張 彥，夏文芳，金 進(jìn)，王 黎

肝臟在人體糖代謝和脂代謝過程中發(fā)揮著重要的作用。各種慢性肝臟疾病所引發(fā)的肝實質(zhì)損傷均會引起肝源性糖尿病的發(fā)生，臨床主要表現(xiàn)為糖代謝紊亂和慢性肝病的癥狀，如乏力、納差、惡心等[1]。臨床上，對于肝源性糖尿病的治療主要以注射胰島素以降血糖為主。門冬胰島素50是將天門冬氨酸替代胰島素P鏈分子上的第28位的脯氨酸，能有效促進(jìn)門冬胰島素的吸收。但是，在治療過程中患者易出現(xiàn)低血糖、頭暈等不良反應(yīng)[2]。利格列汀是在高通量篩選得到先導(dǎo)化合物后再進(jìn)行改造獲得的非擬肽類二肽基肽酶4抑制劑，屬于新一代的二肽基肽酶4抑制劑，具有良好的降糖作用，且不會引起血糖水平的較大波動[3]。本研究應(yīng)用胰島素50聯(lián)合利格列汀治療肝源性糖尿病患者，觀察了治療效果及穩(wěn)態(tài)模型評估胰島素抵抗(homeostasis model assessment-insulin resistance，HOMA-IR)和基于穩(wěn)態(tài)模型評估的胰島β細(xì)胞功能指數(shù)(index of β-cell function in homeostasis model assessment，HOMA-β)的變化。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究獲我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。2017年1月～2019年12月收治的非酒精性脂肪性肝病所致的肝源性糖尿病患者98例，男性54例，女性44例；年齡為57～78歲，平均年齡為(63.47±4.62)歲。所有患者均符合《中國2型糖尿病防治指南(2013年版)》[4]和《非酒精性脂肪性肝病診療指南(2006年2月修訂)》[5]的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：藥物性肝損傷、肝癌、肝豆?fàn)詈俗冃?；血液性疾?。环?、腎、心臟等重要器官功能障礙；合并嚴(yán)重的遺傳性疾病；既往有精神病或認(rèn)知障礙。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對照組和觀察組，每組49例。兩組一般資料比較均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 給予兩組患者阿托伐他汀鈣片(北京嘉林藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20093819)20 mg口服，1次/d。在對照組，給予門冬胰島素50注射液(丹麥Novo Nordisk A/S，國藥準(zhǔn)字J20170032)0.4 U.kg-1，皮下注射，2次/d；在觀察組，在對照組治療的基礎(chǔ)上給予利格列汀片(Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc，國藥準(zhǔn)字J2017108)5 mg口服，1次/d。兩組均治療觀察12 w。

1.3 指標(biāo)檢測 使用血糖儀(SXT，三諾生物傳感股份有限公司)檢測空腹血糖(FBG)和餐后2 h血糖(2 h PG)水平，并應(yīng)用公式計算HOMA-IR[6]和HOMA-β[7]；采用膠體金法檢測血糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1C)水平(上?；吧锟萍脊煞萦邢薰?；使用AU5800全自動生化分析儀(美國貝克曼庫爾特有限公司)及其配套試劑檢測血生化指標(biāo)。

2 結(jié)果

2.1 兩組糖代謝指標(biāo)比較 在治療后，觀察組血清FPG、2 h PG和HbAlc水平顯著低于對照組(P<0.05，表1)。

表1 兩組糖代謝指標(biāo)比較

2.2 兩組胰島功能指標(biāo)比較 在治療后，觀察組HOMA-IR顯著低于對照組，而HOMA-β水平顯著高于對照組(P<0.05，表2)。

2.3 兩組肝功能指標(biāo)比較 在治療后，觀察組血清ALT和AST水平顯著低于對照組(P<0.05，表3)。

表2 兩組胰島功能指標(biāo)比較

表3 兩組肝功能指標(biāo)比較

3 討論

肝臟是葡萄糖代謝的重要器官，當(dāng)其功能因各種肝病而受損時，往往影響正常糖代謝，甚至出現(xiàn)糖耐量減退或糖尿病，這種繼發(fā)于慢性肝實質(zhì)損害的糖尿病統(tǒng)稱為肝源性糖尿病，是一種肝實質(zhì)病變引發(fā)的糖尿病癥候群的總稱，常繼發(fā)于慢性肝炎、酒精性肝炎、脂肪性肝病或其他慢性肝病。糖尿病的發(fā)生能增加肝硬化和肝癌發(fā)生的幾率，多數(shù)患者先有肝病癥狀而后出現(xiàn)糖尿病的癥狀，少數(shù)亦可同時出現(xiàn)，有三分之一的患者可出現(xiàn)類似成年人糖尿病的表現(xiàn)，有三多癥、消瘦，但很輕微，多數(shù)患者有食欲不振、厭油、腹脹、乏力、肝區(qū)不適或疼痛癥狀，查體可見肝病面容、肝掌、蜘蛛痣、肝縮小或腫大、脾腫大，甚至有黃疸、腹水征陽性[8]。臨床研究發(fā)現(xiàn)[9]，50%～80%慢性肝病患者有糖耐量減退，其中20%～30%最終發(fā)展為糖尿病。我國各型肝炎、肝硬化的發(fā)病率較高，因此由慢性肝炎和肝硬化引起的糖耐量減退或糖尿病并不少見。因此，及時診斷和正確治療肝源性糖尿病的異常糖代謝對于有效地治療各種慢性肝病、改善患者預(yù)后十分重要。目前，臨床對于肝源性糖尿病的治療仍以促進(jìn)胰島素分泌為主。門冬胰島素50可在短時間內(nèi)顯著降低肝源性糖尿病患者的血糖水平[10]，同時其在患者體內(nèi)積蓄量較少，可顯著降低患者全天高胰島素血癥，同時其速效成分比例高，能更好地控制餐后高血糖[11]。利格列汀是先在高通量篩選得到先導(dǎo)化合物后再進(jìn)行有效關(guān)系研究并改造后得到的新一代非擬肽類的二肽基肽酶4抑制劑，是一種黃嘌呤衍生物[12]，其能通過抑制高血糖素樣多肽的降解，增加人體內(nèi)源性多肽高血糖素樣物質(zhì)濃度，并能抑制胰高血糖素的合成、促進(jìn)胰島素合成，從而降低餐后血糖水平[13]。血紅蛋白的半衰期為60 d。研究[14]顯示，血紅蛋白在高血糖環(huán)境中會逐漸糖基化，形成HbAlc。因此，HbAlc水平也是評價血糖水平的重要指標(biāo)之一。本研究在治療后，觀察組FPG、2 h PG和HbAlc水平顯著低于對照組，說明利格列汀聯(lián)合門冬胰島素50能顯著改善肝源性糖尿病患者血糖水平，促進(jìn)患者疾病好轉(zhuǎn)。

