性劑及乙醇等[1-3]，或借助設(shè)備進(jìn)行物理導(dǎo)入，如：離子導(dǎo)入、超聲波導(dǎo)入、微針導(dǎo)入及反向電滲透技術(shù)[4-5]，然而，這些方法都會對皮膚組織進(jìn)行化學(xué)或物理干擾，在某些情況下還會造成皮膚屏障功能受損，甚至皮膚過敏等不良反應(yīng)。

透明質(zhì)酸（Hyaluronic acid，HA）是生物體內(nèi)普遍存在的一種無種族特異性的酸性黏多糖，它是由（1→3）-2-乙酰氨基-2-脫氧-β-D-葡糖-（1→4）-O-β-D-葡糖醛酸雙糖重復(fù)單位所組成，分子量從幾千到幾百萬道爾頓均有分布。由于透明質(zhì)酸分子中存在大量的羥基和羧基親水基團(tuán)，在溶液中透明質(zhì)酸分子不但形成分子內(nèi)氫鍵，還會形成分子間氫鍵，甚至分子間聚合的相互作用構(gòu)成了透明質(zhì)酸的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。在形成的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中，透明質(zhì)酸分子還可能與其他物質(zhì)進(jìn)行分子間的作用[6-8]。

透明質(zhì)酸作為一種天然的生物大分子物質(zhì)，具有優(yōu)異的生物相容性、獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)、超強(qiáng)鎖水保濕特性及在體內(nèi)存在透明質(zhì)酸受體等特點(diǎn)[9-11]，在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用前景，特別是在藥物傳遞系統(tǒng)方面，例如：HA在微乳、納米乳、脂質(zhì)體及微針?biāo)幬飩鬟f系統(tǒng)中的應(yīng)用研究，透明質(zhì)酸具有促進(jìn)這些含藥載體的穩(wěn)定性和黏附性等作用[12-16]，但是透明質(zhì)酸及透明質(zhì)酸結(jié)合物在非微乳、非納米乳、非脂質(zhì)體、非微針的系統(tǒng)下是否也具有促進(jìn)藥物傳遞的作用呢？本文就透明質(zhì)酸及透明質(zhì)酸結(jié)合物本身在外用傳遞系統(tǒng)中對藥物滲透、儲留作用等方面進(jìn)行綜述。

1? 透明質(zhì)酸在外用傳遞系統(tǒng)中的應(yīng)用研究現(xiàn)狀

1.1 透明質(zhì)酸促進(jìn)儲留和緩控釋作用：透明質(zhì)酸作為藥物傳遞媒介，具有促進(jìn)藥物在皮膚表皮中的儲留及局部靶向作用特性，同時也具有緩控釋作用。Martin[17]等以羧甲基纖維素鈉（Na-CMC）、硫酸軟骨素（CS）為對照，考察了透明質(zhì)酸對雙氯芬酸經(jīng)皮傳遞的局部靶向特性和緩釋作用。試驗(yàn)以14C標(biāo)記的雙氯芬酸為目標(biāo)檢測物，分別考察2.5% HA、2.5% Na-CMC、2.5% CS作為凝膠基質(zhì)對雙氯芬酸在皮膚中儲留量的影響。結(jié)果顯示，2.5% HA為基質(zhì)的實(shí)驗(yàn)組，其雙氯芬酸在皮膚中的儲留量明顯高于對照組2.5% NACMC和2.5%CS;同時，雙氯芬酸在皮膚中緩慢釋放效率也優(yōu)于對照組?；谕该髻|(zhì)酸促進(jìn)雙氯芬酸在表皮上的儲留、緩控釋作用，開發(fā)了以2.5%透明質(zhì)酸為基質(zhì)的3%雙氯芬酸鈉凝膠（商品名：Solaraze ?），該藥品已在美國、加拿大和大多數(shù)歐洲國家獲得批準(zhǔn)，用于治療日光性角化病（Actinic Keratosis，AK）。臨床試驗(yàn)證明Solaraze ?治療AK安全有效，耐受性良好，并且還降低了不良反應(yīng)的發(fā)生率[18-19]。

透明質(zhì)酸與聚谷氨酸形成的交聯(lián)聚合物（HA-CP）作為藥物載體促進(jìn)了聚谷氨酸-氟辛酸鈉偶聯(lián)物（PGA-FLUO）滲透，增加了PGA-FLUO在表皮層上的儲留量，而在真皮層的儲留量極少，所以這有利于藥物保留在表皮層內(nèi)，在治療銀屑病方面，不但提高了藥物的生物利用度，而且避免了藥物進(jìn)入血液循環(huán)，從而減少了全身毒副作用[20] 。

1.2 透明質(zhì)酸促進(jìn)傳遞：透明質(zhì)酸是細(xì)胞外基質(zhì)的主要成分之一。在皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞和成纖維細(xì)胞中均有透明質(zhì)酸受體存在，利用這一特點(diǎn)，Yang等[21]考察了透明質(zhì)酸對人生長因子（hGH）經(jīng)皮傳遞的促進(jìn)作用，Yang首先通過醛改性透明質(zhì)酸（100kDa）與人生長因子（hGH）的N-端胺基的特異性偶聯(lián)反應(yīng)，合成了HA-hGH結(jié)合物;然后分別用磷酸鹽緩沖液（PBS）、FITC（異硫氰酸熒光素）及用FITC標(biāo)記的hGH、HA、HA-hGH結(jié)合物處理小鼠背部皮膚，1h后，使用熒光顯微鏡觀察到含有HA和HA-hGH樣品處理的小鼠皮膚內(nèi)具有很強(qiáng)的熒光分布，而PBS、FITC樣品處理的小鼠皮膚內(nèi)觀察不到熒光，hGH樣品處理的小鼠皮膚內(nèi)觀察到微弱熒光。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，HA和HA-hGH結(jié)合物可以滲透到皮膚內(nèi)，也進(jìn)一步表明透明質(zhì)酸具有促進(jìn)hGH在皮膚上的滲透。

Kong[22]通過化學(xué)法合成了透明質(zhì)酸-羥乙基纖維素結(jié)合物（HA-HEC），并以磷酸鹽緩沖液（PB）、20%的1，3-丁二醇磷酸鹽溶液（20%BG/PB）為對照，評價了HA-HEC結(jié)合物對異甘草素（ILTC）在小鼠背部剝離皮膚各層上傳遞和分布情況的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，與PB、20%BG/PB比較，用HA-HEC處理的ILTC樣品，雖然在角質(zhì)層內(nèi)ILTC儲留量沒有顯著變化，但是在表皮層（除角質(zhì)層）和真皮層內(nèi)的儲留量是前者的3～4倍。

人甲狀旁腺激素1～34片段（PTH1-34） 已被FDA批準(zhǔn)用于日常皮下注射治療骨質(zhì)疏松癥。為了考察PHT1-34是否可通過外用皮膚給藥的方式治療骨質(zhì)疏松癥，Cho等[23]通過化學(xué)法合成了透明質(zhì)酸-人甲狀腺激素1～34片段（HA-PTH1-34）結(jié)合物，然后將熒光標(biāo)記的PTH1-34、HA-PTH1-34結(jié)合物和PBS對照樣品局部涂抹于脫毛大鼠背部，1h后取皮膚組織，PBS沖洗后在雙光子顯微鏡下觀察其熒光圖像。結(jié)果顯示，在真皮層內(nèi)可檢測到大量的HA-PTH1-34結(jié)合物，而沒有檢測到PTH1-34，HA-PTH1-34結(jié)合物在整個皮膚組織中的FITC強(qiáng)度也高于PTH1-34。所以，HA-PTH1-34結(jié)合物比PTH1-34更能有效進(jìn)行經(jīng)皮滲透。

通過以上透明質(zhì)酸或透明質(zhì)酸結(jié)合物促進(jìn)hGH、ILTC、PTH1-34的滲透試驗(yàn)，可說明透明質(zhì)酸在外用傳遞系統(tǒng)中具有促進(jìn)其他活性物的透皮吸收作用，使?jié)B透到真皮層的活性物含量增加。