肝源性糖尿病歸屬于2型糖尿病，但又不同于原發(fā)性2型糖尿病。有研究[15]發(fā)現(xiàn)，肝源性糖尿病患者HOMA-IR顯著高于其它2型糖尿病患者，說明肝源性糖尿病患者胰島素抵抗程度更重，胰高血糖素水平明顯增高，胰島β細(xì)胞受損更嚴(yán)重。由于肝源性糖尿病患者肝細(xì)胞功能減退，對胰島素滅活減少，導(dǎo)致高胰島素血癥[16]，進(jìn)一步引起肝源性糖尿病患者外周組織胰島素受體數(shù)目減少。同時，由于肝臟細(xì)胞大量受損，引起生長激素及血漿胰高血糖素、糖皮質(zhì)激素等生糖激素水平下降，胰島β細(xì)胞不能相應(yīng)增加足夠的胰島素分泌，造成胰島素抵抗，在肝源性糖尿病發(fā)病早期出現(xiàn)糖耐量減低[17]，最終形成肝源性糖尿病[18]。因此，降低肝源性糖尿病患者胰島素抵抗、改善胰島β細(xì)胞功能是有效治療肝源性糖尿病的有效途徑之一。

本研究在治療后，觀察組HOMA-IR低于對照組，HOMA-β水平高于對照組，說明利格列汀能有效降低肝源性糖尿病患者的胰島素抵抗水平，同時改善胰島β細(xì)胞功能障礙。有研究[19]結(jié)果表明，胰島素抵抗會引起患者血清二肽基肽酶4的活性明顯增高。利格列汀可通過抑制二肽基肽酶4活性，抑制胰高血糖素樣多肽的降解，維持患者機(jī)體內(nèi)源性胰高血糖素樣多肽水平，以葡萄糖依賴的方式促進(jìn)胰島素的分泌，減少肝糖輸出。此外，利格列汀還可有效緩解β細(xì)胞功能障礙，原因在于其能通過調(diào)節(jié)腸促胰島素效應(yīng)改善胰島素分泌。因此，能有效降低HOMA-IR，升高HOMA-β水平。此外，在病毒性肝炎、酒精性肝炎、脂肪性肝病等慢性肝臟疾病患者，由于病毒入侵、免疫功能損害、肝纖維化等原因損傷胰腺，引起機(jī)體胰島素抵抗并對胰島β細(xì)胞功能產(chǎn)生不利影響，從而引發(fā)肝源性糖尿病，而肝源性糖尿病會進(jìn)一步引起肝臟損傷，促進(jìn)肝臟疾病的進(jìn)展，誘發(fā)肝硬化或肝癌等的發(fā)生，而在肝功能異常時，葡萄糖激酶、糖原合成酶和葡萄糖氧化限速酶活性降低，導(dǎo)致葡萄糖磷酸化、糖原的合成和葡萄糖的利用障礙，引起肝糖原合成減少，減弱肝臟和周圍組織攝取葡萄糖和利用葡萄糖的能力，加速糖代謝紊亂。本研究在治療后，觀察組ALT和AST水平顯著低于對照組，說明利格列汀能通過降低機(jī)體胰島素抵抗、改善胰島β細(xì)胞功能，緩解肝損傷，促進(jìn)肝臟營養(yǎng)物質(zhì)的供應(yīng)，進(jìn)一步改善了機(jī)體的糖代謝。

綜上所述，在門冬胰島素50的基礎(chǔ)上聯(lián)合利格列汀對肝源性糖尿病患者進(jìn)行治療，可改善胰島β細(xì)胞功能，有效降低HOMA-IR，升高HOMA-β，從而顯著改善患者的血糖水平，同時改善患者的肝功能，其療效較好，值得在臨床進(jìn)一步研究。過去，肝源性糖尿病多見于肝硬化，以病毒感染為常見的病因?，F(xiàn)在，隨著NAFLD發(fā)病的增加，由NAFLD引起的肝病及其糖尿病也多起來，需要引起更多的關(guān)注。