2? 透明質(zhì)酸在外用傳遞系統(tǒng)中的作用機(jī)制

通過研究，發(fā)現(xiàn)透明質(zhì)酸及透明質(zhì)酸結(jié)合物具有促進(jìn)其他活性物在皮膚上的滲透、儲留及局部靶向作用，那么其作用機(jī)制是什么？研究者們在對透明質(zhì)酸促滲透方面研究的同時，對此作用機(jī)制也進(jìn)行了猜想和進(jìn)一步的試驗(yàn)驗(yàn)證。

2.1 低分子量透明質(zhì)酸自身滲透：Brown等[24]利用同位素3H標(biāo)記方法，將3H標(biāo)記的透明質(zhì)酸凝膠涂于無毛小鼠和人前臂的完整皮膚上，通過放射自顯影技術(shù)顯示3H標(biāo)記的透明質(zhì)酸能透過小鼠和人的所有完整性皮膚層，小鼠涂抹30min內(nèi)透明質(zhì)酸可到達(dá)真皮層。在表皮深層、真皮和淋巴管內(nèi)細(xì)胞內(nèi)均可觀察到3H標(biāo)記的透明質(zhì)酸的細(xì)胞吸收，通過對小鼠血液、尿液、皮膚和肝臟提取物的色譜分析，發(fā)現(xiàn)其中含有3H標(biāo)記的完整性透明質(zhì)酸及其代謝物、游離乙酸和水。從血液和皮膚中獲得的3H標(biāo)記的透明質(zhì)酸分子量為360～400kDa。Essendoubi等[25]利用拉曼顯微成像技術(shù)對3種不同分子量段（20～50kDa、200～300kDa、1 000～1 400kDa）透明質(zhì)酸的皮膚滲透進(jìn)行檢測，結(jié)果顯示，低分子量透明質(zhì)酸 （20～300kDa） 可以透過角質(zhì)層，到達(dá)皮膚的50～100μm深度即表皮深層，而高分子量透明質(zhì)酸 （1 000～1 400kDa） 則滲透性較差，只能到達(dá)皮膚25μm深度。Witting[26]進(jìn)一步討論了透明質(zhì)酸對于完整皮膚和破損皮膚的影響不同，對于正常完整皮膚，5kDa透明質(zhì)酸被滲透在角質(zhì)層和表皮層，高分子量的透明質(zhì)酸基本被限制在角質(zhì)層;相反的是，對于屏障破損皮膚，角質(zhì)層和表皮層都有透明質(zhì)酸的滲透，且100kDa和1MDa的濃度要高于5kDa的。Brown、Essendoubi及Witting的研究結(jié)果是一致的，在正常完整的皮膚上，分子量較小的透明質(zhì)酸可以滲透到皮膚深層，并且分子量越小滲透系數(shù)越大，這種滲透不是被動擴(kuò)散，而可能是一種主動傳遞。

2.2 透明質(zhì)酸促滲透機(jī)制：由于不同分子量的透明質(zhì)酸在皮膚上的自身滲透情況不同，所以帶動其他活性物的滲透也不同。2014年，Jung[27]給出透明質(zhì)酸在經(jīng)皮給藥促進(jìn)透皮吸收方面存在三種作用機(jī)制。首先，當(dāng)角質(zhì)層暴露于水中時，組織膨脹，角質(zhì)層屏障解開，并形成分子進(jìn)入皮膚通道。同樣地，具有吸濕性的透明質(zhì)酸分子，在其結(jié)構(gòu)骨架內(nèi)保持高含水量，透明質(zhì)酸及透明質(zhì)酸結(jié)合物可以令角質(zhì)層水化，開辟滲透途徑，促進(jìn)栓系物經(jīng)皮傳遞;其二，透明質(zhì)酸在分子水平上屬于兩親性線性聚多糖，在透明質(zhì)酸分子內(nèi)存在一個由8個CH基團(tuán)組成的疏水斑塊結(jié)構(gòu)域，透明質(zhì)酸的疏水斑塊結(jié)構(gòu)域可以與磷脂形成復(fù)合物[28-29]，所以Jung認(rèn)為透明質(zhì)酸的結(jié)構(gòu)疏水斑塊域在滲透過程中可能與角質(zhì)層中的脂質(zhì)組分相互作用，提高了透明質(zhì)酸及其結(jié)合物的皮膚滲透性;其三，皮膚常駐細(xì)胞如表皮角質(zhì)形成細(xì)胞和真皮成纖維細(xì)胞上存在透明質(zhì)酸受體，其受體可促進(jìn)透明質(zhì)酸及其結(jié)合物的滲透。

2015年，Witting等[26]采用熒光壽命成像顯微鏡（FLIM）研究了不同分子量（5kDa，100 kDa，1MDa） 的透明質(zhì)酸水凝膠對模型蛋白牛血清白蛋白（BSA）皮膚吸收的影響。研究表明，在完整皮膚上分子量為5kDa的透明質(zhì)酸可使BSA在角質(zhì)層和表皮層中的滲透增強(qiáng)，而分子量為100kDa的透明質(zhì)酸和分子量為1MDa的透明質(zhì)酸無任何促BSA滲透作用，BSA只停留在角質(zhì)層。同時，Witting通過試驗(yàn)證明了透明質(zhì)酸可以改變角質(zhì)層中角蛋白結(jié)構(gòu)，角蛋白由α-螺旋結(jié)構(gòu)向β-折疊結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變，使皮膚屏障功能降低，3種分子量中分子量為5kDa的透明質(zhì)酸對角蛋白的影響最顯著，并且隨著透明質(zhì)酸濃度的增加α-螺旋結(jié)構(gòu)向β-折疊結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變的比率急劇增加。這與Jung提出觀點(diǎn)即透明質(zhì)酸的疏水斑塊結(jié)構(gòu)與磷酸脂形成復(fù)合物，進(jìn)而影響角質(zhì)層中的脂質(zhì)結(jié)構(gòu)和改變角質(zhì)層屏障功能的結(jié)論是一致的。

3? 展望

通過對透明質(zhì)酸及透明質(zhì)酸結(jié)合物在外用傳遞系統(tǒng)中的應(yīng)用研究可知，透明質(zhì)酸具有促進(jìn)其他活性物透皮吸收，在皮膚上形成藥物儲庫，并可調(diào)控活性物在皮膚各層分布的作用。在作用機(jī)制方面，一致認(rèn)為小分子量透明質(zhì)酸可以滲透到皮膚深層，透明質(zhì)酸改變了角蛋白結(jié)構(gòu)，使角質(zhì)層的屏障功能減弱，所以促進(jìn)了其他活性物滲透至皮膚內(nèi)，另外透明質(zhì)酸水凝膠使角質(zhì)層組織膨脹，屏障打開，從而促進(jìn)其他活性物的滲透。然而，透明質(zhì)酸促進(jìn)其他活性物質(zhì)在皮膚上傳遞的確切機(jī)制尚不清晰，除了透明質(zhì)酸可使角蛋白由α-螺旋結(jié)構(gòu)向β-折疊結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變方面的試驗(yàn)驗(yàn)證外，其他方面還只是猜測和推斷。透明質(zhì)酸是如何帶動其他物質(zhì)協(xié)同進(jìn)入皮膚深層？如何發(fā)揮靶向傳遞作用？為什么透明質(zhì)酸在完整皮膚和屏障破損皮膚上對活性物傳遞的作用不同等系列問題仍需要進(jìn)一步探究。

相信隨著對透明質(zhì)酸在外用傳遞系統(tǒng)中研究的不斷深入，透明質(zhì)酸的促滲透機(jī)制更加明確，透明質(zhì)酸促進(jìn)其他活性物的滲透作用發(fā)揮得更加淋漓盡致，其相關(guān)產(chǎn)品的開發(fā)也會愈來愈多。

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[收稿日期]2019-12-16

本文引用格式：李霞，王玉玲，郭學(xué)平.透明質(zhì)酸在外用傳遞系統(tǒng)中的應(yīng)用研究進(jìn)展[J].中國美容醫(yī)學(xué)，2021，30（1）：177-180.